기계 조작 및 운전에 대한 영향
멜라토닌은 운전이나 기계 조작 능력에 영향을 미친다. 이 약은 졸음을 유발할 수 있으므로, 이 약을 투여중인 환자는 자동차운전 등 위험을 수반하는 기계조작을 하지 않도록 주의한다.
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
멜라토닌은 인체내의 송과선(pineal gland)에서 생성되는 생체 호르몬이며 구조적으로 세로토닌과 관련이 있다.
멜라토닌은 수면을 증진시키는 역할을 한다고 알려진 MT1, MT2 및 MT3 수용체에 작용하며 이들 수용체(주로 MT1과 MT2)는 일주기성리듬조절과 수면조절에 관여한다.
이 약의 활성물질은 내인성 호르몬인 멜라토닌과 화학적으로 동일한 합성 멜라토닌으로서 멜라토닌 수용체를 활성화시킨다.
2) 약동학적 정보
① 흡수
7-15세의 불면증을 겪고 있는 자폐스펙트럼장애 소아 환자 16명을 대상으로 아침 식사 후 이 약 2밀리그램(2 x 1밀리그램 미니서방정)을 투여하였을 때, 타액 내 멜라토닌 농도는 투여 후 2시간 시점에 최고치에 이르렀고 그 후 6시간 동안 높은 수치[Cmax (SD) 410pg/mL (210)]를 유지하였다.
성인에게 식후 이 약 5밀리그램(1 x 5밀리그램 미니서방정)을 투여하였을 때, 멜라토닌 농도는 투여 후 3시간 시점에 최고치[Cmax (SD) 3.57ng/mL (3.64)]에 이르렀고, 식후에 비해 공복 투여 시 Cmax는 더 낮았으며(1.73ng/mL), tmax는 좀 더 빨랐고(2시간 이내) AUC0-∞는 약간 감소(-14%)하였다.
성인에서 경구 투여된 멜라토닌은 완전히 흡수되며, 고령자의 경우 흡수가 50%까지 감소할 수 있다. 멜라토닌의 약동학은 2-8mg 범위에서 직선성을 보인다.
성인용 멜라토닌 서방정 2mg과 이 약 미니서방정 1 및 5mg의 데이터에 따르면 반복투여 후 멜라토닌의 축적은 예상되지 않는다. 이 결과는 사람에서 멜라토닌의 짧은 반감기 때문인 것으로 여겨진다.
생체이용률은 15% 정도로 약 85%의 초회통과대사가 일어난다.
② 분포
생체 외(in vitro)에서 혈장 단백질과의 결합률은 약 60%이다. 이 약은 주로 알부민, 당단백질(AGP, alpha1-acid glycoprotein), 고밀도지질단백질(HDL)과 결합한다.
③ 대사
이 약은 빠른 간초회통과대사를 거치며 CYP1A1, CYP1A2가 대사에 주로 관여하며 CYP2C19도 관여하는 것으로 보인다.
사춘기 이전의 어린이와 청소년은 성인보다 더 빨리 멜라토닌을 대사시킨다. 멜라토닌 대사는 나이가 들면서 감소하며, 사춘기 전과 사춘기의 대사는 노년기보다 빠르다.
주요 대사체는 비활성 물질인 6-sulphatoxy-melatonin(6-S-MT)이다. 간에서 대사되며, 대사체는 투여 후 12시간 이내에 완전히 배설된다.
시험관내 시험에서 멜라토닌은 임상 치료 수준 이상의 농도에서 CYP1A2 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다.
④ 배설
반감기(t1/2)는 3.5-4시간이다. 대사체는 신장에서 배설되며, 89%는 6-hydroxymelatonin의 sulphate와 glucoronide 포합체로, 2%는 미변화체인 멜라토닌으로 배설된다.
⑤ 특수 환자군
소아 신장애 환자에서 이 약의 사용 경험은 없다. 그러나, 이 약은 주로 간대사를 통해 제거되고 대사체 6-S-MT은 비활성이기 때문에 신장애는 이 약의 청소율에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
이 약의 대사는 주로 간에서 이루어지기 때문에 간장애는 이 약의 수치를 높일 수 있다. 간경화 환자에서 혈장 멜라토닌 수치는 낮시간 동안 유의하게 증가하였다. 대조군과 비교하여 환자의 대사체 6-S-MT의 총 배설량은 유의하게 감소하였다.
소아 간장애 환자에서 이 약의 사용 경험은 없다.
보고된 바에 따르면, 간장애 환자에서 청소율이 감소됨에 따라 내인성 멜라토닌 수치가 낮시간(주간) 동안 현저히 증가한다는 보고가 있다.
3) 임상시험 정보
자폐스펙트럼장애(ASD) 및 스미스-마제니스증후군(SMS)에 의한 신경발달장애 진단을 받고 표준 수면 행동요법 중재 후 수면장애 개선을 나타내지 않는 소아 125명을 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성 평가를 위한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험이 수행되었다. 임상시험은 최대 2년 동안 수행되었다.
임상시험은 시험 전 기간(4주), 베이스라인 단일눈가림 위약 투여기간(2주), 무작위배정 이중눈가림 위약대조 투여기간(13주), 공개 라벨 투여기간(91주), 단일눈가림 위약 투여기간(2주)으로 구성되었다.
행동요법 중재를 통한 수면장애 개선에 실패한 총 125명의 소아(2-17세, 평균 연령 8.7±4.15; 96.8% ASD, 3.2% SMS)가 무작위 배정되었고, 임상시험 참여 전 ADHD를 진단받은 환자는 28.8%, 비정상적인 SDQ 활동과잉/주의력 결핍 점수(≥7)를 가진 환자는 77%였다.
무작위배정 이중눈가림 위약대조 투여 결과(13주)
이 약 2/5밀리그램 및 위약을 13주간 투여한 후 수면일지(Sleep and nap diary)를 이용하여 기저치 대비 총 수면 시간(Total Sleep Time, TST) 변화량을 평가한 결과, 위약 대비 이 약 투여군의 유의한 효과를 입증하는 1차 유효성 평가변수를 만족하였다. 베이스라인에서 평균 TST는 이 약 및 위약군에서 각각 457.2분 및 459.9분이었다. 이중눈가림 13주 투여기간 후, 이 약 투여군은 위약 9분에 비해 평균 57분을 더 잤고, 이약과 위약의 보정된 치료 차이는 33.1분이었다(p=0.026).
베이스라인에서 평균 수면잠복기(Sleep Latency, SL)는 이 약 및 위약군에서 각각 95.2분 및 98.8분이었다. 13주 치료기간 후 이 약 치료군에서 평균 39.6분, 위약군에서 12.5분 빠르게 잠이 들었으며, 두 군간 평균 수면잠복기의 차이는 –25.3분이었다(p=0.012). 총 수면시간 및 수면잠복기에서 임상적으로 의미있는 반응을 얻은 환자 비율은 이 약 투여군에서 위약 대비 통계적으로 유의한 증가를 나타냈다(69.8% 대 39.3%, p=0.001).
수면잠복기의 감소 외에도, 최장수면시간(Longest Sleep Episode, LSE)에서 위약 대비 증가가 관찰되었다. 13주 이중눈가림 치료기간 후 평균 LSE는 이 약 투여군에서 77.9분으로 위약 25.5분 대비 증가하였으며, 두 군간의 치료 차이는 43.2분으로 나타났다(p=0.039).
기상시간은 영향을 받지 않았다; 13주 이중눈가림 투여기간 후 환자의 기상시간은 이 약 투여군에서 위약 군 대비 0.09시간(5.4분) 정도 통계학적으로 유의하지 않은 지연이 발생하였다.
설문지(Strength and Difficulties Questionnaire, SDQ) 조사로 평가된 소아의 외현화 행동(활동과다/주의력결핍+태도 점수)이 13주 이중눈가림 치료기간 후 유의한 개선을 나타내었다(p=0.021). 총 SDQ 점수도 이 약 투여군에서 더 유리한 경향을 나타내었다(p=0.077)(표 1). 소아용 전반적 기능평가 척도(Children’s Global Assessment Scale, CGAS)의 경우 이 약 투여군과 위약 군의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다.
표 1. 소아 행동(이중눈가림 13주)
| 항목 |
투여군 |
보정된 치료 평균값(SE)[95% CI] |
차이(SE) |
95% CI |
p value* |
| 강점/난점 설문지 |
| 외현화행동 |
이 약 |
-0.70(0.244)[-1.19, -0.22] |
-0.83(0.355) |
-1.54, -0.13 |
0.021 |
| 위약 |
0.13(0.258)[-0.38, 0.64] |
|
|
|
| 총 점수 |
이 약 |
-0.84(0.387)[-1.61, -0.07] |
-1.01(0.563) |
-2.12, 0.11 |
0.077 |
| 위약 |
0.17(0.409)[-0.64, 0.98] |
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| 아동용 전반적 기능평가척도 |
| |
이 약 |
1.96(1.328)[-0.67, 4.60] |
0.13(1.901) |
-3.64, 3.89 |
ns |
| 위약 |
1.84(1.355)[-0.84, 4.52] |
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* MMRM 분석 CI=confidence interval; SE=standard error; ns=not significant
수면 지표에 대한 치료 효과는 소아 환자 부모의 복지 또는 행복의 개선과 관련이 있다. 13주 이중눈가림 치료기간 후, 수면장애 종합지표(Composite Sleep Disturbance Index, CSDI) 평가를 통한 자녀의 수면 패턴에 대한 부모 만족도 및 WHO-5 점수에 의해 평가된 보호자의 삶의 질 척도에서 유의한 개선을 나타내었다(각각 p=0.005 및 p=0.01)(표 2).
표 2. 부모의 삶의 질(이중눈가림 13주)
| 항목 |
투여군 |
보정된 치료 평균값(SE)[95% CI] |
차이(SE) |
95% CI |
p value* |
| WHO-5 |
이 약 |
1.43(0.565)[0.31, 2.55] |
2.17(0.831) |
0.53, 3.82 |
0.01 |
| 위약 |
-0.75(0.608)[-1.95, 0.46] |
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| CSDI 만족도 |
이 약 |
1.43(0.175)[1.08, 1.78] |
0.72(0.254) |
0.22, 1.23 |
0.005 |
| 위약 |
0.71(0.184)[0.34, 1.07] |
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* MMRM 분석 CI=confidence interval; SE=standard error
공개라벨 투여기간 결과 (91주)
95명의 대상자들(이 약 투여군 51명, 위약군 44명, 평균 연령 9±4.24살, 연령 범위 2-17살)은 13주의 이중눈가림 투여기간 후 눈가림 없이 이 약을 이중눈가림 시험과 동일한 용량으로 투여 받았으며, 첫 13주 이후에 슬리나이토 2, 5 또는 10밀리그램으로 용량을 적절하게 조절하여 총 91주 동안 시험을 실시하였다. 74명의 대상자가 104주 동안 이 약을 투여하였다. 이중눈가림 단계에서 나타난 총 수면시간(TST), 수면잠복기(SL), 최장 수면 시간(LSE)의 개선이 39주 동안 유지되었다.
2주 위약 투여기간 중단 후 대부분의 점수에서 감소가 나타났지만, 반동효과 없이 수치는 여전히 베이스라인 수치보다 유의하게 개선된 것으로 나타났다.
4) 독성시험 정보
비임상 데이터에 따르면 안전성약리시험, 반복투여독성시험, 유전독성시험, 발암성시험 및 생식발생독성시험에서 사람에 대한 특별한 위험을 나타내지 않았다.
랫드를 대상으로 한 출생 전후 발생 및 모체기능시험 200mg/kg(60kg 성인 기준 1일 2000mg에 해당됨)에서 출생 후 성장 및 생존률에 경미한 영향이 관찰되었다. |
전문/일반
