전문가를 위한 정보
10.1 약리작용 정보
1) 작용 메커니즘
FGF23은 신장에서 인의 재흡수를 억제하고 혈청 1,25 (OH)2D 농도의 감소로 인한 장에서의 인 흡수를 억제함으로써 혈청 인 농도를 감소시킨다. 이 약은 FGF23에 결합하여 과도한 작용을 중화시킴으로써 혈청 인 농도를 상승시킨다.
2) 작용 및 효능
(1) 혈청 인 농도 상승 작용
이 약은 정맥 내 또는 피하에 단회 투여할 경우, 그리고 토끼 또는 성숙한/어린 게잡이 원숭이 피하에 반복 투여 시 혈청 인 농도가 상승하였다.
(2) 혈청1,25(OH)2D 농도 상승 작용
이 약은 토끼 또는 성숙/어린 게잡이 원숭이의 정맥 내 또는 피하 단회 투여 시, 혈청 1,25(OH)2D 농도가 상승하였다.
10.2 약동학적 정보
10.2.1 혈중 농도
1) 단회 투여
(1) X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증 환자 (성인)
한국인과 일본인 중 X 염색체 우성 저인산성혈증성 구루병과 골연화증을 가진 성인 환자에서 0.3, 0.6, 1 mg/kg으로 이 약의 단회 피하 주사 후의 혈청 농도 변화 및 약동학적 파라미터는 다음과 같다. Cmax 와 AUC0-∞은 투여량에 비례하여 증가하였다.
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증 환자(성인)에게 이 약을 단회 피하 투여 후의 혈청 농도 변화 (평균 + 표준편차)
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증 환자(성인)에게 이 약을 단회 피하 투여 후의 약동학적 파라미터
| 투여 량 (mg/kg) |
대상자 수 (한국인, 일본인) |
tmax (h) |
Cmax (μg/mL) |
AUC0-∞ (μg·h/mL) |
t1/2 (h) |
| 0.3 |
6 (3, 3) |
166 (46.5-168) |
1.71 ±0.51 |
1180a ±370a |
289a ±121a |
| 0.6 |
5 (2, 3) |
167 (165-334) |
2.95 ±0.67 |
2220 ±920 |
315 ±131 |
| 1.0 |
7 (3, 4) |
166 (93.5-168) |
5.19 ±2.12 |
3770 ±1670 |
336 ±85 |
평균 ± 표준편차; tmax는 중간 값을 나타냄 (최소 – 최대)
a) 5명의 대상자 (2명의 한국인과 3명의 일본인)
2) 반복 투여
(1) X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증 환자 (성인)
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증을 가진 68명의 성인 환자 (한국인 4명, 일본인 6 명을 포함)에서 이 약 1.0 mg/kg을 4 주에 1 회 반복 피하 투여한 후 혈청 농도 (평균 ± 표준편차)는 3804 ± 1622 ng/mL, 6 회째 투여에서 5832 ± 3434 ng/mL이었다.
(2) X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병과 골연화증 환자 (소아)
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증을 가진 1~12세의 일본인 소아 환자 15명에서 이 약 0.8 mg/kg을 2 주에 1 회 반복 피하 투여한 후(투여 시작 후 6주부터 최대 1.2 mg/kg까지 증가할 수 있음) 혈청 농도의 변화는 다음과 같이 나타났다.
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증 환자(소아)에게 이 약을 반복 피하 투여 후의 혈청 농도 변화 (평균 + 표준편차)
비고) 혈청 농도는 이 약의 투여 시작 전과 투여 시작 후 1 주 (tmax 부근)에 측정되었다.
(3) 종양성골연화증(성인)
종양성골연화증이 있는 13명(한국인 4명, 일본인 9명)의 성인 환자에서 이 약을 4 주에 1 회 반복 피하 투여(원칙적으로 시작 용량은 0.3 mg/kg으로 시작하여, 4주차부터 0.1 mg/kg에서 최대 2.0 mg/kg까지의 범위에서 용량을 조정하고, 20주부터는 16주와 동일한 용량을 유지함) 한 후의 혈청 농도 변화는 다음과 같다. 20 주에서 44 주까지의 평균 용량은 0.71~0.89 mg/kg이었다.
종양성골연화증 환자에게 이 약을 4주 1회 반복 피하 투여 후의 혈청 농도 변화 (평균 + 표준편차)
비고) 혈청 농도는 투여 시작 후 1일, 1주와 21주차(투여 후 1주 시점), 2주와 22주차(투여 후 2주 시점), 다른 시점으로서 이 약 투여 전에 측정되었다.
10.2.2 흡수 (생체이용률)
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증을 가진 성인 환자에서 이 약 0.1 및 0.3 mg/kg을 피하 투여한 후의 생체 이용률(한국인 이외의 데이터)은 각각 90 % 및 128 %로 확인되었다.
10.2.3 분포
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증이 있는 한국인과 일본인 성인 환자에서 이 약 0.3~1.0 mg/kg으로 1 회 피하 투여한 후의 분포는 107~143 mL/kg이었고 혈관 외 분포는 제한적이었다.
10.2.4 대사
이 약은 인간 IgG1 단일클론항체로 펩타이드와 내인성 IgG와 같은 아미노산으로 분해되는 것으로 여겨진다.
10.3. 임상시험 정보
10.3.1 유효성 및 안전성 임상 연구
1) 3상 글로벌 임상 연구 (성인)
X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증을 가진 134 명의 성인 환자(한국인 7명, 일본인 11명 포함)를 대상으로 위약 대조의 이중 눈가림 연구에서 이 약 1 mg/kg (최대 90mg) 또는 위약을 24 주 동안 4 주에 1 회 (위약 대조 기간) 투여하였다. 그 후 이 약 1 mg/kg을 4 주에 1 회, 24 주간 (연속 투여 기간) 모든 환자에게 투여하였다. 일차 평가변수로 정한 위약 대조 기간에서 투여 24 주간의 평균 혈청 인 농도주 1)가 기준 하한치를 초과한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 94.1 % (68 명 중 64 명)이었고 위약군에서는 7.6 % (66 명 중 5 명)였다. 이 약 투여군에서 위약군보다 유의하게 높은 수치를 보였다 (p <0.0001).
24주간 투여에서의 BPI주 2)-Q3 (극심한 통증) 점수, WOMAC주 3) 경직 점수와 WOMAC 신체 기능 점수는 아래와 같다.
| |
이 약 (68 명) |
위약 (66 명) |
| BPI-Q3 (극심한 통증)점수 |
| 기준치a) |
6.81±1.31 |
6.54±1.43 |
| 투여 후 24주 후a) |
5.82±1.92 |
6.09±2.01 |
| 변화량b) |
−0.79 (0.21) |
−0.32 (0.22) |
| WOMAC 경직 점수 |
| 기준치a) |
64.71±20.25 |
61.36±20.77 |
| 투여 후 24주 후a) |
53.73±20.76 |
60.38±21.83 |
| 변화량b) |
−7.85±3.03 |
0.46±3.14 |
| WOMAC 신체 기능 점수 |
| 기준치a) |
50.79±19.66 |
43.89±19.94 |
| 투여 후 24주 후a) |
43.43±19.51 |
42.65±22.76 |
| 변화량b) |
−3.11±2.55 |
1.79±2.72 |
a) 평균 ± 표준편차(SD)
b) 최소제곱평균값 ± 표준편차(SD)
2017년 6월 데이터 컷 오프 시점에서 이 약을 투여한 환자의 약물이상반응 빈도는 55.2 % (74/134명)였다. 주요 약물이상반응으로는 하지불안증후군 10.4 % (14/134 명), 주사부위반응 8.2 % (11/134 명), 주사부위홍반 6.0 % (8/134 명), 허리통증 4.5 % (6/134 명), 통증과 고인산혈증이 각각 3.7 % (5/134 명)였다.
주 1) 투여 후 2, 6, 10, 14, 18, 22 주 째의 평균 혈청 인 농도
주 2) Brief Pain Inventory
주 3) Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index
2) 3상 글로벌 연구 (소아)
1~12세의 X 염색체 우성 저인산혈증성 구루병 및 골연화증을 가진 61 명의 소아 환자 (한국인 2명, 일본인 5 명 포함)를 대상으로 한 활성 대조 공개 라벨 연구에서 64 주간 이 약주 1) 또는 대조약주 2)을 투여했다. 일차평가변수로 정한 투여 40주에서의 RGI-C주 3) 전체 점수 (최소제곱평균±표준오차(SE))는 이 약 투여군에서 1.92 ± 0.11, 대조군에서 0.77 ± 0.11로 그룹 간 차이(이 약 투여군 - 대조군)는 95% 신뢰구간에서 1.14 (0.83-1.45) (p <0.0001)로 나타났다.
투여 이후 40주에서의 RSS주4)의 변화, 선 키/누운 키의 Z점수, 혈청 인 농도 및 혈청 ALP 농도의 변화는 다음과 같다.
| |
이 약 (29명) |
대조 (32명) |
| RSS 전체 점수 |
| 기준치a) |
3.16±0.99 |
3.19±1.14 |
| 투여 40주 후a) |
1.13±0.72 |
2.47±1.09 |
| 변화량b) |
−2.04±0.15 |
−0.71±0.14 |
| 선 키/누운 키의 Z 점수 |
| 기준치a) |
−2.32±1.17 |
−2.05±0.87 |
| 투여 40주 후a) |
−2.12±1.22 |
−2.02±0.85 |
| 변화량b) |
0.16±0.05 |
0.03±0.03 |
| 혈청 인 농도 |
| 기준치a) |
2.42±0.24 |
2.30±0.26 |
| 투여 40주 후a), c) |
3.38±0.37 |
2.55±0.29 |
| 변화량b) |
1.00±0.06 |
0.23±0.06 |
| 혈청ALP 농도 |
| 기준치a) |
510.76±124.90 |
523.44±154.42 |
| 투여 40주 후a) |
380.76±99.46 |
488.69±189.07 |
| 변화량b) |
−130.72±12.37 |
−34.78±18.13 |
a) 평균±표준편차(SD)
b) 최소제곱평균값 ± 표준오차(SE)
c) 투여 후 1, 4, 8, 16, 24, 32 , 40 주 에서의 평균값
이 약 투여군의 2018 년 7 월 데이터 컷 오프 시점에서의 약물이상반응 빈도는 58.6% (17/29명)였다. 주요 약물이상반응으로는 다음과 같다: 주사부위홍반 27.6% (8/29명), 주사부위반응, 팔다리통증 각 24.1% (7/29명), 관절통 20.7% (6/29명), 치아고름집 13.8% (4/29명), 주사부위가려움증, 주사부위발진, 주사부위부기 각 10.3% (3/29명), 주사부위두드러기, 충치 각 6.9% (2/29명)
주 1) 0.8 mg/kg (1.2 mg/kg까지 증가 가능 [최대 1회 90 mg])로 2주에 1회
주 2) 경구 인 제형과 활성형 비타민 D 제제는 의사의 조정 하에 투여됨
주 3) Radiographic Global Impression of Change
주 4) Rickets Severity Scoring
<종양성골연화증>
1) 2상 글로벌 임상 연구 (성인)
종양성골연화증 환자 13 명 (한국인 4명, 일본인 9 명)을 대상으로 한 공개 라벨 연구에서 이 약을 4 주에 1 회, 88 주간 투여[시작 용량은 0.3 mg/kg, 4주 이후에는 필요에 따라 0.2 mg/kg씩 증량하여 0.1~2 mg/kg 범위로 조정(단, 용량이 처음에 0.3 mg/kg 증량한 경우에 한하여 다음 용량을 0.6 mg/kg로 함)] 한 후의 혈청 인 농도의 변화는 다음과 같다.
종양성골연화증 환자에게 이 약을 4주 1회 반복 피하 투여 후의 혈청 인 농도 변화량 (평균 + 표준편차)
2018 년 5 월 데이터 컷 오프 시점에서의 약물이상반응 빈도는 38.5% (5/13명) 였다. 관절통, 피로, 근육통, 발진, 복통, 백내장, 안구건조, 녹내장, 감각저하, 주사부위과민반응, 불면증, 치통 및 어지러움이 각각 7.7 % (1명)에서 나타났다.
10.4 비임상 정보
원숭이를 사용한 반복투여 독성 연구 결과, 비생리학적 혈청인 농도(＞8 mg/dL)에서 심근 섬유, 심근 혈관 및 대동맥 중간막에서의 이소성 미네랄 축적이 확인되었다. |
전문/일반
