전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용 기전
오자니모드는 스핑고신 1-인산 수용체(S1P) 조절제로서, 스핑고신 1-인산 수용체 아형 1 및 5에 선택적으로 결합한다. 오자니모드는 S1P2, S1P3 그리고 S1P4 대한 활성이 거의 없거나 전혀 없다. 시험관 내 시험에서 오자니모드와 그 활성 대사체는 S1P1 및 S1P5에 대해 유사한 활성 및 선택성을 나타내었다. 오자니모드가 궤양성대장염에서 치료 효과를 나타내는 기전은 알려져 있지 않지만 장으로의 림프구 이동을 감소시키는 것과 관련이 있을 것으로 보인다.
말초 순환에서 오자니모드에서 유도된 림프구 감소는 면역 반응에 관여하는 세포의 더 큰 감소와 함께 백혈구 하위 집단에 차등적인 영향을 미친다. 오자니모드는 면역 감시에 기여하는 선천적인 면역 반응에 관여하는 세포에 최소한의 영향을 미친다.
오자니모드는 사람에서 광범위하게 대사되어 두 개의 주 대사체를 포함한 여러 순환 활성 대사체를 형성한다. 사람에서 전신 순환하는 총 활성 약물 노출의 약 94%는 오자니모드(6%) 및 두 개의 주요 대사체인 CC112273(73%) 및 CC1084037(15%) 이었다.
(2) 약력학
말초 혈액 림프구의 감소
위약 대조 궤양성대장염 임상 연구에서, 오자니모드로 치료하는 동안 평균 림프구 수는 3개월까지 기준선의 약 45%로 감소했으며 (약 평균 혈액 림프구수 0.8x109/L) 안정적으로 유지되었다. 오자니모드 0.92mg 중단 후 말초혈액 림프구가 정상 범위로 회복되는데 걸리는 시간의 중앙값은 약 30일이었고, 환자의 약 80~90%가 3개월 이내에 정상으로 회복되었다.
대변칼프로텍틴(FCP) 감소
궤양성대장염 환자에서 오자니모드로 치료 시 유도기에 염증 마커인 대변 칼프로텍틴이 감소하고 유도기간동안 유지 되었다.
2) 약동학적 정보
이 약은 사람에서 광범위하게 대사되어 두 개의 주요 활성 대사체인 CC112273 및 CC1084037을 포함한 S1P1 및 S1P5에 대해 모체와 유사한 활성 및 선택성을 가지는 여러 순환 활성 대사체를 형성한다. 오자니모드, CC112273 및 CC1084037의 최대혈중농도(Cmax) 및 혈중농도곡선하면적(AUC)은 오자니모드 0.46 mg에서 0.92 mg (권장용량의 0.5 - 1 배) 용량 범위에 비례하여 증가했다. 반복 투여 후 전신 순환하는 총 활성 약물 노출의 약 94%는 오자니모드(6%) 및 두 개의 주요 대사체인 CC112273(73%) 및 CC1084037(15%) 이었다.
(1) 흡수
오자니모드의 Tmax는 약 6-8 시간이다. CC112273의 Tmax는 약 10 시간이다. 이 약을 고지방, 고칼로리 식사와 함께 투여 시 오자니모드의 노출에 (Cmax 및 AUC)에 영향을 미치지 않았다. 따라서 이 약은 식사와 관계없이 복용할 수 있다.
(2) 분포
오자니모드 (Vz/F)의 평균 겉보기 분포용적(CV%)은 5590 L (27%)로 광범위한 조직 분포를 나타낸다. 오자니모드의 약 98.2%가 인간 혈장 단백질에 결합된다. 인간 혈장 단백질에 대한 CC112273 및 CC1084037의 결합은 각각 약 99.8% 및 99.3%이었다.
(3) 생체 내 변화
오자니모드는 aldehyde dehydrogenase 및 alcohol dehydrogenase (ALDH/ADH), cytochrome P450(CYP) isoform 3A4 및 1A1, 장내 세균총을 포함한 여러 생체내 변환 경로에 의해 광범위하게 대사되며 단일 효소계가 전반적인 대사를 지배하지 않는다. 반복 투여 후, 두 개의 주요 활성 대사체인 CC112273 및 CC1084037의 AUC가 오자니모드 AUC에 비해 각각 13 배 및 2.5 배 높게 나타났다. 시험관 내 시험에 따른 모노아민 산화효소 B(MAO-B) 가 CC112273 (주요하지 않은 활성 대사체인 중간체 RP101075를 거쳐)의 생성을 담당하며, CYP2C8 및 산화환원효소가 CC112273의 대사에 관여한다. CC1084037은 CC112273에서 직접 생성되며 CC112273으로 가역적인 대사를 일으킨다. 2 개의 활성 대사체의 상호 변환은 carbonyl reductases(CBR), aldo-keto reductase(AKR) 1C1/1C2, 및/또는 3β- 및 11β- hydroxysteroid dehydrogenase (HSD)에 의해 매개된다.
(4) 배설
오자니모드의 평균 겉보기 경구 청소율 (CV%)은 약 192 L/h (37%) 이었다. 오자니모드의 평균 (CV%) 혈장 반감기 (t1/2)는 약 21 시간 (15%) 이었다. 오자니모드는 7일 이내에 항정 상태에 도달하였으며, 1일 1회 0.92 mg 반복 경구 투여로 예상되는 축적 비율은 2 이었다.
[14C]-오자니모드 0.92 mg 단회 경구 투여 후 방사능의 약 26%와 37%가 각각 소변 및 대변에서 비활성 대사체 형태로 회수되었다. 소변에서 오자니모드, CC112273 및 CC1084037의 농도는 무시할만한 수준이였으며, 이는 신장 클리어런스는 오자니모드, CC112273 및 CC1084037의 주요 배설 경로가 아님을 나타낸다.
(5) 특수집단 환자에서 약동학적 정보
① 신장애
신장애를 평가한 시험에서, 이 약 0.23 mg 단회 경구 투여 후 오자니모드 및 CC112273의 노출(AUClast)은 말기 신장 질환 환자에서(n=8) 정상적인 신기능을 가진 환자(n=8)와 비교했을 때 각각 약 27% 높고 23% 낮았다. 이 연구에 근거했을 때, 신장애는 이 약 또는 CC112273의 약동학에 임상적으로 중요한 영향을 미치지 않았다. 신장애가 있는 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
② 간장애
만성 간 질환이 있는 시험대상자를 대상으로 한 단회 및 반복 투여 연구에서, 투약 1, 5, 8일째 오자니모드 또는 주요 대사체 CC112273의 약동학에 대한 경증 또는 중등도 만성 간 장애(Child-Pugh class A 또는 B)의 의미 있는 영향은 없었다. 두 번째 연구에서 용량 증량 후, 0.92mg 오자니모드의 투여는 경증 또는 중등도 만성 간장애가 있는 시험대상자에서 CC112273 및 CC1084037 평균 비결합 AUC0-last(투여 후 최대 64일 까지 측정)는 건강한 대조군 대상자에 비해 99.64%에서 129.74%로 증가하였다. 경증 및 중등도의 간장애 환자 (Child-Pugh class A 또는 B)에게 7일간 용량 증량 요법 이후 격일 0.92mg 투여가 권장된다. 중증의 간장애 환자에서 이 약의 약동학은 평가되지 않았다.
③ 고령자
집단 약동학 분석에서 65세 이상의 환자에서 CC112273의 AUC(정상상태노출)은 45~65세 환자보다 약 3~4%, 45세 미만 성인 환자보다 27% 더 높았다. 고령자에서의 약동학에서 의미있는 차이는 없었다.
④ 소아
소아 및 만 18 세 미만의 청소년에서 이 약 투여 시 약동학 자료는 없다.
3) 임상시험 정보
오자니모드의 유효성과 안전성은 중등증에서 중증의 활성을 보이는 성인을 대상으로 한 2개의 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약 대조 임상 연구[UC Study1(TRUENORTH-I) 및 UC Study2(TRUENORTH-M)]에서 평가되었다.
UC Study 1에는 이 약 0.92mg 또는 위약에 2:1로 무작위 배정된 환자가 포함되었다. 10주의 유도기간에 이어 42주의 무작위배정, 중단 유지기간(UC Study2) 총 52주의 치료가 이루어졌다. 환자는 생물학적 제제, 코르티코스테로이드 및/또는 면역조절제에 대해 부적절한 반응, 반응이 소실되거나 내약성이 없었을 수 있다. 환자는 경구 아미노살리실레이트 및/또는 코르티코스테로이드로 치료를 받아야 했다.
질병 평가는 0에서 12까지의 Mayo 점수를 기반으로 하며 0(정상)에서 3(가장 심함)까지 4개의 하위 점수가 있다. 중등증에서 중증의 활동성 궤양성 대장염은 베이스라인(0주)에 Mayo 내시경 하위 점수 ≥2를 포함하여 Mayo 점수 6~12로 정의되었다. 2의 내시경 점수는 현저한 홍반, 혈관 패턴의 부족, 부서짐, 미란으로 정의되었고 3점은 자발적 출혈, 궤양으로 정의되었다.
UC study 1 (TRUENORTH-I)
UC study 1(TRUENORTH-I)에서 환자는 이 약 0.92mg 1일 1회 경구 투여(n=429) 또는 위약(n=216)으로 무작위 배정하여 용량 적정 방법으로 투여하였다. 환자는 아미노살리실산염(예: 메살라진 71%, 설파살라진 13%) 및/또는 경구 코르티코스테로이드(33%)를 유도 기간 전과 유도 기간 동안 안정적인 용량으로 투여 받았다.
환자의 30%는 부적절한 반응, 반응이 소실되거나 TNF 차단제에 대한 내약성이 없었다. 이들 환자 중 63%는 TNF 차단제를 포함한 최소 2가지 이상의 생물학적 제제를 투여받았다. 47%는 인테그린 수용체 차단제(예: 베돌리주맙)를 투여받았다. 36%는 적어도 하나의 TNF 차단제에 반응하지 않았다. 65%는 TNF 차단제에 대한 반응을 소실하였다. 41%의 환자가 면역조절제에 실패하거나 내약성이 없었다. 베이스라인에서 환자의 중간 Mayo 점수는 9였으며 환자의 65%는 9 이하, 35%는 9 이상이었다.
일차 유효성 평가변수는 10주차의 임상관해(3요소 Mayo 임상관해 : 직장 출혈 하위 점수 = 0 및 배변 빈도 하위 점수 ≤ 1 및 기본 배변 빈도 하위 점수에서 ≥ 1점 감소 및 내시경 하위 점수 ≤ 1로 정의)였다.
10주차의 주요 2차 평가변수는 임상 반응, 내시경상 개선 및 점막 치유였다. (3요소 Mayo 임상반응: 9-포인트 Mayo 점수에서 기준선에서 2점 이상 및 35% 이상 감소, 직장 출혈 하위 점수 기준선에서 1점 이상 감소 또는 절대 직장 출혈 하위 점수 ≤ 1점으로 정의), 내시경상 개선은 Endoscopy 하위 점수 ≤ 1점 및 점막 치유는 내시경 하위 점수 ≤ 1점 및 Geboes 지수 점수 < 2.0으로 정의)
표 3에 나타난 바와 같이 10주차에 위약에 비해 오자니모드로 치료받은 환자의 상당히 더 많은 비율에서 임상 관해, 임상 반응, 내시경 개선 및 점막 치유를 달성했다.
표 3. UC Study 1(TRUENORTH-I)에서 유도기간에서 평가변수를 만족한 환자의 비율 (10주차)
| |
이 약 0.92 mg (n=429) |
위약 (n=216) |
치료 차이a |
| n |
% |
n |
% |
% |
| 임상적 관해b |
79 |
18% |
13 |
6% |
12% (7.5, 17.2)f |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
66/299 |
22% |
10/151 |
7% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
13/130 |
10% |
3/65 |
5% |
| 임상 반응c |
205 |
48% |
56 |
26% |
22% (14.4, 29.3)f |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
157/299 |
53% |
44/151 |
29% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
48/130 |
37% |
12/65 |
19% |
|
| 내시경 개선d |
117 |
27% |
25 |
12% |
16% (9.7, 21.7)f |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
157/299 |
53% |
44/151 |
29% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
48/130 |
37% |
12/65 |
19% |
|
| 점막 치유e |
54 |
13% |
8 |
4% |
9% (4.9, 12.9)g |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
47/299 |
16% |
6/151 |
4% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
7/130 |
5% |
2/65 |
3% |
|
a 치료 차이 (베이스라인에서 이전의 TNF억제제 노출 및 코르티코스테로이드 사용의 계층화에 대해 조정됨)
b 임상적 관해는 RBS = 0, SFS ≤ 1 (그리고 SFS 베이스라인으로부터 1점 이상 감소), 그리고 부서짐 없이 내시경 하위 점수 ≤ 1
c 임상적 반응은 9 점 Mayo 점수가 베이스라인으로부터 2점 이상 및 35% 이상 감소하는 동시에, RBS 점수가 1점 이상 감소하거나, 절대 RBS 점수가 1점 이하인 경우로 정의되었다.
d 내시경상 개선은 부서짐없이 Mayo 내시경 점수 1점 이하로 정의 되었다.
e 점막 치유는 부서짐 없이 Mayo 내시경 점수 ≤ 1 이면서 조직학적 관해(상피 선와 또는 고유판에 호중구가 없고 호산구 증가 없음, 선와 파괴 없음, 미란, 궤양 또는 과립화 Geboes 지수 점수 < 2.0으로 정의됨).
f p=<0.0001.
g p=<0.001.
.
직장 출혈 및 대변 빈도 하위 점수
이 약으로 치료받은 환자에서 이르면 2주차(즉, 필요한 7일 동안의 용량 적정을 완료한 후 1주)에 직장 출혈 및 대변 빈도 하위점수의 감소가 관찰되었다. ( RBS=0, SFS ≤1 (그리고 SFS 1 이상 감소) 증상완화는 위약군에 비해 이 약 1일 1회 0.92mg 투여군에서 빠르게 관찰되었다. (10주차 37.5% vs 18.5%).
UC Study 2 (TRUENORTH-M)
UC study 2(TRUENORTH-M)에 대한 유효성 분석은 이 약 1일 1회 0.92mg 경구 투여 한 10주 유도 치료에서임상 반응을 달성한 457명의 환자들을 대상으로 평가했다. 환자는 UC study 1 (TRUENORTH-I) 또는 이 약 0.92mg 공개 라벨 투여군이 참여하였다.
환자들은 42주동안 이 약 0.92mg(n=230) 또는 위약(n-227)을 받기 위해 이중 맹검(1:1)으로 재무작위배정되었다. 총 연구기간은 두 연구를 포함하여 52주였다. 유효성평가는 52주차에 이루어졌다. 52주차까지 아미노살리실산염과의 병용 투여는 안정적으로 유지되어야 했고, 코르티코스테로이드를 병용하는 환자는 유지 연구에 들어갈 때 용량을 점차 줄여야 했다. 연구 시작 시점에서 환자의 35%가 임상적 관해 상태에 있었고 29%는 코르티코스테로이드를 31%는 이전에 TNF 차단제를 투여받았다.
1차 평가변수는 52주차에 임상 관해를 보인 환자의 비율이었다. 52주차에 주요 2차 평가변수는 임상반응, 내시경 개선, 조직학적 관해를 동반한 내시경 개선, 코르티코스테로이드 없는 임상관해, 10주차에 임상관해를 나타낸 하위집단에서의 52주차의 임상 관해의 유지였다.
표 4. UC Study 2(TRUENORTH-M)에서 평가변수를 만족한 환자의 비율 (52주차)
| |
이 약 0.92 mg (n=230) |
위약 (n=227) |
차이%a (95% CI) |
| n |
% |
n |
% |
|
| 임상적 관해b |
85 |
37% |
42 |
19% |
19% (10.8, 26.4)h |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
63/154 |
41% |
35/158 |
22% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
22/76 |
29% |
7/69 |
10% |
| 임상 반응c |
138 |
60% |
93 |
41% |
19% (10.4, 28.0)i |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
96/154 |
62% |
76/158 |
48% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
42/76 |
55% |
17/69 |
25% |
|
| 내시경상 개선d |
105 |
46% |
60 |
26% |
19% (11.0, 27.7)i |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
77/154 |
50% |
48/158 |
30% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
28/76 |
37% |
12/69 |
17% |
|
| 10주에서 관해인 환자에서 52주 관해 유지e |
41/79 |
52% |
22/75 |
29% |
24% (9.1, 38.6)j |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
37/64 |
58% |
19/58 |
33% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
4/15 |
27% |
3/17 |
18% |
|
| 코르티코스테로이드 없는 임상적 관해f |
73 |
32% |
38 |
17% |
15% (7.8, 22.6)i |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
55/154 |
36% |
31/158 |
20% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
18/76 |
24% |
7/69 |
10% |
|
| 점막 치유g |
68 |
30% |
32 |
14% |
16% (8.2,22.9)i |
| 이전에 TNF억제제에 실패 경험이 없는 환자 |
51/154 |
33% |
28/158 |
18% |
|
| 이전에 TNF억제제에 실패한 환자 |
17/76 |
22% |
4/69 |
6% |
|
CI = confidence interval; TNF = tumor necrosis factor.
a 치료 차이 (베이스라인에서 이전의 TNF억제제 노출 및 코르티코스테로이드 사용의 계층화에 대해 조정됨)
b 임상적 관해는 RBS = 0, SFS ≤ 1 (그리고 SFS 베이스라인으로부터 1점 이상 감소), 그리고 부서짐 없이 내시경 하위 점수 ≤ 1
c 임상적 반응은 9 점 Mayo 점수가 베이스라인으로부터 2점 이상 및 35% 이상 감소하는 동시에, RBS 점수가 1점 이상 감소하거나, 절대 RBS 점수가 1점 이하인 경우로 정의되었다.
d 내시경상 개선은 부서짐없이 Mayo 내시경 점수 1점 이하로 정의 되었다.
e 관해의 유지는 10주차에 임상적 관해를 보인 환자군에서 52주차에도 임상적 관해를 나타낸 것으로 정의함.
f. 코르티코스테로이드 없는 관해는 52주차에 12주 이상 동안 코르티코스테로이드를 사용하지 않는 임상 관해로 정의됨.
g 점막 치유는 부서짐없는 Mayo 내시경 점수 ≤ 1 및 조직학적 관해(상피 선와 또는 고유판에 호중구가 없고 호산구 증가 없음, 선와 파괴 없음, 미란, 궤양 또는 과립화 Geboes 지수 점수< 2.0로 정의됨)를 모두 나타낸 경우로 정의
h p=<0.0001.
i p=<0.001.
j p=0.0025.
10주차 및 52주차에 조직학적 관해
조직학적 관해(상피 선와 또는 고유판에 호중구가 없고 호산구 증가 없음, 선와 파괴 없음, 미란, 궤양 또는 Geboes 지수 점수 < 2.0으로 정의됨)은 UC Study 1(TRUENORTH- I) 10주차와 UC Study 2(TRUENORTH-M)의 52주차에 평가되었다.
10주차에 이 약 1일 1회 0.92mg 투여군에서 위약 대비 유의하게 높은 비율의 환자들이 조직학적 관해를 달성하였다. (18%, 7%) 52주차에 이 약 1일 1회 0.92mg 투여군에서 위약 대비 높은 비율의 환자들이 조직학적 관해를 달성하였다. (34%, 16%)
4) 독성시험 자료
마우스 (최대 4 주), 랫트 (최대 26 주) 및 원숭이 (최대 39 주)를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서 오자니모드는 림프계 (림프구감소증, 림프구 위축 및 항체 반응 감소)에 현저한 영향을 미치고 폐 중량 증가 및 S1P1 수용체에서의 1차 활성과 일치하는 단핵구 폐 침윤의 발생 증가를 나타냈다. 반복독성시험에서 NOAEL은 불균형하고 지속적인 인간에서 주요 활성 대사체 CC112273 와 CC1084037 및 총 인간 활성 약물 (오자니모드와 언급된 대사체를 통합하여)의 전신 노출은 인간에서 최대 용량인 이 약 0.92 mg에서 예측되는 전신 노출보다 낮았다.
(1) 유전독성 및 발암성
오자니모드 및 주요 활성 인간 대사체는 in vitro 및 in vivo 시험에서 유전독성 가능성을 나타내지 않았다.
이 약의 발암성은 Tg.rasH2 마우스에서 6 개월 동물시험 및 랫트에서 2 년 동물시험에서 평가되었다. 2 년 랫트 동물시험에서, 모든 투여용량에서 투여 관련 종양이 발견되지 않았다. 그러나 시험된 최고 용량에서 대사체의 노출은 최대 임상 용량인 이 약 0.92 mg에서 CC11273은 사람 노출 기준 62%, CC1084037은 18% 이었다.
6 개월 Tg.rasH2 마우스 시험에서 혈관 육종이 통계적으로 유의하고 용량 의존적으로 증가했다. 대조군과 비교했을 때 저용량(8 mg/kg/일)에서 혈관 육종 발생률은 수컷에서 통계적으로 유의하게 증가하였으며, 중간 및 고용량(25 mg/kg/일 및 80 mg/kg/일)에서 수컷 및 암컷 모두에서 통계적으로 유의하게 증가했다. 랫트 및 사람과 달리, 마우스 S1P1 수용체 작용은 placental growth factor 2 (PLGF2)의 지속적인 생산을 초래하고 그에 따라 지속적인 혈관 내피 세포 유사 분열을 일으켜 S1P1 작용제로 종 특이적 혈관육종을 유발할 수 있다. 따라서 마우스의 혈관육종과 관련된 S1P1 수용체 작용은 종 특이적일 수 있으며 사람에서 위험을 예측하지 못할 수 있다. Tg.rasH2 마우스 시험에서 다른 투여 관련 종양은 어떤 용량에서도 발견되지 않았다. 시험의 최저용량에서 Tg.rasH2 마우스에서 두 개의 주요 활성 인간 대사체의 노출은 임상 최고 용량인 이 약 0.92 mg에서 사람에서 CC11273 노출보다 2.95 배 및 사람에서 CC1084037 노출보다 1.4 배 높았다.
(2) 생식 독성
이 약은 사람에서 최대 용량인 이 약 0.92 mg에서 활성 약물(오자니모드와 대사체 CC112273 및 CC1084037 포함)의 전신 노출의 약 150 배 용량에서 수컷 및 암컷의 생식능력에 영향을 미치지 않았다.
모체에 이 약을 투여 시 배태자 발생은 부정적인 영향을 받았으며, 총 활성 약물의 전신 노출 비교에 근거했을 때 안전역은 낮거나(랫트) 없었으며(토끼), 배자치사 및 기혈 발생(전신 부종, 랫트에서 고환의 위치 이상, 토끼에서 미추의 위치 이상 및 대혈관의 기형)을 나타내었다. 랫트 및 토끼에서 혈관계 결과는 S1P1 약리에서 예측되는 것과 일치한다.
출생 전ㆍ후 발생은 사람에서 최대 용량인 이 약 0.92 mg에서 총 활성 약물 전신 노출의 5.6 배까지의 오자니모드 투여에서 영향을 받지 않았다. 오자니모드 및 대사체는 랫트의 모유에서 검출되었다. |
전문/일반
