| 이상반응 |
1) 임상시험들이 다양한 조건에서 실시되었으므로, 임상시험들에서 관찰된 이상반응 비율을 다른 임상시험들에서의 이상반응 비율과 직접 비교할 수 없고 실제에서 관찰되는 비율을 반영하지 못할 것이다.
이 약을 투여받은 2,514명의 환자가 참여한 임상시험에서, 치료관련 이상반응 (treatment-emergent adverse event)으로 이 약 투여군에서는 7%, 대조약 투여군에서는 6%의 환자가 투여를 중단하였다. 아래 표는 2% 이상에서 보고된 치료관련 이상반응을 나타낸 것이다 (표 1).
[표 1] 임상시험에서 2% 이상 발생한 이상반응의 발생 비율 (%)
| 이상반응 |
이 약 투약군 (2,514명) |
대조약 투약군a (2,307명) |
| 전신계 |
|
|
| 복통 |
6 |
4 |
| 농양 |
3 |
3 |
| 무력증 |
3 |
2 |
| 두통 |
6 |
7 |
| 감염 |
8 |
5 |
| 심혈관계 |
|
|
| 정맥염 |
3 |
4 |
| 소화기계 |
|
|
| 설사 |
12 |
11 |
| 소화불량 |
2 |
2 |
| 구역 |
26 |
13 |
| 구토 |
18 |
9 |
| 혈액 및 림프계 |
|
|
| 빈혈 |
4 |
5 |
| 대사 및 영양 |
|
|
| ALP 증가 |
4 |
3 |
| Amylase 증가 |
3 |
2 |
| 빌리루빈혈증 |
2 |
1 |
| BUN 상승 |
3 |
1 |
| 치유 이상 |
4 |
3 |
| 저단백혈증 |
5 |
3 |
| SGOT 증가b |
4 |
5 |
| SGPT 증가b |
5 |
5 |
| 신경계 |
|
|
| 어지럼증 |
3 |
3 |
| 피부 및 부속기관 |
|
|
| 발진 |
3 |
4 |
| a. 반코마이신/아즈트레오남, 이미페넴/실라스타틴, 레보플록사신, 레네졸리드 b. 이 약을 투여한 환자에서 치료기간 후 LFT 이상이 대조군 보다 더 자주 보고 되었다. |
대조군을 포함하는 13건의 3상 및 4상 임상시험의 통합 분석에서, 이 약 투여군은 4.0%(150/3,788), 대조약 투여군은 3.0%(110/3,646)에서 사망이 나타났다. 이 시험들의 통합 분석에서, 이 약과 대조약을 투여 받은 환자들간의 모든 원인에 의한 사망의 위험도차이는 0.9%(95% CI 0.1, 1.8)이었다. 이 임상시험들의 통합 분석에서 시험 가중치에 따른 랜덤효과 모형에 근거했을 때, 이 약과 대조약으로 치료받은 환자들간의 모든 원인에 의한 사망률에 대한 보정된 위험률의 차이는 0.6%(95% CI 0.1, 1.2)이었다. 감염 종류별로 치료군 간에 유의한 차이는 관찰되지 않았다 (표 2). 사망에 있어서의 불균형의 원인은 확립되지 않았다. 일반적으로, 사망은 감염의 악화 또는 감염 혹은 기저 동반질환의 합병증의 결과였다.
[표 2] 감염 종류별 사망 환자 수
| |
이 약 |
대조약 |
위험도차이 |
| 감염 종류 |
n/N |
% |
n/N |
% |
% (95% CI) |
| cSSSI |
12/834 |
1.4 |
6/813 |
0.7 |
0.7 (-0.5, 1.9) |
| cIAI |
42/1,382 |
3.0 |
31/1,393 |
2.2 |
0.8 (-0.4, 2.1) |
| CAP |
12/424 |
2.8 |
11/422 |
2.6 |
0.2 (-2.3, 2.7) |
| HAP |
66/467 |
14.1 |
57/467 |
12.2 |
1.9 (-2.6, 6.4) |
| Non-VAP a |
41/336 |
12.2 |
42/345 |
12.2 |
0.0 (-5.1, 5.2) |
| VAP a |
25/131 |
19.1 |
15/122 |
12.3 |
6.8 (-2.9, 16.2) |
| RP |
11/128 |
8.6 |
2/43 |
4.7 |
3.9 (-9.1, 11.6) |
| DFI |
7/553 |
1.3 |
3/508 |
0.6 |
0.7 (-0.8, 2.2) |
| 모든 감염(보정안됨) |
150/3,788 |
4.0 |
110/3,646 |
3.0 |
0.9 (1.0, 1.8) |
| 모든 감염(보정됨) |
150/3,788 |
4.0 |
110/3,646 |
3.0 |
0.6 (0.1, 1.2)** |
| CAP = 지역사회 획득 폐렴 (Community-acquired pneumonia); cIAI =복잡성 복강내 감염 (Complicated intra-abdominal infections); cSSSI = 복잡성 피부 및 피부조직 감염 (Complicated skin and skin structure infections); HAP = 원내 감염 페렴 (hospital-acquired pneumonia); VAP = 기계환기 관련 페렴 (ventilator-associated pneumonia); RP = 내성 균주 (resistant pathogens); DFI = 당뇨병성 족부 감염 (diabetic foot infections) * 이 약 투여군과 대조약 투여군에서 사망한 환자들의 비율의 차이. 95% 신뢰구간은 연속성 보정이 적용된 Wilson Score Method를 사용하여 계산하였음. ** (시험 가중치에 따른 랜덤효과 모형으로) 보정된 전체 위험도 차이 추정값 및 95% 신뢰구간. a HAP 환자군의 하위군임. 참고: 임상시험은 300, 305, 900(cSSSI), 301, 306, 315, 316, 400(cIAI), 308, 313(CAP), 311(HAP), 307[MRSA 또는 반코마이신 내성 Enterococcus (VRE)가 있는 피험자에서 내성 그람 양성 병원체 연구], 및 319 (골수염이 있는 DFI와 골수염이 없는 DFI)를 포함한다. |
비교 임상시험들에서 감염 관련 중대한 이상반응은 이 약 투여군(7%)에서 대조약 투여군(6%)보다 더 자주 보고되었다. 패혈증/패혈성 쇼크의 중대한 이상반응은 이 약 투여군(2%)에서 대조약 투여군(1%)보다 더 자주 보고되었다. 치료군간 기저치의 차이 때문에 이 결과의 관련성을 확립할 수 없었다.
가장 흔한 치료관련 이상반응은 투여 후 처음 1-2일에 나타나는 구역 및 구토였다. 이 약과 대조약과 관련된 구역 및 구토 경우는 대부분 경증 또는 중등도였다. 이 약을 투여한 환자들에서 구역이 29.9% (경증 19.3%, 중등도 9.2%, 중증 1.4%)가 나타났고, 구토가 19.9% (경증 12.1%, 중등도 6.8%, 중증 1.1%) 나타났다.
복잡성 피부 및 피부조직 감염에 대해 이 약을 투여한 환자에서는 구역 35%, 구토 20%가 나타났고 반코마이신/아즈트레오남을 투여한 환자에서는 구역 9%, 구토 4%가 나타났다. 복잡성 복강내 감염에 대해 이 약을 투여한 환자에서는 구역 25%, 구토 20%가 나타났고, 이미페넴/실라스타틴을 투여한 환자에서는 구역 21%, 구토 15%가 나타났다. 지역사회 획득 세균성 폐렴에 대해 이 약을 투여한 환자에서는 구역 24%, 구토 16%가 나타났고, 레보플록사신을 투여한 환자에서는 구역 8%, 구토 6%가 나타났다.
이 약의 투여중단은 구역(1.6%) 및 구토(1.3%)와 가장 빈번하게 관련되어 있었다. 대조약의 투여중단은 구역(1% 미만)과 가장 빈번하게 관련되어 있었다.
이 약을 투여 받은 환자들에서 다음의 이상반응이 보고되었다:
매우 흔하게 ≥ 10%
흔하게 ≥ 1% 이고 <10%
때때로 ≥ 0.1% 이고 <1%
드물게 ≥ 0.01% 이고 <0.1%
매우 드물게 < 0.01%
빈도불명 기존의 자료로 평가할 수 없음
혈액 및 림프계
흔하게: 활성화 부분 트롬보플라스틴시간(aPTT) 연장, 프로트롬빈시간(PT) 연장, 혈소판감소증
때때로: INR 증가
드물게: 저섬유소원혈증
(2) 면역계
빈도불명: 아나필락시스/아나필락시스양 반응
(3) 대사 및 영양
흔하게: 저단백혈증, 저혈당증, 식욕 감소
(4) 신경계
흔하게: 어지럼증, 두통
(5) 혈관계
흔하게: 정맥염
때때로: 혈전정맥염
(6) 호흡, 흉곽 및 종격동계
흔하게: 폐렴
(7) 소화기계
매우 흔하게: 오심, 구토, 설사
흔하게: 복통, 소화불량
때때로: 급성 췌장염
(8) 간담도계
흔하게: AST 증가, ALT 증가*, 고빌리루빈혈증
때때로: 황달
빈도불명: 담즙정체
(9) 피부 및 피하 조직
흔하게: 가려움증, 발진
빈도불명: 중증 피부 반응(스티븐스-존슨 증후군 포함)
(10) 전신 질환 및 주사 부위 상태
흔하게: 치유장애, 주사부위 반응
때때로: 주사부위 염증, 주사부위 통증, 주사부위 부종, 주사부위 정맥염
(11) 검사
흔하게: 혈청 아밀라아제 증가, 혈액요소증가
* AST/ALT 이상은 대조약으로 치료받은 환자에 비해 이 약으로 치료받은 환자들에서 더욱 자주 보고되었으며, 치료 중 더욱 자주 발생하였다.
이 약을 투여받은 환자들에서 위에 포함되지 않은 다음의 약물 관련 이상반응들도 드물게 (0.2% 이상 2% 미만) 보고되었다:
(1) 전신: 패혈성 쇽, 알러지 반응, 오한
(2) 심혈관계: 서맥, 빈맥, 혈관확장
(3) 소화기계; 구갈, 대변이상
(4) 대사/영양: 크레아티닌 증가, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증
(5) 신경계: 기면
(6) 특수감각: 미각 변화
(7) 혈액 및 림프계: 호산구증가증
2) 국내 시판 후 조사
(1) 국내에서 재심사를 위하여 7년 동안 3,169명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 32.98%(1,045/3,169명, 총 1,624건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.22%(419/3,169명, 468건)로 패혈증 4.39%(139/3,169명, 140건), 폐렴 1.48%(47/3,169명, 47건), 악성신생물 1.42%(45/3,169명, 45건), 다발기관부전 1.04%(33/3,169명, 33건), 간실조 0.35%(11/3,169명, 11건), 급성신부전 0.32%(10/3,169명, 10건), 농양, 만성신부전악화, 혈소판감소증 각 0.25%(8/3,169명, 8건), 저혈압, 호흡기능부족 각 0.22%(7/3,169명, 7건), 골수기능억제, 복막염 각 0.19%(6/3,169명, 6건), 간경변, 심부전, 파종혈관내응고 각 0.16%(5/3,169명, 5건), 과립구성백혈병, 심근경색증, 심장정지 각 0.13%(4/3,169명, 4건), SGOT증가, 간신증후군, 감염악화, 담관염, 순환기능상실, 신기능이상, 심방세동, 질소혈증, 췌장염, 호흡곤란증후군 각 0.09%(3/3,169명, 3건), SGPT증가, 경련, 뇌저산소증, 부정맥, 빌리루빈혈증, 세로칸염, 스티븐스-존슨증후군, 위장관출혈, 절단, 황달, 혈종, 흑색변 각 0.06%(2/3,169명, 2건), 간기능이상, 간세포손상, 간염, 근육염, 기도출혈, 뇌간장애, 뇌경색, 뇌부종, 뇌출혈, 담석증, 당뇨병궤양, 대장염, 동기능부전증후군, 만성신부전, 만성폐쇄성기도질환, 명시안된출혈, 백혈구감소증, 백혈구증가증, 백혈병, 범혈구감소증, 병의악화, 산증, 상처결손, 서맥, 소장암, 수술적중재, 신우신염, 심근병증, 심근허혈, 심부혈전정맥염, 심실세동, 악성흑색종, 연조직염, 위막성대장염, 육종, 응고장애, 이식편대숙주질환, 이차암종, 일산화탄소헤모글로빈혈, 장루, 장천공, 저산소증, 적용부위반응, 질식, 창자허혈, 천식, 출혈성위궤양, 클로스트리듐감염, 폐부종, 호흡곤란, 호흡저하, 각 0.03%(1/3,169명, 1건)이 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.13%(4/3,169명, 5건)으로, 간기능이상, 골수기능억제, 빌리루빈혈증, 신기능 이상, 황달 각 0.03% (1/3,169명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.24%(261/3,169명, 총 319건)로 보고되었으며, 골수기능억제, 급성신부전 각 0.47%(15/3,169명, 15건), 불면증 0.35%(11/3,169명, 11건), 기침, 흑색변 각 0.28%(9/3,169명, 9건), 고혈압, 만성신부전악화, 수면장애, 호흡곤란, 호흡기능부족 각 0.25%(8/3,169명, 8건), 복막염, 심부전 각 0.22%(7/3,169명, 7건), 변비 0.19%(6/3,169명, 7건), 비염, 섬망, 통증 각 0.19%(6/3,169명, 6건), 심방세동 0.16%(5/3,169명, 6건), 간경변, 감염악화, 파종혈관내응고, 혈소판증가혈증 각 0.16%(5/3,169명, 5건), 간신증후군, 과립구성백혈병, 부정맥, 심근경색증, 심장정지 각 0.13%(4/3,169명, 4건), 담관염, 대장염, 명시안된출혈, 모닐리아증, 배뇨곤란, 불안, 순환기능상실, 토혈, 혈종, 호흡곤란증후군 각 0.09%(3/3,169명, 3건) 등이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.44%(14/3,169명, 16건)로 골수기능억제 0.25%(8/3,169명, 8건), 지질분해효소증가 0.06%(2/3,169명, 2건), 간세포손상, 감마-지티증가, 급성신부전, 섬망, 위식도역류, 응고시간증가 각 0.03%(1/3,169명, 1건)이 보고되었다
(2) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같이 나타났다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
․중추 및 말초신경계 장애: 경련
․위장관계 장애: 위장관출혈
․대사 및 영양 질환: 고칼륨혈증, 저칼륨혈증, 저인산혈증, 저마그네슘혈증
․호흡기계 질환: 객혈
․전신적 질환: 열, 다발기관부전, 초고열증
|
전문/일반
