1) 동물실험에서 발암성이 있는 것으로 나타난 사카린을 함유하고 있어 건강에 해로울 수 있다. (감미제로서 사카린이 함유되어 있다.)
전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
① 성장 호르몬 분비 촉진제 수용체 작용제
② 작용기전 : 뇌하수체와 시상 하부에 존재하는 성장 호르몬 분비 촉진제 수용체를 활성화하여 성장 호르몬 분비 자극
2) 약력학적 효과
① 성장호르몬 자극 : 이 약 투여 후 30분 ~ 90분 사이에 최대 GH 수치가 관찰된다.
② 심장 전기생리학 : 마시모렐린이 ECG 매개 변수에 미치는 영향은 60명의 건강한 피험자를 대상으로 한 3-way 교차 시험에서 위약 및 목시플록사신 대비 마시모렐린(2mg/kg, 권장 용량의 4배) 용량의 영향을 조사한 QT 연구에서 확인하였다.
이 연구는 투여 후 4시간에 QTcF의 평균 기준선 및 위약 조정된 변화(단측 상한 신뢰구간 : 95%)가 9.6msec(11.4msec)로 나타났으며, 이는 마시모렐린 최대 평균 혈장 농도(투여 후 0.5 시간)에서 발생하였다. QTcF 간격의 증가는 3개의 용량 수준(0.5mg/kg 및 1mg/kg 및 2mg/kg(각각 권장 용량의 2배 및 4배)을 포함하는 단일 용량상승 연구에서도 유사하게 관찰되었다. 연구된 3개의 용량 수준 모두 QT 연구에서 유사한 정도의 QTcF 연장을 보여 용량 의존적 변화가 없음을 확인하였으며, QTcF 연장에 대한 작용 기전은 알려지지 않았다.
3) 약동학적 정보
마시모렐린 평균 혈장 농도는 0.5mg/kg 용량으로 경구 투여한 후 1.5시간 동안 관찰한 결과, 성인 성장호르몬 결핍 환자와 건강한 피험자 간에 유사하였다.
흡수
공복 상태의 성인 성장호르몬 결핍 환자에게 마시모렐린을 0.5mg/kg 용량으로 경구 투여한 후 최대 혈중 농도(Cmax)는 0.5시간에서 1.5시간 후 도달하였다. 유동식을 섭취한 경우, 마시모렐린의 Cmax와 AUC가 각각 55%와 49% 씩 감소되었다.
대사 및 배설
이 약은 CYP3A4(in vitro)에 의해 주로 대사되는 것으로 관찰되었다.
건강한 성인에게 0.5mg/kg의 마시모렐린을 단회 경구 투여한 후, 평균 소실 반감기(T1/2)는 4.1시간이었다.
4) 임상시험 정보
마시모렐린의 진단 유효성을 평가하기 위하여 무작위, 공개, 단회, 교차 임상시험을 실시하였다. 예비 검사에 따라 성장호르몬 결핍 확률이 다른 성인 환자와 건강한 성인 대상 4개 그룹으로 나누어 마시모렐린 검사 결과와 인슐린 부하 검사(ITT) 결과 간 일치도의 수준을 비교하였다.
① 그룹 A: 성장 호르몬 결핍증(GHD) 가능성이 높은 성인(다음 조건 하나 이상을 만족하는 경우)
- 시상하부 또는 뇌하수체의 구조적 손상으로 인한 낮은 인슐린유사성장인자-1(IGF-1)
- 3개 이상의 뇌하수체 호르몬 결핍으로 인한 낮은 IGF-1
- 구조적 손상으로 아동기에 발병한 GHD로 인한 낮은 IGF-1
② 그룹 B: 중간 정도의 GHD 가능성이 있는 성인(그룹 A 또는 C로 평가되지 않는 경우)
③ 그룹 C: GHD 가능성이 낮은 성인
- GHD 위험 요소가 한 가지만 해당되는 경우(예. 원격 부위의 외상성 뇌손상 이력 또는 다른 기능은 정상인 뇌하수체 호르몬 1개 단독 결핍 상태)
- 뇌하수체 추가결손 없이 유년기에 발병한 단독 특발성 GHD
④ 그룹 D: 건강한 성인 대조군
- 그룹 A의 건강한 성인 대조군 : 성별, 연령±5세, 체질량지수(BMI±2kg/m2) 및 에스트로겐 상태(여성만 해당)
ITT와 마시모렐린 검사 모두 약물 투여 후 30분, 45분, 60분, 90분에 성장 호르몬의 혈청 농도를 측정하였다. 자극 후 관찰된 혈청 최대 GH 수치가 마시모렐린 시험의 경우 2.8 ng/mL, ITT의 경우 5.1 ng/mL로 미리 지정된 컷 포인트 값보다 낮으면 양성(성장 호르몬 결핍 진단)으로 간주한다.
ITT와 마시모렐린 시험 결과 사이의 음성 및 양성 일치 수준은 마시모렐린 시험의 유효성을 평가하는 것에 사용되었다.
음성 일치는 ITT를 음성인 피험자(ITT에 따라 GHD가 아닌 피험자) 중 마시모렐린 시험에서도 음성인 피험자의 비율을 나타낸다. 높은 음성 일치도는 마시모렐린 시험이 ITT에 따라 GHD가 아닌 개인을 GHD로 오진하지 않는 것을 나타낸다.
양성 일치는 ITT가 양성인 피험자(ITT에 따라 GHD가 있는 피험자) 중 마시모렐린 시험에서도 양성인 피험자의 비율을 나타낸다. 높은 양성 일치도는 마시모렐린 시험이 ITT에 따라 GHD 환자를 GHD가 아닌 것으로 오진하지 않는 것을 나타낸다. 일치도는 아래와 같이 수치적으로 정의한다.
| |
인슐린 내성 검사 |
Total |
| + |
- |
| 마시모렐린 |
+ |
a |
b |
a+b |
| - |
c |
d |
c+d |
| Total |
a+c |
b+d |
a+b+c+d |
양성 일치도(%) = 100% x a/(a+c)
음성 일치도(%) = 100% x d/(b+d)
전체 일치도(%) = 100% x (a+d)/(a+b+c+d)
결과
157명의 피험자들이 이 연구에서 두 가지 검사 중 하나 이상을 받았으며 남성 59%, 여성 41%, 백인 86%였다. 연령 중앙값은 41세(범위 18~66세)였으며 체질량 지수 중앙값은 27.5kg/m2 (범위 16~40kg/m2)였다. 이 연구는 교차 설계로 진행하였으며 참가자들은 2가지 진단 테스트를 받고 스스로 통제 역할을 수행하였다.
2가지 검사를 모두 실시한 총 140명의 자료 : 그룹 A 38명(27%), 그룹 B 37명(26%), 그룹 C 40명(29%), 그룹 D 25명(18%)
마시모렐린 검사를 받은 154명 중 기술 오류로 인한 검사 실패 1명(0.6%)과, ITT 검사를 받은 157명 중 심각한 저혈당 발생으로 인한 27명(17.2%)이 탈락되었다.
ITT 및 마시모렐린 시험에 대해서 미리 지정된 1차 분석 결과를 나타내는 2 x 2 표는 모든 피험자(그룹 A, B, C 및 D) 및 각 그룹에 대해서 개별적으로 아래와 같이 확인 할 수 있다. 전체 연구 모집단에서 마시모렐린과 ITT 간의 음성 및 양성 일치도는 각각 94% 및 74%였으며 95% 신뢰 구간 하한은 각각 85% 및 63%였다. 중간 또는 저위험 피험자(그룹 B 및 C)에서 마시모렐린과 ITT 간의 음성 및 양성 일치는 각각 93% 및 61%였으며 95% 신뢰 구간 하한은 각각 80% 및 43%였다. 이 결과는 피크 GH 값(모든 측정 시점에서 최대 GH 농도)을 기반으로 한다.
| 전체 피험자 |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
| + |
- |
| 마시모렐린 |
+ |
55 |
4 |
59 |
양성 : 74 % |
| - |
19 |
62 |
81 |
음성 : 94 % |
| 총합 |
74 |
66 |
140 |
전체 : 84 % |
| 그룹 A (성인 GHD 고위험군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
| + |
- |
| 마시모렐린 |
+ |
33 |
0 |
33 |
양성 : 89 % |
| - |
4 |
1 |
5 |
음성 : 100 % |
| 총합 |
37 |
1 |
38 |
전체 : 89 % |
| 그룹 B (성인 GHD 중간 위험군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
| + |
- |
| 마시모렐린 |
+ |
20 |
1 |
21 |
양성 : 67 % |
| - |
10 |
6 |
16 |
음성 : 86 % |
| 총합 |
30 |
7 |
37 |
전체 : 70 % |
| 그룹 C (성인 GHD 저위험군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
| + |
- |
| 마시모렐린 |
+ |
2 |
2 |
4 |
양성 : 33 % |
| - |
4 |
32 |
36 |
음성 : 94 % |
| 총합 |
6 |
34 |
40 |
전체 : 85 % |
| 그룹 D (건강한 대조군) |
인슐린 내성 검사 (ITT) |
총합 |
마시모렐린과 ITT 사이의 일치도 |
| + |
- |
| 마시모렐린 |
+ |
0 |
1 |
1 |
양성 : 0 % |
| - |
1 |
23 |
24 |
음성 : 96 % |
| 총합 |
1 |
24 |
25 |
전체 : 92 % |
반복성은 두 번의 마시모렐린 검사를 받은 34명의 피험자 하위 집합에서 확인하였다. 1차 검사와 2차 검사 결과가 일치하는 경우는 31건(91.2%)이었다.
5) 독성시험 정보
① 발암성시험 및 생식발생독성시험
설치류에 대한 장기 발암성 및 생식능에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
② 유전독성시험
대사 활성화 여부에 관계없이 마시모렐린은 박테리아에서 돌연변이의 발생이 없었으며 마우스 림프종 세포에서 돌연변이 또는 염색체이상이 발생하지 않았다.
/끝/ |
전문/일반
