전문가를 위한 정보
1) 약리작용
마바캄텐은 선택적, 알로스테릭, 가역적 심장 마이오신 저해제다. 마바캄텐은 힘을 생성하는 수축 상태(on actin)에 들어갈 수 있는 마이오신 헤드 수를 조절하여 힘 생성(수축기) 및 잔류(이완기) 시 교차 결합 형성 가능성을 감소시킨다. 또한 마바캄텐은 전체 마이오신 군의 에너지를 보존하지만, 재사용될 수 있는 매우 이완된 상태로 전환시킨다. 비대성 심근병증 환자에서는 과도한 교차 결합 형성 및 매우 이완된 상태의 마이오신 조절 장애가 특징적으로 나타나며, 이는 과도한 수축, 이완 장애, 과도한 에너지 소비 및 심근벽 스트레스를 유발할 수 있다. 비대성 심근병증 환자에서 마바캄텐을 통한 마이오신 저해는 심근의 과도한 수축을 완화시킬 수 있으며, 심근 이완, 동적 LVOT 폐쇄를 감소시키고, 심장 충만압 및 심장 구조, NT-proBNP 포함한 심장 생체표지자 및 운동 기능(최대 산소 섭취량(pVO2)으로 평가)을 개선시킨다.
2) 약력학적 정보
(1) LVEF
마바캄텐 투여로 좌심실 박출률이 감소될 수 있다. 제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 이 약 투여군 및 위약 투여군의 베이스라인 휴식기 LVEF는 평균 74%였다. 이 약 투여군 및 위약 투여군에서 베이스라인 대비 30주 시점의 LVEF 변화량은 각각 –4%, 0%였으며, 이 약 투여군에서의 결과는 마바캄텐의 작용기전에 따른 예상된 결과였다. 8주간 투여를 중단한 후 제38주 시점의 평균 LVEF는 두 투여군 모두 베이스라인과 유사하였다.
(2) LVOT 폐색
제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서, 환자들은 평균 운동 후 휴식 및 발살바 LVOT gradient의 감소를 나타내었으며, 이는 전체 30주 임상시험 기간동안 지속되었다. 제30주에 휴식 및 발살바 LVOT gradients의 베이스라인으로부터의 평균 변화(표준편차)는 이 약 투여군에서 각각 –39 (29) mmHg, -49 (34) mmHg였고, 위약군에서 각각 –6 (28) mmHg, -12 (31) mmHg였으며, 이 약에 우호적으로 유의한 차이를 보였다.
LVOT gradient의 유의한 차이는 4주 시점에 관찰되었고, 치료기간 동안 유지되었다. 8주 휴약기 이후 38주 시점에 평균 LVOT gradient 평균은 두 투여군 모두 베이스라인과 유사하였다.
(3) 심장 구조
제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 심장 구조에 대한 심초음파 평가 결과, 좌심실 질량지수(left ventricular mass index, LVMI)는 베이스라인에 비해 이 약 투여군에서 –7.4 g/m2로 감소되었고, 위약 투여군에서 +9.0 g/m2로 증가되었다. 좌심방 용적지수(left atrial volume index, LAVI)의 평균 감소는 이 약 투여군에서 –7.5 mL/m2로 감소되었고, 위약 투여군에서는 –0.1 mL/m2로 변화가 없었다.
(4) 심장 생체표지자
제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서, 심장 벽 스트레스의 생체표지자인 NT-proBNP가 베이스라인 대비 4주 시점에 783 ng/L에서 242 ng/L로 현저하게 감소하였으며, 투여 종료시까지 지속되었다. 30주 시점 NT-proBNP(중앙값)는 베이스라인 대비 위약 투여군에서 5 ng/L만 감소한 반면, 이 약 투여군에서 약물 투여와 관련하여 556 ng/L 감소가 나타났다.
(5) 심장 전기생리학
건강한 시험대상자를 대상으로 반복 투여, 용량 증량 제1상 임상시험에서 마바캄텐을 수축기 기능을 현저하게 저하시킬 수 있는 치료용량 보다 높은 용량(최대 28일까지 18.5 mg 및 25 mg 1일 1회 투여)으로 지속적으로 노출 시 QTc 간격 연장이 관찰되었다.
비대성 심근병증 환자에서 QT 간격이 본질적으로 연장될 수도 있는데, 이는 심실 조율기 또는 비대성 심근병증 환자군에서 흔히 사용되는 QT 연장 가능성이 있는 약물과 연관된 기저질환 때문일 수 있다. 마바캄텐을 투여받은 비대성 심근병증 환자를 대상으로 한 임상시험들을 기반으로 노출-반응 관계 분석시 치료적 노출 범위에서 농도 의존적 QTc 연장이 입증되지 않았다.
QT 간격을 연장시키는 약물과 이 약을 병용투여하거나 칼륨 채널의 변이로 긴 QT 간격을 나타내는 환자에서 이 약의 투여경험은 제한적이다.
3) 약동학적 정보
마바캄텐은 CYP 2C19 대사 활성 상태에 따라 가변적인 말단 소실 반감기를 나타낸다(정상 대사자(normal metabolizers, NMs)인 경우 6-9일, 대사 저하자(poor metabolizers, PMs)인 경우 23일). 마바캄텐의 노출은 2 ~ 48 mg 사이에서 거의 용량에 비례하여 증가하였다. 마바캄텐 1일 1회 반복투여 시 축적은 AUC0-24h는 약 7배, Cmax는 2-2.6배였다.
(1) 흡수
마바캄텐의 경구 투여시 신속하게 흡수되며(tmax는 1 시간), 임상 용량 범위내에서 경구 생체이용률은 약 85%로 예상된다. 마바캄텐의 노출은 2 ~ 48 mg 사이에서 거의 용량에 비례하여 증가하였다.
음식의 영향
마바캄텐 15mg을 고지방, 고칼로리 식이와 함께 투여시 흡수를 3시간 지연시키고(tmax 중앙값 식후 4 시간), Cmax 및 AUCT는 각각 55%, 12% 감소시켰다. 이러한 감소는 임상적으로 유의한 것으로 판단되지 않는다. 이 약은 음식과 관계없이 투여될 수 있다.
(2) 분포
임상시험에서 마바캄텐의 혈장 단백결합은 97~98%로 관찰되었다.
18.5 mg (n=4) 또는 25 mg (n=6) 용량으로 최대 28일간 투여를 받은 남성 10명의 정액에서 측정된 마바캄텐에 근거하여, 평균 마바캄텐 정액 대 혈장 비는 각각 0.039 (0.0047) 및 0.044 (0.016)였다.
(3) 대사
마바캄텐은 주로 CYP 2C19 (74%), CYP 3A4 (18%) 및 CYP 2C9 (8%)을 통해 광범위하게 대사된다. 사람의 혈장에서 3개의 대사체가 검출되었다. 사람의 혈장에서 가장 많은 대사체인 MYK 1078의 노출은 마바캄텐 노출의 4% 미만이었고, 다른 2개의 대사체는 마바캄텐 노출의 3% 미만으로, 이들은 마바캄텐의 전체 활성에 미치는 영향이 경미하거나 영향이 없음을 시사한다.
(4) 배설
단회 25 mg 용량의 14C 표지 마바캄텐 투여 후, 총 방사능의 7% 및 85%가 각각 대변 및 소변으로 회수되었다. 미변화체는 대변 및 소변에서 투여된 용량의 약 1% 및 3%였다.
4) 특수 집단
(1) 고령자
65세 이상 고령자 및 젊은 시험대상자(18세 이상 및 65세 미만) 간 약동학, 유효성 및 안전성 측면에서 유의한 차이는 확인되지 않았다.
(2) 유전적 다형성
CYP 2C19 대사 저하자(PMs):
CYP 2C19 대사 저하자에서 마바캄텐 15mg 단회투여 시 Cmax 및 AUCinf는 정상 대사자(NMs)에 비해 각각 47% 및 241% 증가되었으며, 평균 반감기가 연장되었다(각각 23일, 6-9일). CYP2C19 대사 저하자의 비율은 코카시안에서 약 2%, 아시아인에서 약 18%로 알려져 있다.
(3) 간장애 환자
경증(Child-Pugh A) 및 중등도(Child-Pugh B) 간장애 환자 뿐 아니라, 정상 간 기능을 가진 시험대상자에 대하여 마바캄텐 단회투여 약동학 시험이 수행되었다. 정상 간기능을 가진 시험대상자와 비교할 때, 경증 내지 중등도 간장애 환자에서 이 약의 노출이 각각 3.24배 및 1.87배 증가하였다. Cmax에 대한 간 기능의 영향은 없었으며, 흡수율 및/또는 분포 용적에 변화도 나타나지 않았다. 중증 간장애(Child-Pugh C) 환자에서는 연구되지 않았다.
(4) 신장애 환자
마바캄텐 용량의 3%가 모체로 소변으로 배설된다. 신장애 환자에 대한 단독 시험이 진행되지 않았으나, 집단 약동학 분석에서 eGFR 45 mL/min/1.73m2인 시험대상자에서 eGFR 95 mL/min/1.73m2인 시험대상자 대비 항정 상태 노출(중앙값)의 1.17배 증가가 추정된다.
(5) 약물 상호작용
① 약한 CYP2C19 저해제 : CYP2C19 정상 대사자(NMs) 및 빠른 대사자(rapid metabolizers, RMs)(예, *1/*17)에서, 이 약 15mg을 약한 CYP2C19 저해제인 오메프라졸 20mg 1일 1회와 병용투여한 결과, 마바캄텐의 AUCinf가 48% 증가하였으며, Cmax에 대한 영향은 없었다.
② 중등도 CYP3A4 저해제 : CYP2C19 중간 대사자(intermediate metabolizers, IMs)(예, *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17) 및 정상 대사자(NMs)에서, 이 약 25mg을 베라파밀 240mg 서방성 제제와 병용투여한 결과, 마바캄텐의 AUCinf 및 Cmax가 각각 16% 및 52% 증가하였다. CYP2C19 대사 저하자(PMs)에서, 이 약(15mg 1일 1회)과 딜티아젬 (60mg 1일 3회) 병용투여에 대한 시뮬레이션 결과, AUC0-24 및 Cmax가 각각 55% 및 42%까지 증가할 것으로 추정된다.
③ 강력한 CYP3A4 저해제 : CYP2C19 대사 저하자(PMs)에서 이 약(15mg 1일 1회)과 강력한 CYP3A4 저해제인 이트라코나졸 (200mg 1일 1회) 병용투여에 대한 시뮬레이션 결과, AUCTAU 및 Cmax가 각각 76% 및 54%까지 증가할 것으로 추정된다.
④ 강력한 CYP2C19 및 CYP3A4 유도제 : 이 약(15mg 1회)과 강력한 CYP2C19 및 CYP3A4 유도제인 리팜핀(1일 600mg) 병용투여에 대한 시뮬레이션 결과, CYP2C19 정상 대사자(NMs)에서 AUC0-t 및 Cmax가 최대 60% 및 7% 감소하였고 CYP2C19 대사 저하자(PMs)에서 마바캄텐 AUC0-t 및 Cmax가 최대 69% 및 4% 감소하는 것으로 예측된다.
⑤ CYP3A4 기질 : CYP2C19 정상 대사자(NMs)에서 16일간 마바캄텐 (제1일과 2일에 25 mg 투여 후, 14일간 15 mg 투여)을 병용 투여한 결과, 미다졸람의 AUCinf 및 Cmax가 각각 13% 및 7%로 감소하였다.
건강한 여성에서 17일간 마바캄텐 (제1일과 2일에 25 mg 투여 후, 15일간 15 mg 투여)을 병용 투여한 결과, 전형적인 경구 피임약의 성분이며, CYP3A4에 대한 기질인 에티닐 에스트라디올 및 노르에틴드론에 대한 노출을 감소시키지 않았다.
⑥ 시험관내(In vitro) 평가
CYP효소에 대한 마바캄텐의 영향
마바캄텐은 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP2C8의 저해제가 아니다. 마바캄텐은 임상적 치료 농도에서 CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 또는 CYP3A4의 저해제가 아니다. 마바캄텐은 CYP2B6의 기질이다.
수송체에 대한 마바캄텐의 영향
마바캄텐은 치료 농도에서 주요 유출(efflux) 수송체(P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 또는 MATE2-K)의 저해제가 아니며, 주요 흡수(uptake) 수송체(유기 음이온 수송 폴리펩타이드[OATPs], 유기 양이온 수송체[OCTs] 또는 유기 음이온 수송체[OATs])의 저해제가 아니다.
5) 임상시험 정보
(1) 폐색성 비대성 심근병증
EXPLORER-HCM 시험
이 약의 유효성은 증상성(NYHA class II 및 III) 폐색성 비대성 심근병증 (oHCM)이 있으며, 좌심실 박출률 (LVEF) ≥ 55%이고, 휴식시 또는 자극시 LVOT 최대 gradient ≥ 50 mmHg인 251명의 성인 환자에 대한 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조, 다기관, 다국가, 평행군, 제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 평가되었다. 환자의 대부분 즉, 이 약군 환자의 총 96%(베타 차단제 76%, 칼슘채널 차단제 20%) 및 위약군 환자의 87%(베타 차단제 74%, 칼슘채널 차단제 13%)가 비대성 심근병증 치료를 위한 배경요법을 투여 받았다.
환자들은 1:1의 비율로 무작위 배정되어 30주간 1일 1회 시작 용량 5 mg의 이 약 (n=123) 또는 위약 (n=128)을 투여하였다. 이 용량은 환자의 치료적 반응 (발살바 법에 의한 LVOT gradient 감소)을 최적화하고, LVEF ≥ 50%를 유지하기 위해 정기적으로 조절되었으며, 이 약의 혈장 농도를 측정하여 추가 정보를 얻었다.
투여군 배정은 베이스라인의 질병 중증도(NYHA Class II 또는 III), 현재 베타 차단제 치료 여부, 최대 산소 소비량(pVO2) 평가에 사용된 에르고미터의 유형(트레드밀 또는 운동 자전거) 및 CMR(cardiac magnetic resonance) 하위연구에 대한 동의 여부에 따라 층화되었다. 베타차단제 및 칼슘 채널 차단제의 병용요법 또는 디소피라미드나 라놀라진의 배경요법을 받고 있는 환자들은 제외되었다. 파브리병, 아밀로이드증 또는 좌심실 비대가 있는 누난 증후군(Noonan syndrome)과 같은 폐색성 비대성 심근병증과 유사한 형태의 심장 비대를 일으키는 침윤성 또는 저장 장애가 있는 환자들도 제외되었다.
표 3과 4에 환자의 인구학 및 베이스라인 특성을 기술하였다.
표 3. 환자의 인구통계학적 정보
| 특성 |
이 약 N=123 |
위약 N=128 |
| 연령(세) |
| 평균(최소, 최대) |
59 (26, 82) |
59 (18, 81) |
| 성별, n (%) |
| 남성 |
66 (54) |
83 (65) |
| 여성 |
57 (46) |
45 (35) |
| 평균 체질량지수, kg/m2 (SD) |
30 (5) |
29 (6) |
| 평균 심박수, beats/min (SD) |
63 (10) |
62 (11) |
| 평균 혈압, mmHg (SD) |
| 수축기 |
128 (16) |
128 (15) |
| 이완기 |
75 (11) |
76 (10) |
| 인종, n (%) |
| 아메리카 원주민 또는 알래스카 원주민 |
0 (0) |
1 (1) |
| 아시아인 |
4 (3) |
2 (1) |
| 흑인 또는 아프리카계 미국인 |
1 (1) |
5 (4) |
| 알려지지 않음 |
3 (2) |
6 (5) |
| 백인 |
115 (94) |
114 (89) |
| 민족 |
| 히스패닉 또는 라틴계 |
8 (7) |
4 (3) |
| 히스패닉이나 라틴계가 아님 |
114 (93) |
119 (93) |
표 4. 베이스라인 질병 특성
| 특성 |
이 약 N=123 |
위약 N=128 |
| NYHA 기능 분류, n (%) |
| NYHA Class II |
88 (72) |
95 (74) |
| NYHA Class III |
35 (28) |
33 (26) |
| pVO2, 분당 mL/kg |
18.9 (4.9) |
19.9 (4.9) |
| HCM 배경 요법, n (%) |
| 베타 차단제 |
94 (76) |
95 (74) |
| 비히드로피리딘계 칼슘채널 차단제* |
25 (20) |
17 (13) |
| 심초음파 파라미터 |
| 평균 심실 중격 두께, mm (SD) |
17 (3) |
17 (3) |
| 승모판 수축기 전방 운동, n (%) |
97 (82) |
102 (81) |
| 평균 LAVI (SD), mL/m2 |
40 (12) |
41 (14) |
| 평균 LVEF (SD), (%) |
74 (6) |
74 (6) |
| 발살바에 의한 평균 LVOT gradient, mmHg (SD) |
72 (32) |
74 (32) |
| 운동 후 평균 LVOT gradient, mmHg (SD) |
86 (34) |
84 (36) |
| 주요 심장 병력 |
| 심방 세동, n (%) |
12 (10) |
23 (18) |
| 삽입형 제세동기(ICD), n (%) |
27 (22) |
29 (23) |
| 과거 침습성 격막 감소 요법, n (%) |
11 (9) |
8 (6) |
| HCM(hypertrophic cardiomyopathy), SD: Standard deviation |
제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 환자의 81%(100/123명)는 투여기간 종료시점에 5 mg 또는 10 mg 용량을 투여하고 있었으며, 환자의 49%(60/123명)는 5mg 용량을 투여하고 있었다.
1차 평가변수
1차 평가변수는 pVO2에 의해 평가된 운동 능력 및 NYHA 기능 분류에 의해 평가된 증상에 있어서 제30주의 통합적 변화로 구성되었으며, 이는 제30주 시점에 기저치 대비 pVO2 ≥ 1.5 mL/kg/min의 개선 그리고 NYHA 분류 1 이상 개선 또는 pVO2 ≥ 3.0 mL/kg/min의 개선 그리고 NYHA 분류에서 악화 없음으로 정의되었다.
이 약 투여군에서 위약군에 비해 제30주에 이 1차 평가 변수를 만족한 환자 비율이 더 높았다(각각 37% vs 17%, p=0.0005) (표 5).
표 5. 1차 통합 평가변수 분석
| |
이 약 N = 123 |
위약 N = 128 |
투여군 간 차이 (95% CI) |
p 값 |
| 제30주에 1차 평가변수를 달성한 환자, n (%) |
45 (37%) |
22 (17%) |
19 (8.67–30.13) |
0.0005 |
| 제30주에 pVO2의 베이스라인으로부터의 변화가 ≥ 1.5 mL/kg/min이고 NYHA Class가 ≥ 1 개선된 환자, n (%) |
41 (33%) |
18 (14%) |
19 (8.99 –29.55) |
|
| 제30주에 pVO2의 베이스라인으로부터의 변화가 ≥ 3.0 mL/kg/min이고, NYHA Class가 악화되지 않은 환자, n (%) |
29 (24%) |
14 (11%) |
13 (3.39 – 21.89) |
|
인구학적 특성, 베이스라인 질병 특성 및 베이스라인 병용 약물이 일차 평가변수에 미치는 영향에 대하여 하위분석결과, 마바캄텐에 우호적인 경향성을 보였다. 배경요법으로 베타차단제 요법을 투여받은 환자에서 이 약의 치료효과는 베타차단제를 투여 받지 않은 환자 대비 낮은 편이지만(감소된 pVO2 개선) 다른 2차 평가변수 분석은(증상, LVOT 기울기) 베타차단제 사용과 관계없이 마바캄텐 치료가 환자에게 유익성을 줄 수 있다는 것을 알려준다.
그림 1. 1차 통합 평가변수에 대한 하위분석결과
2차 평가변수
LVOT 폐색, 기능적 능력 및 건강 상태에 대한 이 약의 치료효과는 운동 후 LVOT 최대 gradient, pVO2의 변화, NYHA class 개선을 나타낸 환자의 비율, 캔자스 대학 심근병증 설문지(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23, KCCQ-23) 임상 요약 점수(CSS) 및 비대성 심근병증 증상 설문지(Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire, HCMSQ) 호흡 곤란(SoB) 영역 점수에서 베이스라인부터 제30주까지의 변화에 의해 평가되었다. 제30주에 이 약을 투여한 환자들은 모든 2차 평가변수들에 대하여 위약군에 비해 더 큰 개선을 나타내었다(표 6, 표 7).
표 6. 2차 평가변수의 분석
| Secondary Endpoints |
이 약 N=123 |
위약 N=128 |
투여군 간 차이 (95% CI) |
p 값 |
| 제30주에 운동 후 LVOT 최대 gradient의 베이스라인으로부터의 변화, mmHg, 평균 (SD) |
-47 (40) |
-10 (30) |
-35 (-43, -28) |
<0.0001 |
| pVO2의 베이스라인에서 제30주까지의 변화, mL/kg/min 평균 (SD) |
1.4 (3) |
-0.05 (3) |
1.4 (0.6, 2) |
<0.0006 |
| 제30주에 NYHA class ≥ 1 개선을 나타낸 환자 N, (%) |
80 (65%) |
40(31%) |
34 (22, 45) |
<0.0001 |
표 7. 환자결과 보고방식의 2차 평가변수의 분석
| Secondary Endpoints |
베이스라인, 평균 (SD) |
제 30주 평균 (SD) |
베이스라인에서 제30주까지의 변화 평균 (SD) |
투여군 간 차이 (95% CI) p 값 |
| 이 약 |
위약 |
이 약 |
위약 |
이 약 |
위약 |
| KCCQ-23 CSS† |
N=99 |
N=97 |
N=108 |
N= 113 |
N=92 |
N=88 |
9 (5, 13) p<0.0001 |
| 71 (16) |
71 (19) |
82 (16) |
73 (20) |
14 (14) |
4 (14) |
| HCMSQ SoB‡ |
N=108 |
N=109 |
N=92 |
N=97 |
N=85 |
N=88 |
-1.8 (-2.4, -1.2) p< 0.0001 |
| 4.9 (2.5) |
4.5 (3.2) |
2.0 (2.6) |
3.7 (3.0) |
-2.8 (2.7) |
-0.9 (2.4) |
† KCCQ-23 CSS는 KCCQ-23의 신체 한계 및 전체 증상 부담 점수로 구성된다. 임상 요약 점수는(CSS) 0에서 100까지의 범위이며, 점수가 높을수록 더 나은 건강 상태를 나타낸다.
‡ HCMSQ SoB 영역 점수는 호흡 곤란의 빈도와 중증도를 평가한다. HCMSQ 호흡 곤란 (SoB) 영역 점수의 범위는 0에서 18까지이며, 점수가 낮을수록 호흡 곤란이 덜하다는 것을 나타낸다.
그림 2. 베이스라인부터 30주까지 LVOT peak gradient 누적 분포의 변화
그림 3. 베이스라인부터 30주까지 pVO2 누적 분포의 변화
제30주에 KCCQ-23 CSS는 이 약이 위약에 비해 더 개선되었다. 제30주에 KCCQ-23 CSS에서 베이스라인 대비 평균 개선은 이 약 투여군에서 위약군에 비해 더 컸으며(p<0.0001), 이러한 영향은 6주부터 관찰되었다(그림 4).
그림 4. KCCQ-23 CSS: 시간의 경과에 따른 평균 베이스라인으로부터의 변화
베이스라인에서 제30주까지 KCCQ-23개선을 나타낸 환자 비율은 다양한 수준의 개선도에서 이 약 투여군에서 위약군에 비해 더 높았다(그림 5).
그림 5. KCCQ-23 CSS: 베이스라인에서 제30주까지 변화의 누적 분포
이 그림은 특정 수준의 반응을 나타낸 환자의 누적 비율을 나타낸다.
제30주에 HCMSQ SoB 영역은 마바캄텐군에서 위약군에 비해 더 개선되었다. 제30주에 HCMSQ SoB 영역의 베이스라인 대비 평균 개선은 마바캄텐군에서 위약군에 비해 더 컸으며(p<0.0001), 그 영향은 4주부터 관찰되었다 (그림 6).
그림 6. HCMSQ 호흡 곤란 영역: 시간의 경과에 따른 평균 베이스라인으로부터의 변화
베이스라인에서 제30주까지 HCMSQ SoB 개선을 나타낸 환자 비율은 다양한 수준의 개선도에서 이 약 투여군에서 위약군에 비해 더 높았다(그림 7).
그림 7. HCMSQ 호흡 곤란 영역: 베이스라인에서 제30주까지의 변화에 대한 누적 분포
이 그림은 특정 수준의 반응을 나타낸 환자의 누적 비율을 나타낸다.
VALOR-HCM
이 약의 유효성은 임상 3상, 이중 눈가림, 무작위배정, 16주 위약-대조 연구인 VALOR-HCM에서 112 명의 환자 (평균 연령 60.3세; 남성 50.9%; NYHA 3 등급 이상 92.9%)가 1:1로 이 약 또는 위약 투여군에 무작위 배정되어 평가되었다. 베이스라인에서 모든 환자는 증상성 폐색성 비대성 심근병증을 가지고 있었으며, 중격축소술(SRT)에 적합하였다.
심각한 증상성 약물-저항성 폐색성 비대성 심근병증을 가진 환자(베타 차단제, 칼슘 채널 차단제 및/또는 디소피라미드의 조합을 복용 중인 환자 33% 포함; 20%는 디소피라미드 단독 투여 또는 다른 약물과 병용하여 투여 중이었음)이며 NYHA III/IV 등급 또는 운동성 실신 또는 실신 직전의 상태를 가진 II 등급 환자가 포함되었다. 환자는 휴식 시 또는 자극 시 LVOT 최고 기울기가 50 mmHg 이상이고, LVEF가 60% 이상이어야 했다. 환자는 이전 12개월 이내에 SRT를 위해 의뢰되었거나 적극적으로 고려 중이어야 했으며, 적극적으로 시술 일정을 고려하고 있어야 했다.
환자는 16주 동안 이 약 (2.5, 5, 10, 또는 15 mg)또는 위약 캡슐을 1일 1회 투여 받았다. 용량 조절은 임상 심초음파 파라미터에 따라 이루어졌다.
1차 평가변수
이 약은 16주 시점에 1차 평가변수(16주 이전 또는 16주에 환자가 SRT를 진행하기로 결정했거나 SRT 적격성(LVOT gradient 50 mmHg 이상 및 NYHA III-IV 등급, 또는 운동성 실신 또는 실신 직전의 상태를 가진 II 등급)을 충족한 경우)을 만족한 환자의 비율을 줄이는 데 있어 위약보다 우월했다. (각각 18% 대 77%, p<0.0001; 표 8. 참고)
표 8. 16주 시점의 1차 평가변수
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이 약 N=56 |
위약 N=56 |
치료군 간 차이 (95% CI) |
P 값 |
| 일차 유효성 복합 평가변수 |
10 (17.9) |
43 (76.8) |
58.9 (44.0, 73.9) |
<0.0001 |
| SRT를 진행하기로 결정한 환자 |
2 (3.6) |
2 (3.6) |
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| 가이드라인 기준에 따른 SRT‑적격 |
8 (14.3) |
39 (69.6) |
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| SRT 상태 평가 불가 (가이드라인 기준을 충족한 것으로 간주함) |
0 |
2 (3.6) |
|
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2차 평가변수
LVOT 폐색, 기능적 능력, 건강 상태 및 심장 바이오마커에 대한 이 약의 치료효과는 운동 후 LVOT 최대 기울기, pVO2의 변화, NYHA 클래스 개선을 나타낸 환자의 비율, KCCQ-23 CSS, NT-proBNP 및 심장 트로포닌 I의 베이스라인부터 16주까지의 변화를 통해 평가되었다. VALOR-HCM 연구에서 2차 유효성 평가 항목의 계층적 검정은 이 약 투여군이 위약군에 비해 유의미한 개선을 보였음을 나타냈다. (표 9 참조)
표 9. 16주 시점의 2차 평가변수의 베이스라인에서의 변화
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이 약 N=56 |
위약 N=56 |
차이 (95% CI) |
p 값 |
| 운동 후 LVOT 기울기(mmHg), mean (SD) |
‑39 (37) |
‑2 (29) |
‑38 (‑49, ‑28) |
<0.0001 |
| NYHA 클래스가 1 이상 개선된 수 (%) |
35 (63%) |
12 (21%) |
41 (25%, 58%) |
<0.0001 |
| KCCQ-23 CSS†, 평균 (SD) |
10 (16) |
2 (12) |
9 (5, 14) |
<0.0001 |
| KCCQ‑23 TSS, 평균 (SD) |
10 (16) |
2 (14) |
10 (5, 15) |
|
| KCCQ‑23 PL, 평균 (SD) |
10 (19) |
2 (17) |
10 (5, 16) |
|
| NT‑proBNP (ng/L), 베이스라인 대비 기하 평균 비율 |
0.35 |
1.13 (n=53) |
0.33 (0.27, 0.42) |
<0.0001 |
| 심장 트로포닌 I (ng/L), 베이스라인 대비 기하 평균 비율 |
0.50 |
1.03 (n=53) |
0.53 (0.40, 0.70) |
<0.0001 |
† KCCQ-23 CSS는 KCCQ-23의 총 증상 점수(TSS)와 신체 제한(PL) 점수에서 도출된다. CSS는 0에서 100까지 범위이며, 점수가 높을수록 증상 및/또는 신체 제한이 덜 심각함을 나타낸다. KCCQ-23 TSS와 KCCQ-23 PL은 VALOR-HCM 연구에서 탐색적 평가 항목이었다.
16주에 KCCQ-23 CSS는 이 약이 위약에 비해 더 개선되었다. 16주에 KCCQ-23 CSS의 베이스라인 대비 평균 개선은 위약군에 비해 이 약 투여군에서 더 컸으며(p<0.0001), 이러한 효과는 4주부터 관찰되었다. (그림 8 참고)
그림 8. KCCQ-23 임상 요약 점수: 시간의 경과에 따른 베이스라인으로부터의 변화 평균
16주까지 KCCQ-23 CSS가 개선된 환자의 비율은 다양한 수준의 개선도에서 이 약 투여군이 위약군에 비해 더 높았다.
그림 9. KCCQ-23 임상 요약 점수: 베이스라인에서 16주까지 변화의 누적 분포
이 그림은 특정 수준의 반응을 나타낸 환자의 누적 비율을 나타낸다.
6) 독성시험 정보
(1) 유전독성 및 발암성
RasH2 형질 전환 마우스에서 수컷 2mg/kg, 암컷 3mg/kg으로 투여시 발암성은 확인되지 않았으며, 마우스에서 노출(AUC)은 사람에서 최대 임상 권장용량(MRHD) 대비 최대 3배 높았다. 2년간의 랫드 시험에서 마바캄텐의 최대 용량에서 발암성은 확인되지 않았으며, 랫드에서 노출은 사람에서 최대 임상권장용량(MRHD) 대비 0.2배였다.
(2) 반복투여 독성
마바캄텐의 독성은 랫드 및 개에 대하여 각각 최대 6개월 및 9개월간 평가되었다. 수축 기능 감소 및 심장 확장의 심초음파 결과를 포함한 주요 독성, 심부전으로 인한 사망 및 랫드에서 수축 감소에 따른 심장 비대에 의한 것으로 보이는 심장 중량 증가는 마바캄텐 작용 기전 및 1차 약리 활성과 일치하였다. 기타 결과들은 랫드에서 심장 골화생 및 개에서의 QTc 연장이 포함되었다. 랫드와 개에서 최대무독성용량(NOAEL)에서의 혈장 노출(AUC)은 각각 사람에서의 최대 임상 권장용량(MRHD)에 비해 약 0.1배, 0.3배로 낮다.
(3) 생식발생독성
① 수태능
생식 독성 시험에서, 최대 1.2mg/kg까지 경구투여시 수컷 및 암컷 랫드에서의 교미 및 수태능에 대한 영향 또는 차산자의 생존 및 수태능에 미치는 영향은 확인되지 않았다. 마바캄텐 최고 용량에서의 혈장 노출(AUC)은 사람에서의 최대 임상 권장용량(MRHD)에 비해 약 0.8배였다.
② 배태자 발달
기관 형성 기간 중 임신한 랫드에게 마바캄텐을 경구 투여하였을 때, 고용량군(1.5mg/kg/day)에서 태자 평균 체중 감소, 착상 후 소실 및 태자에서의 내장과 골격 기형 증가가 관찰되었다. 내장 기형(1건의 전내장 역위증을 포함하여, 태자에서의 심장 기형) 및 골격 기형(주로 흉골 융합)의 발생률 증가가 관찰되었다. 랫드에서 배태자 발달에 대한 영향이 나타나지 않은 0.75mg/kg/day 용량에서 혈장 노출(AUC)은 사람의 최대 임상 권장용량(MRHD)에 비해 약 0.3배로 낮다.
기관 형성 기간 중 임신한 토끼에게 마바캄텐을 경구 투여하였을 때, 1.2mg/kg/day 이상의 용량에서 내장과 골격 기형이 증가하였다. 고용량인 2.0mg/kg/day군의 4개의 한배자손으로부터 4마리 태자에서 대혈관 기형(폐동맥 및/또는 대동맥궁의 확장)의 내장 기형이 나타났다. 2.0 mg/kg/day군에서 높은 흉골 융합 발생률의 골격 기형이 나타났다(10개의 한배자손으로부터 38마리 태자). 또한 임신한 토끼 중 9%에서 마바캄텐을 고용량으로 10~12일 투여후 심장으로 인한 사망(심부전에 대한 현미경 소견은 확인되지 않았으나, 경증의 양측 심실확장 관찰됨)이 보고되었다. 토끼에서 배태자 발달에 대한 영향이 나타나지 않은 0.6mg/kg/day 용량에서 혈장 노출(AUC)은 사람의 최대 임상 권장용량(MRHD)에 비해 약 0.4배로 낮다.
이러한 생식발생 독성결과는 마바캄텐의 노출 시기 및 기간과의 관련성이 명확하지는 않으나, 사람 배아 및 태자에 대한 잠재적 독성이 나타날 가능성을 시사한다. 마바캄텐은 태반을 통과하고 배아 및 배아외 조직에서 검출되었다. 토끼 태자는 모체 노출의 0.15배에 노출된 것으로 예상되었다. 임신 전 및 재태기간 동안 마바캄텐에 지속적으로 노출되면 배아 조직에 마바캄텐이 축적되는지는 알려져 있지 않다. 마바캄텐이 모유로 이행하는지 알려져 있지 않다. |
전문/일반
