운전 또는 기계조작에 대한 이 약의 영향은 없거나, 무시할 만하다. 그러나 주로 용량 증량기간 동안 어지러움을 경험할 수 있다. 어지러움이 발생하면 운전 또는 기계조작을 주의하여야 한다.
이 약을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하는 경우, 운전 및 기계조작 시 저혈당을 방지하는 예방 조치를 취하도록 환자에게 조언해야 한다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참조).
1) 약리작용 정보
① 작용기전
이 약은 인간 GLP-1에 대해 94% 서열 상동성을 갖는 GLP-1 유사체이다. 이 약은 천연 GLP-1의 표적인 GLP-1 수용체에 선택적으로 결합하고 활성화시키는 GLP-1 수용체 효능제로서 작용한다.
GLP-1은 식욕 및 칼로리 섭취의 생리적 조절인자이며, GLP-1 수용체는 식욕 조절에 관여하는 뇌의 여러 영역에 존재한다.
동물 시험에서 이 약은 GLP-1 수용체를 통해 뇌에 작용하는 것으로 나타난다. 이 약은 시상하부와 뇌간에서 음식물 섭취 항상성 조절에 관여하는 뇌 영역에 직접적인 영향을 미친다. 이 약은 중격, 시상 및 편도체를 포함한 뇌 영역에서 직간접적 효과를 통해 쾌락 보상 체계에 영향을 미칠 수 있다.
임상시험에서 이 약은 열량 섭취를 줄이고 포만감, 팽만감을 높이고 섭식 조절을 증가시켜 배고픔 및 갈망의 빈도 및 강도를 낮추는 것으로 나타난다. 또한 이 약은 고지방 음식에 대한 선호도를 낮춘다.
이 약은 칼로리 섭취, 식욕, 보상 및 음식 선택을 조절하는 실행 기능과 함께 항상성 및 쾌락적 기여를 조율한다.
또한 임상시험에서 이 약은 혈당이 높을 때 인슐린 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 낮추어 포도당 의존적인 방식으로 혈당을 낮추는 것으로 나타났다. 또한 혈당 감소의 기전은 식후 초기 단계에서 위 배출이 약간 지연되는 것을 포함한다. 저혈당증 동안, 이 약은 글루카곤 분비를 손상시키지 않고 인슐린 분비를 감소시킨다.
GLP-1 수용체는 심장, 혈관계, 면역계 및 신장에서도 발현된다. 임상시험에서 이 약은 혈장 지질에 유익한 영향을 미치고, 수축기 혈압을 낮추며 염증을 줄여주었다. 또한 동물 시험에서 이 약은 죽상경화증의 발생을 약화시키고 심혈관계에 항염증 작용을 하는 것으로 나타났다.
심혈관계 위험 감소에 대한 이 약의 작용 기전은 다양한 요인에 의한 것으로 보이며, 그 중 일부는 잘 알려진 심혈관계 위험 요인들에 대한 영향 (혈압 감소, 지질 프로파일 개선, hsCRP 감소로 정의되는 항염증 효과, 체중 감소 및 HbA1c에 의해 정의되는 포도당 대사 개선) 및 이 약의 추가적인 직접적 효과에 기인한다. 심혈관계 위험 감소에 대한 이 약의 작용 기전은 명확하게 확립되지 않았다.
② 약력학적 정보
식욕, 열량 섭취 및 음식 선택
이 약은 포만감 및 팽만감을 증가시켜 식욕을 감소시키는 동시에 배고픔과 음식 섭취를 줄인다. 제1상 임상시험에서, 20주간의 투여 후, 이 약은 임의의 식사 동안 열량 섭취가 위약 대비 35% 더 낮았다. 이는 식이 조절 개선, 음식 갈망 감소 및 고지방 음식에 대한 상대적 선호도 감소로 뒷받침되었다. STEP 5에서는 Control of Eating Questionnaire (CoEQ)을 이용하여 음식에 대한 갈망을 추가적으로 평가하였다. 104주차에서 갈망의 조절과 짠 음식에 대한 갈망 모두에서 추정 치료 차이 (estimated treatment difference)는 이 약에 유의하게 유리했으나, 단 음식에 대한 갈망에 대해서는 명확한 효과가 없었다.
공복 및 식후 지질
이 약 1 mg은 위약 대비 공복 중성지방 및 초저밀도 지질단백질 (VLDL) 농도를 각각 12% 및 21%까지 감소시켰다. 고지방 식사에 대한 식후 중성지방 및 VLDL 반응은 40%가 넘게 감소하였다.
2) 약동학적 정보
천연 GLP-1에 비해, 이 약은 반감기가 약 1주일로 길어, 주 1회 피하 투여에 적합하다. 긴 작용 시간의 주요 기전은 알부민 결합이며, 이로 인해 신장 청소율이 감소하고 대사로 인한 분해로부터 보호된다. 또한, 이 약은 DPP-4 효소에 의한 분해에 대해 안정화되어 있다.
① 흡수
이 약의 유지 용량을 피하 주사 투여한 후 세마글루티드의 평균 항정 상태 농도는 제3a상 임상시험 데이터를 기반으로 과체중 (BMI 27kg/m2이상 30 kg/m2미만) 또는 비만 (BMI 30kg/m2이상)인 환자에서 약 75nmol/L였으며, 여기서 환자의 90%가 51nmol/L에서 110nmol/L 사이의 평균 농도를 보였다. 이 약의 항정 상태 노출은 0.25 mg에서 2.4 mg까지 주 1회 용량에 비례적으로 증가했다. 항정 상태 노출은 68주까지 평가된 바와 같이 시간이 지남에 따라 안정적이었다. 이 약을 복부, 허벅지 또는 상완에 피하 투여한 경우, 유사한 노출이 달성되었다. 이 약의 피하 투여 시 절대 생체이용률은 89%였다.
② 분포
과체중 및 비만 환자에 피하 투여 후 이 약의 평균 분포 용적은 약 12.4 L였다. 이 약은 혈장 알부민에 광범위하게 결합했다 (>99%).
③ 대사/생체 내 변환
배설되기 전, 이 약은 펩티드 골격의 단백질 분해 절단 및 지방산 곁사슬의 순차적 베타 산화를 통해 광범위하게 대사된다. 네프릴리신 (NEP)이 이 약의 활성 대사 효소 중 하나로 확인되었다.
④ 배설
이 약 관련 물질의 주요 배설 경로는 소변 및 대변을 통하는 것이다. 흡수된 용량의 약 3%가 온전한 세마글루티드로서 소변을 통해 배설되었다. 과체중 (BMI 27 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만) 또는 비만 (BMI 30 kg/m2 이상) 환자의 세마글루티드 청소율은 약 0.05L/h였다. 소실 반감기가 약 1주이므로 세마글루티드는 2.4 mg의 마지막 투여 후 약 7주 동안 순환 혈액 중에 존재할 것이다.
⑤ 특수 집단
고령자
18-86세 환자가 포함된 제3상 임상시험에서 얻은 자료에 근거할 때, 연령은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
성별, 인종 및 민족
제3상 임상시험에서 얻은 자료에 근거하여 성별, 인종 (백인, 흑인 또는 미국계 흑인, 아시아인), 및 민족 (히스패닉 또는 라틴계, 비-히스패닉 또는 비-라틴계)은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
체중
체중은 이 약의 노출에 영향을 미친다. 체중이 높을수록 더 낮은 노출과 관련이 있었다; 개인 간 체중 차이가 20%인 경우, 이는 약 18%의 노출 차이를 유발할 것이다. 이 약의 매주 1회 2.4 mg 용량은 임상 시험에서 노출 반응에 대해 평가된 54.4-245.6 kg의 체중 범위에 걸쳐 적절한 전신 노출을 제공하였다.
신 기능 장애
신 기능 장애는 이 약의 약동학에 임상적으로 유관한 영향을 미치지 않았다. 이는 이 약 0.5 mg을 단회 투여한 신 기능이 정상인 환자들과 비교하여 신 기능 장애 정도가 다양한 환자들 (경증, 중등증, 중증 또는 투석 중인 환자)에서 관찰되었다. 이는 또한 제3a상 임상시험에서 얻은 자료에 근거하여 과체중 (BMI가 27 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만) 또는 비만 (BMI 30 kg/m2 이상)과 경증에서 중등증 신 기능 장애가 있는 환자들에서 관찰되었다.
간 장애
간 장애는 이 약의 노출에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 이 약 0.5 mg을 단회 투여한 시험에서 간 기능이 정상인 환자와 비교하여 다양한 정도 (경증, 중등증, 중증)의 간 장애가 있는 환자들에서 이 약의 약동학을 평가했다.
당뇨병 전단계 및 당뇨병
당뇨병 전단계와 당뇨병은 제3상 임상시험 자료에 근거하여 세마글루티드의 노출에 임상적으로 유관한 영향이 없었다.
면역원성
이 약으로 치료할 때 항 세마글루티드 항체의 발생은 드물게 발생했으며 (3. 이상사례 항 참조), 항체형성 반응은 세마글루티드의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
소아
이 약의 약동학적 특성은 비만 또는 과체중이면서 최소 한 가지 이상의 체중 관련 동반 질환이 있는 12세 이상 18세 미만 청소년 환자 (124 명, 체중 61.6-211.9 kg)를 대상으로 한 임상 시험에서 평가되었다. 청소년에서 이 약에 대한 노출은 비만 또는 과체중인 성인과 유사했다.
3) 임상시험 정보
① 성인에서의 체중 관리
칼로리 섭취 감소 및 신체 활동 증가를 병행했을 때 체중 관리를 위한 이 약의 유효성과 안전성은 4건의 68주, 이중 눈가림, 무작위 배정, 위약 대조군, 제3a상 임상시험에서 평가되었다 (STEP 1-4). 총 4,684명의 성인 환자 (2,652 명이 이 약 치료에 무작위 배정됨)가 임상시험에 포함되었다.
이 약으로의 치료는 비만 (BMI 30 kg/m2 이상) 또는 과체중 (BMI 27 kg/m2이상 30 kg/m2미만) 및 최소 한 가지 이상의 체중 관련 동반 질환이 있는 환자에서 위약에 비해 우월하고 임상적으로 유의미한 지속적인 체중 감소를 나타냈다. 또한 임상시험 전반에서, 위약 대비 이 약에서 더 높은 비율의 환자가 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상 및 20% 이상의 체중 감소를 달성했다. 체중 감소는 오심, 구토 또는 설사와 같은 위장관계 증상의 여부와 관계없이 나타났다.
또한 이 약으로 치료할 때 위약 대비 허리둘레, 수축기 혈압 및 신체 기능에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다.
유효성은 연령, 성별, 인종, 민족, 베이스라인 체중, BMI, 제2형 당뇨병의 유무 및 신장 기능 수준에 관계없이 입증되었다. 유효성의 변동은 모든 하위군 내에 존재했다. 여성과 제2형 당뇨병이 없는 환자 및 베이스라인 체중이 낮은 환자 대비 높은 환자에서 상대적으로 더 큰 체중 감소가 관찰되었다.
STEP 1: 체중 관리
68주 이중 눈가림 시험에서, 비만 (BMI 30 kg/m2이상) 또는 과체중 (BMI 27 kg/m2이상 30 kg/m2 미만)이면서 한가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 1,961명의 환자가 이 약 또는 위약에 무작위 배정되었다. 모든 환자는 전체 임상시험 기간 동안 칼로리 저감 식이요법을 하고, 신체 활동을 늘렸다.
체중 감소는 초기에 나타났으며 전체 임상시험 기간 동안 계속되었다. 치료 종료 시 (68주), 체중 감소는 위약에 비해 우월하고 임상적으로 유의미했다 (표 5 및 그림 1). 또한 이 약의 경우 위약 대비 더 높은 비율의 환자가 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상 및 20% 이상의 체중 감소를 달성했다 (표 5). 베이스라인에서 당뇨병 전단계인 환자 중, 이 약의 경우 위약 대비 더 높은 비율의 환자가 치료 종료 시 정상 혈당 상태를 보였다 (84.1% 대 47.8%).
표 5. STEP 1: 68주차에서의 결과
| |
이 약 |
위약 |
| 전체 분석군 (N) |
1,306 |
655 |
| 체중 |
| 베이스라인 (kg) |
105.4 |
105.2 |
| 베이스라인 대비 변화 (%)1,2 |
-14.9 |
-2.4 |
| 위약과의 차이 (%)1[95% CI] |
-12.4 [-13.4; -11.5]* |
- |
| 베이스라인 대비 변화 (kg) |
-15.3 |
-2.6 |
| 위약과의 차이 (kg)1[95% CI] |
-12.7 [-13.7; -11.7] |
- |
| 5% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
83.5* |
31.1 |
| 10% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
66.1* |
12.0 |
| 15% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
47.9* |
4.8 |
| 허리둘레 (cm) |
| 베이스라인 |
114.6 |
114.8 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-13.5 |
-4.1 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-9.4 [-10.3; -8.5]* |
- |
| 수축기 혈압 (mmHg) |
| 베이스라인 |
126 |
127 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-6.2 |
-1.1 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-5.1 [-6.3; -3.9]* |
- |
| * 우월성을 위한 p<0.0001 (양측 비보정). 1 무작위 배정된 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대체법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정. 2 시험 기간 동안, 이 약 2.4 mg 및 위약에 무작위 배정된 환자 중 각각 17.1% 및 22.4%가 무작위 배정된 치료를 영구 중단했다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델을 기반으로 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4 mg 및 위약에 대해 각각 -16.9% 및 -2.4%였다. 3 일차 분석과 동일한 대체 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정. |
각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수 중도탈락자로부터의 다중 대체 (RD-MI) 추정값
그림 1. STEP 1: 베이스라인부터 68주차까지 체중의 평균 변화 (%)
STEP 2: 제2형 당뇨병 환자에서의 체중 관리
68주 이중 눈가림 임상시험에서, 과체중 또는 비만 (BMI 27 kg/m2이상) 및 제2형 당뇨병 환자 1,210명이 주 1회 이 약 2.4 mg, 이 약 1 mg 또는 위약에 무작위 배정되었다. 임상시험에 포함된 환자들은 충분히 조절되지 않는 당뇨병 (HbA1c 7~10%)을 가지고 있었고, 식이요법과 운동 단독요법 또는 1~3개의 경구용 항당뇨병 약물 중 하나로 치료되었다. 모든 환자는 전체 임상시험 기간 동안 칼로리 저감 식이요법을 하고, 신체 활동을 늘렸다.
68주 동안 이 약을 투여한 결과, 체중 및 HbA1c에서 위약 대비 우월하고 임상적으로 유의미한 감소를 보였다 (표 6 및 그림 2).
표 6. STEP 2: 68주차에서의 결과
| |
이 약 |
위약 |
| 전체 분석군 (N) |
404 |
403 |
| 체중 |
| 베이스라인 (kg) |
99.9 |
100.5 |
| 베이스라인 대비 변화 (%)1,2 |
-9.6 |
-3.4 |
| 위약과의 차이 (%)1 [95% CI] |
-6.2 [-7.3; -5.2]* |
- |
| 베이스라인 대비 변화 (kg) |
-9.7 |
-3.5 |
| 위약과의 차이 (kg)1 [95% CI] |
-6.1 [-7.2; -5.0] |
- |
| 5% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
67.4* |
30.2 |
| 10% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
44.5* |
10.2 |
| 15% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
25.0* |
4.3 |
| 허리둘레 (cm) |
| 베이스라인 |
114.5 |
115.5 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-9.4 |
-4.5 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-4.9 [-6.0; -3.8]* |
- |
| 수축기 혈압 (mmHg) |
| 베이스라인 |
130 |
130 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-3.9 |
-0.5 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-3.4 [-5.6; -1.3]** |
- |
| HbA1c (mmol/mol (%)) |
| 베이스라인 |
65.3 (8.1) |
65.3 (8.1) |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-17.5 (-1.6) |
-4.1 (-0.4) |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-13.5 [-15.5; -11.4] (-1.2 [-1.4; -1.1])* |
- - |
| * 우월성을 위한 p<0.0001 (양측 비보정); **우월성을 위한 p<0.05 (양측 비보정) 1 무작위 배정된 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대체법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정. 2 시험 기간 동안, 이 약 2.4 mg 및 위약에 무작위 배정된 환자 중 각각 11.6% 및 13.9%가 무작위 배정된 치료를 영구 중단했다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델을 기반으로 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4 mg 및 위약에 대해 각각 -10.6% 및 -3.1%였다. 3 일차 분석과 동일한 대체 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정. |
각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수 중도탈락자로부터의 다중 대체 (RD-MI) 추정값
그림 2. STEP 2: 베이스라인부터 68주차까지 체중의 평균 변화 (%)
STEP 3: 집중 행동 요법을 이용한 체중 관리
68주 이중 눈가림 시험에서, 비만 (BMI 30 kg/m2 이상) 또는 과체중 (BMI 27 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만)이면서 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 611명의 환자가 이 약 또는 위약에 무작위 배정되었다. 임상시험 기간 동안, 모든 환자는 매우 제한적인 식이요법, 신체 활동 증가, 행동 상담으로 구성된 집중 행동 요법 (intensive behavioural therapy, IBT)를 받았다.
68주 동안 이 약 치료 및 집중 행동 요법 결과, 체중에서 위약 대비 우월하고 임상적으로 유의미한 감소를 보였다 (표 7).
표 7. STEP 3: 68주차에서의 결과
| |
이 약 |
위약 |
| 전체 분석군 (N) |
407 |
204 |
| 체중 |
| 베이스라인 (kg) |
106.9 |
103.7 |
| 베이스라인 대비 변화 (%)1,2 |
-16.0 |
-5.7 |
| 위약과의 차이 (%)1 [95% CI] |
-10.3 [-12.0; -8.6]* |
- |
| 베이스라인 대비 변화 (kg) |
-16.8 |
-6.2 |
| 위약과의 차이 (kg)1 [95% CI] |
-10.6 [-12.5; -8.8] |
- |
| 5% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
84.8* |
47.8 |
| 10% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
73.0* |
27.1 |
| 15% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
53.5* |
13.2 |
| 허리둘레 (cm) |
| 베이스라인 |
113.6 |
111.8 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-14.6 |
-6.3 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-8.3 [-10.1; -6.6]* |
- |
| 수축기 혈압 (mmHg) |
| 베이스라인 |
124 |
124 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-5.6 |
-1.6 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-3.9 [-6.4; -1.5]* |
|
| * 우월성을 위한 p<0.005 (양측 비보정) 1 무작위 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대체법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정. 2 시험 기간 동안, 이 약 2.4 mg 및 위약에 무작위 배정된 환자 중 각각 16.7% 및 18.6%가 무작위 배정된 치료를 영구 중단했다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델을 기반으로 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4 mg 및 위약에 대해 각각 -17.6% 및 -5.0%였다. 3 일차 분석과 동일한 대체 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정. |
STEP 4: 지속적인 체중 관리
68주 이중 눈가림 시험에서, 비만 (BMI 30 kg/m2 이상) 또는 과체중 (BMI 27 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만)이면서 적어도 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 902명의 환자가 임상시험에 포함되었다. 모든 환자는 전체 임상시험 기간 동안 칼로리 저감 식이요법을 하였고, 신체 활동을 늘렸다. 0주차부터 20주차까지 (도입), 모든 환자가 이 약으로 치료받았다. 20주차 (베이스라인)에서 2.4 mg의 유지 용량에 도달한 환자는 투여를 지속하거나 위약으로 전환하도록 무작위 배정되었다. 0주차 (도입 기간 시작)에 환자들의 평균 체중은 107.2 kg이었고 평균 BMI는 38.4 kg/m2였다.
20주차 (베이스라인)에서 2.4 mg의 유지 용량에 도달하고 48주동안 (20주차~68주차) 이 약 투여를 지속한 환자는 지속적으로 체중이 감소했으며 위약으로 전환한 환자에 비해 체중에서 우월하고 임상적으로 유의미한 감소를 보였다 (표 8 및 그림 3). 20주차 (베이스라인)에서 위약으로 전환한 환자의 경우 체중이 20주차부터 68주차까지 꾸준히 증가했다. 그럼에도 불구하고 관찰된 평균 체중은 도입 기간 시작 시점 (0주차)보다 68주차에 더 낮았다 (그림 3). 0주차 (도입)부터 68주차 (투여 종료)까지 이 약으로 치료받은 환자의 87.8%가 5% 이상, 78.0%가 10% 이상, 62.2%가 15% 이상, 38.6%가 20% 이상의 체중 감소를 보이며 체중에서 평균 변화 17.4%를 달성했다.
표 8. STEP 4: 20주차에서 68주차까지의 결과
| |
이 약 |
위약 |
| 전체 분석군 (N) |
535 |
268 |
| 체중 |
| 베이스라인 (kg)1 |
96.5 |
95.4 |
| 베이스라인 대비 변화 (%)1,2,3 |
-7.9 |
6.9 |
| 위약과의 차이 (%)2 [95% CI] |
-14.8 [-16.0; -13.5]* |
- |
| 베이스라인 대비 변화 (kg) |
-7.1 |
6.1 |
| 위약과의 차이 (kg)2 [95% CI] |
-13.2 [-14.3; -12.0] |
- |
| 허리둘레 (cm) |
| 베이스라인 |
105.5 |
104.7 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-6.4 |
3.3 |
| 위약과의 차이2 [95% CI] |
-9.7 [-10.9; -8.5]* |
- |
| 수축기 혈압 (mmHg) |
| 베이스라인1 |
121 |
121 |
| 베이스라인 대비 변화1,2 |
0.5 |
4.4 |
| 위약과의 차이2 [95% CI] |
-3.9 [-5.8; -2.0]* |
|
| * 우월성을 위한 p<0.0001 (양측 비보정) 1 베이스라인 = 제20주 2 무작위 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대체법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정. 3 시험 기간 동안, 이 약 2.4 mg 및 위약에 무작위 배정된 환자 중 각각 5.8% 및 11.6%가 무작위 배정된 치료를 영구 중단했다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델을 기반으로 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4 mg 및 위약에 대해 각각 -8.1% 및 -6.5%였다. |
각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수 중도탈락자로부터의 다중 대체 (RD-MI) 추정값
그림 3. STEP 4: 0주차부터 68주차까지 체중의 평균 변화 (%)
STEP 5: 체중 관리 2년 자료
104주 이중 눈가림 시험에서, 비만 (BMI 30 kg/m2 이상) 또는 과체중 (BMI 27 kg/m2 이상 30 kg/m2 미만)이면서 한가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 환자 304명이 이 약 또는 위약에 무작위 배정되었다. 모든 환자가 시험 기간 전반에 걸쳐 칼로리 저감 식이요법을 했고 신체 활동을 늘렸다. 베이스라인에서 환자의 평균 BMI는 38.5 kg/m2였고, 평균 체중은 106.0 kg였다.
104주 동안 이 약을 투여한 경우 위약에 비해 우월하고 임상적으로 유의미한 체중 감소가 나타났다. 이 약 투여 시 베이스라인으로부터 68주차까지 평균 체중이 감소했고 이후에는 정체기에 도달했다. 위약 투여 시, 평균 체중이 덜 감소했고, 약 20주간의 투여 후 정체기에 도달했다 (표 9 및 그림 4). 이 약을 투여한 환자들은 -15.2%의 평균 체중 변화를 달성했으며, 이러한 환자들 중 74.7%는 5% 이상, 59.2%는 10% 이상, 49.7%는 15% 이상의 체중 감소를 달성했다. 베이스라인에서 당뇨병 전단계인 환자 중, 이 약 및 위약으로 치료한 경우 치료 종료 시 각각 80%와 37%가 정상 혈당 상태를 달성했다.
표 9. STEP 5: 104주차에서의 결과
| |
이 약 |
위약 |
| 전체 분석군 (N) |
152 |
152 |
| 체중 |
| 베이스라인 (kg) |
105.6 |
106.5 |
| 베이스라인 대비 변화 (%)1, 2 |
-15.2 |
-2.6 |
| 위약과의 차이 (%)1 [95% CI] |
-12.6 [-15.3; -9.8]* |
- |
| 베이스라인 대비 변화 (kg) |
-16.1 |
-3.2 |
| 위약과의 차이 (kg)1 [95% CI] |
-12.9 [‑16.1; ‑9.8] |
- |
| 5% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
74.7* |
37.3 |
| 10% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
59.2* |
16.8 |
| 15% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
49.7* |
9.2 |
| 허리둘레 (cm) |
| 베이스라인 |
115.8 |
115.7 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-14.4 |
-5.2 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-9.2 [-12.2; -6.2]* |
- |
| 수축기 혈압 (mmHg) |
| 베이스라인 |
126 |
125 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
-5.7 |
-1.6 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
-4.2 [-7.3; -1.0]* |
- |
| * 우월성을 위한 p<0.0001 (양측 비보정). 1 무작위 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대체법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정. 2 시험 기간 동안, 이 약 2.4 mg 및 위약에 무작위 배정된 환자 중 각각 13.2% 및 27.0%가 무작위 배정된 치료를 영구 중단했다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가적인 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델을 기반으로 체중에 대해 무작위 배정에서 104주차까지 추정된 변화는 이 약 및 위약에 대해 각각 -16.7% 및 -0.6%였다. 3 일차 분석과 동일한 대체 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정. |
각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수 중도탈락자로부터의 다중 대체 (RD-MI) 추정값
그림 4. STEP 5: 0주차부터 104주차까지의 평균 체중 변화 (%)
체성분에 미치는 영향
STEP 1 (N = 140)의 하위연구에서, 체성분은 이중 에너지 X-선 흡수계측법 (DEXA)을 사용하여 측정했다. DEXA 평가 결과, 이 약으로 치료할 때 제지방량에서보다 체지방량에서 더 큰 감소를 동반하여 68주 후 위약 대비 체성분이 개선된 것으로 나타났다. 또한 총 지방량의 감소는 내장 지방의 감소를 동반했다. 이러한 결과는 총 체중 감소의 대부분이 내장 지방을 포함한 지방 조직 감소에 기인했음을 시사한다.
신체 기능의 개선
이 약은 신체 기능 점수에서 약간의 개선을 나타냈다. 신체 기능은 일반 건강 관련 삶의 질 설문지인 Short Form-36v2 Health Survey, Acute Version (SF-36) 및 비만 특이 설문지인 Impact of Weight on Quality of Life Lite Clinical Trials Version (IWQOL-Lite-CT) 두 가지를 모두 사용하여 평가했다.
② 청소년에서의 체중 관리
STEP-TEENS: 체중 관리
68주 이중 눈가림 시험에서, 비만 또는 과체중이면서 한 가지 이상의 체중 관련 동반질환이 있는 12세 이상 18세 미만 사춘기 청소년 201 명이 이 약 또는 위약에 2:1로 무작위 배정되었다. 모든 환자가 시험 기간 전반에 걸쳐 칼로리 저감 식이요법을 했고 신체 활동을 늘렸다.
치료 종료 시 (68주), 이 약을 투여한 경우 BMI 개선은 위약에 비해 우월하고 임상적으로 유의미했다 (표 10 및 그림 5). 또한 위약 대비 이 약에서 더 높은 비율의 환자가 5% 이상, 10% 이상, 15% 이상의 체중 감소를 달성했다 (표 10).
표 10. STEP-TEENS: 68주차에서의 결과
| |
이 약 |
위약 |
| 전체 분석군 (N) |
134 |
67 |
| BMI |
| 베이스라인 (BMI) |
37.7 |
35.7 |
| 베이스라인 대비 변화 (%)1,2 |
‑16.1 |
0.6 |
| 위약과의 차이 (%)1 [95% CI] |
‑16.7 [‑20.3; ‑13.2]* |
- |
| 베이스라인 (BMI SDS) |
3.4 |
3.1 |
| 베이스라인 대비 BMI SDS 변화1 |
‑1.1 |
‑0.1 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
‑1.0 [‑1.3; ‑0.8] |
- |
| 체중 |
| 베이스라인 (kg) |
109.9 |
102.6 |
| 베이스라인 대비 변화 (%)1 |
‑14.7 |
2.8 |
| 위약과의 차이 (%)1 [95% CI] |
‑17.4 [‑21.1; ‑13.8] |
- |
| 베이스라인 대비 변화 (kg)1 |
‑15.3 |
2.4 |
| 위약과의 차이 (kg)1 [95% CI] |
‑17.7 [‑21.8; ‑13.7] |
- |
| 5% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
72.5* |
17.7 |
| 10% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
61.8 |
8.1 |
| 15% 이상 체중 감소를 달성한 환자 (%)3 |
53.4 |
4.8 |
| 허리 둘레 (cm) |
| 베이스라인 |
111.9 |
107.3 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
‑12.7 |
‑0.6 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
‑12.1 [‑15.6; ‑8.7] |
- |
| 수축기 혈압 (mmHg) |
| 베이스라인 |
120 |
120 |
| 베이스라인 대비 변화1 |
‑2.7 |
‑0.8 |
| 위약과의 차이1 [95% CI] |
‑1.9 [‑5.0; 1.1] |
- |
| * 우월성을 위한 p<0.0001 (양측 비보정) 1 무작위 배정된 치료의 중단이나 다른 항비만 약물 개시 또는 비만 수술과 관계없이 모든 자료를 근거로 다중 대체법을 이용한 ANCOVA 모델을 사용하여 추정 2 시험 기간 동안, 이 약 및 위약에 무작위 배정된 환자 중 각각 10.4% 및 10.4%가 무작위 배정된 치료를 영구 중단했다. 모든 무작위 배정 환자가 치료를 유지했고 추가 항비만 요법을 받지 않았다고 가정할 때, 첫 중단까지의 모든 관찰을 포함하여 반복 측정 혼합 모델을 기반으로, 체중에 대해 무작위 배정에서 68주차까지 추정된 변화는 이 약 2.4 mg 및 위약에 대해 각각 -17.9% 및 -0.6%였다. 3 일차 분석과 동일한 대체 절차를 기반으로 이항 회귀 분석 모델에서 추정. |
각 예정된 방문을 완료한 환자에 대해 관찰된 값 및 회수 중도탈락자로부터의 다중 대체 (RD-MI) 추정값
그림 5. STEP TEENS: 베이스라인부터 68주차까지의 평균 BMI 변화 (%)
③ 심혈관 평가
SELECT: 심혈관계 질환이 있고 과체중 또는 비만인 성인 환자에서의 심혈관계 영향 연구
SELECT 시험은 다국가, 다기관, 위약 대조, 이중 눈가림 연구로, 17,604 명의 환자가 개별화된 건강한 생활 방식에 대한 상담 (식이요법 및 신체활동 포함) 및 심혈관계 위험 요인의 관리를 포함하는 현행 표준 요법에 추가적으로 이 약 또는 위약을 투여하도록 무작위 배정되었다. 총 96.9%의 환자가 임상시험을 완료하였으며, 생존 여부 (vital status)는 99.4%의 환자에서 확인되었다. 추적관찰 기간의 중앙값은 41.8 개월이었다.
모든 환자는 45세 이상으로, 초기 BMI가 27 kg/m2 이상이면서 확증된 심혈관계 질환 (심근경색 과거력, 뇌졸중 과거력 또는 증상성 말초 동맥 질환)을 가지고 있었다. 제1형 또는 제2형 당뇨 이력이 있는 환자들은 제외되었다. 환자들이 확증된 심혈관계 질환에 대한 현행 표준 요법에 따라 치료받을 수 있도록, 시험자의 재량에 따라 동반되는 심혈관 치료법이 조정될 수 있었다.
베이스라인에서, 평균 연령은 62세 (범위: 45-93)였고, 평균 체중은 97 kg, 평균 BMI는 33 kg/m2였다. 베이스라인에서 심근 경색 과거력, 뇌졸중 과거력 및 말초 동맥 질환은 무작위 배정된 대상자의 각 76%, 23% 및 9%에서 보고되었다. 심부전은 24%의 환자에서 보고되었다. 10%의 환자가 중등증 신부전 (eGFR 30-<60 mL/min/1.73m2), 그리고 0.4%는 중증 신부전 (eGFR 15-<30 mL/min/1.73m2)을 가지고 있었다.
일차 평가변수는 무작위 배정으로부터 심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중을 포함하는 세 구성요소의 복합 결과인 MACE (major adverse cardiovascular event, 주요 심혈관계 사건)가 최초 발생하기까지의 시간이었다.
이 약은 주요 심혈관계 사건 (MACE)의 최초 발생을 유의하게 감소시켰다. 추정 위험비 (95% CI)는 0.80 (0.72, 0.90)이었다 (그림 6 및 표 11).
HR: Hazard ratio; CI: confidence interval
그림 6. 누적 발생률 함수: SELECT 시험에서 MACE의 최초 발생까지의 시간
SELECT 시험에서 일차 복합 평가변수, 구성요소 및 다른 관련 변수에 대한 치료 효과는 표 11과 같다.
표 11. SELECT 시험에서 MACE 및 기타 사건들에 대한 치료 효과
| |
사건 발생 환자 n (%) |
|
| |
이 약 N = 8,803 |
위약 N = 8,801 |
위험비 (95% CI) |
| 일차 복합 평가변수 |
|
|
|
| 심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 복합변수1 |
569 (6.5%) |
701 (8.0%) |
0.80 (0.72; 0.90)*2 |
| 주요 이차 평가변수 |
|
|
|
| 심혈관계 질환 사망3 |
223 (2.5%) |
262 (3.0%) |
0.85 (0.71; 1.01)4 |
| 모든 원인에 의한 사망4 |
375 (4.3%) |
458 (5.2%) |
0.81 (0.71; 0.93) |
| 기타 이차 평가변수 |
|
|
|
| 치명적 또는 비치명적 심근경색5 |
243 (2.8%) |
334 (3.8%) |
0.72 (0.61; 0.85) |
| 치명적 또는 비치명적 뇌졸중5 |
160 (1.8%) |
178 (2.0%) |
0.89 (0.72; 1.11) |
| * p<0.001, 단측 p값 1 일차 평가변수 2 우도비 순서를 사용하여 집단 축차 설계에 대해 조정됨 3 심혈관계 질환 사망은 검정 계층에서 첫번째 확증적 이차 평가변수였으며, 우월성은 확인되지 않았음. 4 확증적 이차 평가변수. 사전에 정의된 계층 검정에서 통계적으로 유의하지 않음 5 1종 오류를 통제하기 위해 사전에 정의된 계층 검정에 포함되지 않음. NOTE: 최초 사건 발생까지의 시간은 치료를 요인으로 하는 콕스 비례위험모형을 이용하여 분석되었다. 여러 사건을 경험한 환자의 경우, 최초로 발생한 사건만 복합 평가변수에 기여하였다. |
이 약에 의한 MACE의 감소는 연령, 성별, 인종, 민족, 베이스라인 BMI, 또는 신장 기능 이상 수준의 영향을 받지 않았다.
4) 비임상 정보
통상적인 안전성 약리학, 반복 투여 독성 또는 유전 독성 시험에 근거할 때, 비임상 시험결과는 인체에서 특별한 위험을 시사하지 않았다.
설치류에서 관찰된 비치명적 갑상선 C-세포 종양은 GLP-1 수용체 효능제에 대한 계열 영향 (class effect)이다. 랫드와 생쥐를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 시 갑상선 C-세포 종양을 유발하였다. 치료와 관련된 다른 종양은 관찰되지 않았다. 설치류 C-세포 종양은 설치류가 특히 민감한 비-유전 독성의 특이적 GLP-1 수용체 매개 기전으로 유발된다. 인체에서의 관련성은 낮은 것으로 판단되지만, 완전히 배제할 수는 없다.
랫드를 대상으로 한 생식능력 시험에서, 이 약은 짝짓기 성공율이나 수컷 생식능력에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫드에서, 모체 체중 감소와 관련된 용량에서 발정기 기간 증가와 약간의 황체 (배란) 감소가 관찰되었다.
랫드를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 하에서 배아 독성을 일으켰다. 이 약은 현저한 모체 체중 감소 및 배아 생존과 성장의 감소를 야기하였다. 태아의 경우, 장골, 늑골, 척추, 꼬리, 혈관 및 뇌실에 대한 영향을 포함한 주요 골격 및 내장 기형이 관찰되었다. 기계적 평가 상, 랫드 난황낭 전반에 걸쳐 배아까지의 영양분 공급의 GLP-1 수용체 매개 손상이 배아 독성과 관련되어 있음을 확인하였다. 난황낭 해부학 및 기능에 있어 종 간 차이로 인해, 그리고 비-인간 영장류의 난황낭에서 GLP-1 수용체 발현 부족으로 인해, 이러한 기전은 인간과의 관련성이 없는 것으로 판단된다.
토끼 및 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 발달 독성 시험에서, 임상적으로 관련 있는 노출 시 유산 증가 및 약간의 태아 이상 발생률 증가가 관찰되었다. 이 결과는 최대 16%까지 현저한 모체 체중 감소와 일치하였다. 이러한 효과는 직접적인 GLP-1 효과로서 어미의 식품 섭취 감소와 관련이 있는지는 알려져 있지 않다.
사이노몰거스 원숭이를 대상으로 출생 후 성장 및 발달을 평가하였다. 영아는 분만 시 약간 더 작았지만 수유기 동안 회복되었다.
청소년기 랫드에서, 이 약은 수컷과 암컷 모두에서 성적 성숙을 지연시켰다. 이러한 지연은 각 성별의 생식 능력 또는 암컷의 임신 유지 능력에 영향을 미치지 않았다.
전문/일반
