| 이상반응 |
1) 제미글립틴/다파글리플로진 병용 임상시험
메트포르민 및 다파글리플로진 의 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 1.0% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 1과 같다.
표 1. 메트포르민 및 다파글리플로진과 병용요법 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg N=159 (%) |
위약 N=154 (%) |
| 리파아제 증가(Lipase increased) |
4 (2.52%) |
2 (1.30%) |
| 만성 위염(Chronic gastritis) |
3 (1.89%) |
0 |
| 어지러움(Dizziness) |
3 (1.89%) |
1 (0.65%) |
| 요로 감염(Urinary tract infection) |
3 (1.89%) |
0 |
| 기침(Cough) |
2 (1.26%) |
0 |
| 당뇨성 신장 병증(Diabetic nephropathy) |
2 (1.26%) |
2 (1.30%) |
| 위염(Gastritis) |
2 (1.26%) |
1 (0.65%) |
| 치은염(Gingivitis) |
2 (1.26%) |
0 |
| 대장 용종(Large intestine polyp) |
2 (1.26%) |
0 |
| 두드러기(Urticaria) |
2 (1.26%) |
0 |
| 소화불량(Dyspepsia) |
1 (0.63%) |
2 (1.30%) |
메트포르민과 다파글리플로진에 제미글립틴 50mg을 1일 1회 52주간 추가 병용투여한 임상시험의 연장기간 (후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중에서 전반 24주 동안에 발생한 이상반응과 비교하여 연장기간에 새롭게 발생한 이상반응 중 2명 (1.30%) 이상에서 보고된 이상반응은 고혈당증 (Hyperglycaemia, 0% vs 1.30%)과 두통 (Headache, 0% vs 1.30%)이었다.
저혈당
메트포르민과 다파글리플로진에 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 저혈당은 제미글립틴 50mg 투여군에서만 1명(0.63%) 보고되었으며, 저혈당 단계는 1단계(주의가 필요한 저혈당, Hypoglycemic alert value)로 임상시험 기간 중 회복되었으며 제미글립틴 50mg 투여와 관련성은 없었다. 이 시험에 대한 후반 28주 연장시험 기간 동안 제미글립틴 50mg을 52주간 추가 병용투여한 군에서 저혈당은 2명 (1.30%)에서 발생하였으며 각각 1단계 1명(1건)과 2단계(임상적으로 명백한 저혈당, Clinically significant hypoglycemia) 1명(1건)으로 2명 모두 임상시험 기간 중에 회복되었고 제미글립틴 50mg 투여와 관련성은 없었다.
2) 제미글립틴
(1) 임상시험
위약대조 단독요법 임상시험 2건을 통합한 분석에서 12~24주간 제미글립틴 50mg 또는 위약을 1일 1회 단독투여한 군을 포함하였다. 제미글립틴 50mg 1일 1회 투여군에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 2와 같다.
표 2. 위약대조 단독요법 임상시험에서 제미글립틴 50mg 1일 1회 투여군에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg 1일 1회 N=126(%) |
위약 N=128(%) |
| 관절통(Arthralgia) |
6 (4.76 ) |
0 (0 ) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
4 (3.17 ) |
8 (6.25 ) |
| 세균뇨(Bacteriuria) |
4 (3.17 ) |
1 (0.78 ) |
52주간 제미글립틴 50mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 코인두염(Nasopharyngitis, 4.44% vs 6.1%), 상기도감염(Upper respiratory tract infection, 1.1% vs 6.1%), 혈중 CPK 수치증가(Blood creatine phosphokinase increased, 2.22% vs 4.88%)가 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.44%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.
24주간 진행된 1건의 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 제미글립틴 50mg 1일 1회 또는 25mg 1일 2회 또는 시타글립틴 100mg을 1일 1회 병용투여하였다. 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 3과 같다.
표 3. 활성약대조 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg 1일 1회 N=140(%) |
제미글립틴 25mg 1일 2회 N=141(%) |
시타글립틴 100mg 1일 1회 N=140(%) |
| 상기도감염(Upper respiratory tract infection) |
8 (5.71) |
4 (2.84) |
6 (4.29) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
7 (5) |
11 (7.8) |
4 (2.86) |
| 혈중 Amylase 수치증가(Blood amylase increased) |
5 (3.57) |
0 (0.00) |
1 (0.71) |
| Lipase 수치증가(Lipase increased) |
5 (3.57) |
6 (4.26) |
3 (2.14) |
| 발열(Pyrexia) |
3 (2.14) |
6 (4.26) |
3 (2.14) |
52주간 메트포르민과 제미글립틴 50mg 1일 1회를 추가 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 설사(Diarrhoea, 0.71% vs 2.7%), 요로감염(Urinary tract infection, 0.71% vs 1.8%), 저혈당(Hypoglycaemia 0.71% vs 2.7%), 어지러움증(Dizziness, 0.71% vs 3.6%), 구역(Nausea, 1.43% vs 2.7%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(1.8%) 이상에서 발생된 이상반응은 무력증(Asthenia, 1.8%), 근육통(Myalgia, 1.8%)이 있었다.
24주간 진행된 메트포르민과 초기병용 임상 시험에서 제미글립틴 50mg과 메트포르민을 각각 단독 투여로, 제미글립틴 50mg과 메트포르민을 병용투여로 모두 1일 1회 투여하였다. 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 4와 같다.
표 4. 메트포르민과 초기 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg/메트포르민 N=141 (%) |
제미글립틴 50mg N=142 (%) |
메트포르민 N=150(%) |
| 소화불량(Dyspepsia) |
13 (9.22) |
7 (4.93) |
10 (6.67) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
12 (8.51) |
19 (13.38) |
18 (12) |
| 어지럼증(Dizziness) |
7 (4.96) |
3 (2.11) |
1 (0.67) |
| 설사(Diarrhoea) |
6 (4.26) |
0 (0) |
11 (7.33) |
| 이상지질혈증(Dyslipidaemia) |
4 (2.84) |
7 (4.93) |
3 (2) |
| 두통(Headache) |
4 (2.84) |
5 (3.52) |
3(2) |
| 변비(Contipation) |
1 (0.71) |
5 (3.52) |
1 (0.67) |
| 요통(Back pain) |
0 (0) |
1 (0.7) |
8 (5.33) |
24주간 진행된 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg을 추가 병용투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 5와 같다.
표 5. 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자의 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg N=107 |
위약 N=111 |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
7 (6.54) |
5 (4.50) |
| 저혈당(Hypoglycaemia) |
9 (8.41) |
3 (2.70) |
| 어지럼증(Dizziness) |
4 (3.74) |
3 (2.70) |
제미글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
12주간 진행된 중등도 및 중증 신장애 환자에게 제미글립틴50mg을 투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 6과 같다.
표 6. 중등도 및 중증 신장애 환자의 단독 또는 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg N=66 (%) |
위약 N=66 (%) |
| 저혈당증(Hypoglycaemia) |
7(10.61) |
5(7.58) |
| 고혈당증(Hyperglycaemia) |
2(3.03) |
3(4.55) |
| 고칼륨혈증(Hyperkalaemia) |
2(3.03) |
1(1.52) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
4(6.06) |
4(6.06) |
| 상기도감염(Upper respiratory tract infection) |
2(3.03) |
1(1.52) |
| 관절통(Arthralgia) |
1(1.52) |
2(3.03) |
| 등통증(Back pain) |
1(1.52) |
2(3.03) |
| 어지러움(Dizziness) |
0(0) |
3(4.55) |
| 두통(Headache) |
2(3.03) |
0(0) |
| 변비(Constipation) |
2(3.03) |
2(3.03) |
| 설사(Diarrhoea) |
2(3.03) |
1(1.52) |
52주간 제미글립틴 50mg 1일 1회를 투여한 중등도 및 중증 신장애 환자에서 연장기간(후반 40주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 12주 시험 대비 발생빈도가(환자 수) 3% 이상 증가한 이상반응은 저혈당(Hypoglycaemia, 8.0% vs. 16.0%), 고혈당증(Hyperglycaemia, 2.0% vs. 6.0%), 코인두염(Nasopharyngitis 6.0% vs. 14.0%), 관절통(Arthralgia, 4.0% vs. 10.0%), 등통증(Back pain, 2.0% vs. 6.0%)이 있었고, 12주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(4.0%) 이상에서 발생된 이상반응은 손발톱진균증(Onychomycosis, 4.0%), 위장염(Gastroenteritis, 4.0%) 근육연축(Muscle spam, 4.0%), 가슴불편감(Chest discomfort, 4.0%), 가려움증(Pruritus, 6.0%)이 있었다.
인슐린 단독 또는 메트포르민과의 병용으로 투여 받은 환자 중 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용투여한 임상시험에서 3.0% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 7과 같다.
표 7. 인슐린과 병용 또는 인슐린 및 메트포르민과 병용요법 임상시험에서 3.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
| 이상반응명 |
제미글립틴 50mg N=192 (%) |
위약 N=96 (%) |
| 증상을 동반한 저혈당(Symptomatic Hypoglycaemia) |
11(5.7) |
5(5.2) |
| 증상을 동반한 고혈당(Symptomatic Hyperglycaemia) |
10(5.2) |
6(6.3) |
| 코인두염(Nasopharyngitis) |
9(4.7) |
2(2.1) |
| 인두염(Pharyngitis) |
7(3.6) |
1(1.0) |
저혈당
제미글립틴 50mg 1일 1회로 12주~24주간 진행된 단독요법 임상시험 2건에서 저혈당은 2명(1.59%)이 보고되었고, 24주간 진행된 메트포르민과의 추가 병용요법 임상시험에서 1명(0.71%)이 보고되었다. 제미글립틴 50mg을 1일 1회 메트포르민 최대 2000mg과 초기 병용요법 임상시험에서 저혈당은 3명(2.13%)이 보고되었다. 제미글립틴 50mg 1일 1회로 52주간 투여 시 연장기간(후반 28주) 동안 보고된 저혈당은 병용요법 임상시험에서 3명(2.7%)이 있었다. 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg을 1일 1회 추가 병용투여 한 임상시험에서 저혈당은 10명(9.35%)이 보고되었다. 중등도 및 중증 신장애 환자에서 12주간 진행된 임상시험에서 저혈당 발생률은 제미글립틴 50mg 투여군에서 9명(13.6%), 위약군에서 6명(9.1%)이 보고되었으며, 위약 투여군을 리나글립틴으로 변경한 총 52주간 활성대조 연장 임상시험 기간 동안 보고된 저혈당은 제미글립틴 50mg 투여군에서 10명(20.0%), 활성대조군에서 15명(28.9%)이었다. 보고된 저혈당은 대부분 경증이었고 모두 회복되었다.
인슐린 단독 또는 메트포르민과 병용투여로 적절히 혈당 조절이 되지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용투여 한 임상시험에서 저혈당 발생률은 제미글립틴 50mg 투여군에서 29명(15.1%), 위약군에서 15명(15.6%)이 보고되었다. 이 중 증상을 동반한(Symptomatic) 저혈당의 발생률은 제미글립틴 50mg 투여군 11명(5.7%), 위약군 5명(5.2%)으로 경증 또는 중등증이었고 모두 회복되었고 대부분 제미글립틴과 관련은 없었다. 증상을 동반하지 않은(Asymptomatic) 저혈당의 발생률은 제미글립틴 50mg 투여군 21명(10.9%), 위약군 10명(10.4%)이었다.
과민반응
24주간 진행된 활성대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 제미글립틴 25mg 1일 2회 투여군에서 연장기간(후반 28주) 동안 제미글립틴 50mg 1일 1회로 변경하여 복용한 군에서 과민반응이 2명(1.71%) 보고되었고, 제미글립틴과 관련은 없었다.
수포성 유사천포창
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.
(2) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 제미글립틴(단일제)의 재심사를 위하여 6년 동안 3,036명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.17%(248/3,036명, 총 328건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
| 발현 빈도 |
기관계 |
중대한 이상사례 0.36%(11/3,036명, 15건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 장애 |
급성췌장염 |
| 호흡기계 질환 |
만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란 |
| 전신적 질환 |
피로, 가슴통증 |
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
협심증 |
| 투여부위 장애 |
연조직염 |
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 |
두개강내출혈 |
| 때때로 (0.1% ~ 5% 미만) |
전신적 질환 |
전신쇠약 |
또한 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| 발현 빈도 |
기관계 |
예상하지 못한 이상사례 3.66%(111/3,036명, 144건) |
예상하지 못한 약물이상반응 0.10%(3/3,036명, 3건) |
| 드물게 (0.1% 미만) |
위장관계 장애 |
위창자내공기참, 급성췌장염, 위궤양, 잇몸부기, 치아질환, 치주염 |
|
| 중추 및 말초신경계 장애 |
다발신경병증, 감각이상, 눈떨림, 신경통, 척추관협착 |
|
| 호흡기계 질환 |
가래질환, 부비동염, 만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란 |
|
| 피부와 부속기관 장애 |
발진, 진균피부염, 피부염, 두드러기, 지루성피부염, 피부질환 |
발진 |
| 간 및 담도계 질환 |
간염, 감마-GT증가, 지방간 |
|
| 대사 및 영양 질환 |
전해질이상 |
|
| 근육-골격계 장애 |
골격통, 골다공증, 골관절염, 인대장애 |
|
| 비뇨기계 질환 |
방광염, 혈중크레아티닌증가, 급성신부전, 단백뇨, 신경인성방광, 요도협착 |
혈중크레아티닌증가 |
| 전신적 질환 |
피로, 가슴통증, 다리통증, 독감유사증후, 체중증가 |
|
| 청력 및 전정기관 장애 |
멀미, 상세불명의귀질환, 이명 |
멀미 |
| 시각장애 |
녹내장, 알레르기결막염 |
|
| 자율신경계 장애 |
식욕부진 |
|
| 적혈구 장애 |
빈혈, 엽산결핍, 철결핍빈혈 |
|
| 심근, 심내막, 심막, 판막 질환 |
협심증 |
|
| 심장박동 장애 |
두근거림, 부정맥 |
|
| 일반적 심혈관 질환 |
고혈압악화, 혈압상승 |
|
| 정신 질환 |
불면증 |
|
| 투여부위 장애 |
연조직염 |
|
| 혈소판, 출혈, 응고 장애 |
두개강내출혈, 타박상 |
|
| 내분비 질환 |
갑상샘염 |
|
| 백혈구, RES 장애 |
백혈구증가증 |
|
| 생식기능 장애(남성) |
양성전립선비대증 |
|
| 생식기능 장애(여성) |
불규칙월경 |
|
| 기타 용어 |
찢긴상처 |
|
| 때때로 (0.1% ~ 5% 미만) |
위장관계 장애 |
복통, 위식도역류 |
|
| 호흡기계 질환 |
기침, 비염, 기관지염 |
|
| 간 및 담도계 질환 |
ALT증가, AST증가 |
|
3) 시판 후 국내외 자발보고
다음은 제미글립틴(단일제)의 시판 후 추가로 확인된 이상사례(Adverse Event)이다. 이러한 이상사례는 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
- 구토, 두드러기, 말초부종, 발진, 스티븐스-존슨증후군, 얼굴부종, 입술부기, 저혈당 반응, 췌장염, 폐렴
3) 다파글리플로진
(1) 안전성 프로파일의 요약
제2형 당뇨 환자에 대한 임상 연구에서 15,000명 이상의 환자가 다파글리플로진을 투여받았다.
다파글리플로진 10mg을 투여한 2,360명 및 위약을 투여한 2,295명이 포함된 13건의 단기 (최장 24주간) 위약 대조 시험에 대한 사전 정의된 통합 분석을 통해 안전성 및 내약성의 평가가 수행된 바 있다.
제2형 당뇨병 환자에서 다파글리플로진의 심혈관계 영향을 평가하기 위한 임상시험 (DECLARE)에서는 8,574명에게 다파글리플로진 10 mg, 8,569명에게 위약이 투여되었으며 노출 기간의 중앙값은 48개월이었다. 총 30,623인-년 (patient-years)의 다파글리플로진 노출이 있었다.
임상 연구 전반에 걸쳐 가장 흔하게 보고된 이상반응은 생식기 감염이었다.
(2) 이상반응 목록
위약 대조 임상 시험에서 아래의 이상반응들이 관찰되었다. 용량과 관련된 이상반응은 없었다. 아래에 기재된 이상반응은 빈도 및 기관계(SOC)에 따라 분류하였다. 발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
표 8. 위약 대조 시험에서의 이상반응a
| 기관계 |
매우 흔하게 |
흔하게* |
흔하지 않게** |
드물게 |
매우 드물게 |
| 감염 |
|
외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염*,b,c 요로 감염b |
진균감염** |
|
회음부 괴저(푸르니에 괴저)b |
| 대사 및 영양 |
저혈당 (설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 때)b |
|
체액량 감소b,e 구갈** |
당뇨병성 케톤산증b,f |
|
| 신경계 |
|
현기증 |
|
|
|
| 위장관 이상 |
|
|
변비** 구강건조** |
|
|
| 근골격계 및 결합조직 |
|
요통 |
|
|
|
| 신장 및 비뇨기계 |
|
배뇨통 다뇨*,g |
야간뇨** 신장장애**,b |
|
|
| 생식기계 및 유방 |
|
|
외음부 가려움증** 생식기 가려움증** |
|
|
| 실험실적 수치 |
|
헤마토크릿 상승h 신장 크레아티닌 청소율 감소b 이상지질혈증i |
중 크레아티닌 상승**,b 혈중 요소 상승** 체중 감소** |
|
|
a이 표는 혈당 구제에 관계없이, 24주(단기간)까지의 자료를 나타낸 것이다.
b추가 정보는 아래 해당하는 단락을 참고한다.
c외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 외음질 진균감염, 질염, 귀두염, 생식기 진균감염, 외음질 칸디다증, 외음부질염, 칸디다 귀두염, 생식기 칸디다증, 생식기 감염, 남성 생식기 감염, 음경 감염, 외음염, 세균성 질염, 음문 농양.
d요로감염은 다음 이상반응을 포함하며, 다빈도로 보고된 순서는 다음과 같다: 요로감염, 방광염, 대장균요로감염, 비뇨생식기감염, 신우신염, 방광삼각염, 요도염, 신장감염, 전립선염.
e체액량 감소는 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 탈수, 저혈량증, 저혈압.
f제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 심혈관계 영향 평가 임상시험으로부터 보고된 것이다. 빈도는 연간 발생률에 기반한다.
g다뇨는 다음의 선호 용어를 포함한다: 빈뇨, 다뇨, 뇨 배출량 증가.
h헤마토크릿의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 다파글리플로진 10mg에서 2.30%, 위약군에서 0.33%였다. 헤마토크릿 수치 >55%의 변화는 다파글리플로진 10mg에서 1.3%, 위약군에서 0.4%로 보고되었다.
i다파글리플로진 10mg과 위약을 비교한 베이스라인으로부터의 평균 백분율 변화는 다음과 같다: 총 콜레스테롤 2.5% vs 0.0%; HDL 콜레스테롤 6.0% vs 2.7%; LDL 콜레스테롤 2.9% vs -1.0%; 중성지방 -2.7% vs -0.7%.
* 피험자의 2% 이상에서 보고되었으며, 다파글리플로진 10mg을 투여한 군에서 위약군에 비해 적어도 3명 더 많은 피험자에게서 1% 이상 더 높은 빈도로 보고되었다.
**연구자에 의해 연관된 것으로(연관되어 있을 가능성이 있는 경우 포함) 보고되었으며, 피험자의 0.2% 이상에서 보고되었으며, 다파글리플로진 10mg을 투여한 군에서 위약군에 비하여 적어도 3명 더 많은 피험자에게서 0.1% 이상 더 높은 빈도로 보고되었다.
(3) 특정 이상반응에 대한 설명
① 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 5.5%와 0.6%에서 보고되었다. 대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다. 이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였으며 (다파글리플로진 및 위약군에서 각각 8.4%, 1.2%), 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
DECLARE 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 매우 적었으며 고르게 분포하였다 (다파글리플로진 및 위약 군, 각 2명).
DAPA-HF 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 다파글리플로진 군에서는 보고되지 않았으며 위약군에서 1명 보고되었다. 생식기 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군에 7명 (0.3%)이 있었고 위약군에는 없었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 생식기 감염의 중대한 이상사례가 다파글리플로진 군에서 3명 (0.1%) 보고되었고 위약군에는 없었다. 생식기 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자가 다파글리플로진군에 3명 (0.1%)이었고 위약군에는 없었다. 당뇨병이 없는 환자에서 생식기감염의 중대한 이상사례 및 치료 중단으로 이어진 이상사례는 보고되지 않았다.
② 저혈당
당뇨병 환자에 대한 임상시험에서 저혈당의 빈도는 각 시험에 사용된 기저 요법의 종류에 따라 좌우되었다.
다파글리플로진의 단독 투여, 메트포르민 혹은 시타글립틴(메트포르민 단독 혹은 병용)에 대한 추가 병용 연구에서 경미한 저혈당 에피소드의 빈도는 투약 102주까지 위약을 포함한 투여군 간에 유사하였다(< 5%). 다파글리플로진과 삭사글립틴의 병용요법을 평가한 1169명의 안전성 정보를 종합 분석했을 때 24주에서 전반적인 저혈당 발생률이 낮았다 (모든 군에서 ≤1.8%).
모든 시험들에서, 주요한 저혈당 사건은 흔하지 않았고, 다파글리플로진 투여군과 위약군 간에 동등하였다. 설포닐우레아 추가 병용 연구 및 인슐린 추가 병용 연구에서 저혈당 발생률이 더 높았다.
글리메피리드 추가 병용 연구에서 24 주와 48 주차에, 경미한 저혈당 에피소드가 다파글리플로진 10mg 및 글리메피리드 병용 투여군(각각 6.0%, 7.9%)에서 위약 및 글리메피리드 병용 투여군(각각 2.1%, 2.1%)에 비해 더 빈번하게 보고되었다.
인슐린 추가 병용 연구에서 주요한 저혈당 에피소드는 인슐린 추가 병용으로 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 각각 0.5%, 1.0% 보고되었고, 인슐린 추가 병용으로 위약을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 0.5% 보고되었다, 경미한 저혈당 에피소드는 인슐린 추가 병용으로 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자에서 24주와 104주차에 각각 40.3%, 53.1% 보고되었고, 인슐린 추가 병용으로 위약을 투여한 환자에서 34.0%, 41.6% 보고되었다.
메트포르민 및 설포닐우레아에 대한 추가 요법 시험에서, 24주까지 주요 저혈당증 에피소드가 보고되지 않았다. 경증 저혈당증 에피소드가 다파글리플로진 10 mg + 메트포르민 및 설포닐우레아 투여 시험대상자의 12.8%와 위약 + 메트포르민 및 설포닐우레아 투여 시험대상자의 3.7%에서 보고되었다.
DECLARE 임상시험에서 위약 대비 다파글리플로진 요법이 주요 저혈당 사건 발생 위험을 증가시키지 않는 것으로 나타났다. 주요 저혈당 사건은 다파글리플로진군에서 58명 (0.7%), 위약군에서 83명 (1.0%) 보고되었다.
DAPA-HF 임상시험에서 주요 저혈당 사건이 다파글리플로진군과 위약군 각각 4명 (0.2%) 보고되었으며 제2형 당뇨병 환자에서만 나타났다.
DAPA-CKD 임상시험에서 주요 저혈당 사건이 다파글리플로진군에서 14명 (0.7%), 위약군에서 28명 (1.3%) 보고되었으며 제2형 당뇨병이 있는 환자에서만 관찰되었다.
③ 체액량 감소
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 체액량 감소(탈수, 저혈량증, 또는 저혈압 포함)를 시사하는 약물반응은 다파글리플로진10mg 투여군과 위약 투여군 피험자에서 각각 1.1%와 0.7% 보고되었다. 피험자의 0.2% 미만에서 발생한 중대한 반응은 다파글리플로진 10mg군과 위약군 간에 고르게 분포하였다.
DECLARE 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 나타난 환자의 수는 다파글리플로진군 213명 (2.5%) 및 위약군 207명 (2.4%)으로 투여군 간에 고르게 분포하였다. 중대한 이상사례는 다파글리플로진군 81명 (0.9%) 및 위약군 70명 (0.8%)에서 보고되었다. 이상사례는 연령, 이뇨제 사용여부, 혈압, 안지오텐신전환효소저해제 또는 안지오텐신수용체차단제 사용여부 등 하위군 전반에서 일반적으로 투여 군간 고르게 분포하였다. 기저 추정 사구체 여과율(eGFR)이 60 mL/min/1.73m2미만인 환자 집단에서 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례는 다파글리플로진군에서 19건, 위약군에서 13건 보고되었다.
DAPA-HF 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 170명 (7.2%), 위약군 153명 (6.5%)이었다. 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례가 있었던 환자의 수는 위약군 (38명 [1.6%])보다 다파글리플로진군 (23명 [1.0%])에서 더 적었다. 연령, 기저 상태에서 당뇨병의 유무, 기저 eGFR 및 수축기 혈압 등의 하위군에 걸쳐 유사한 결과가 관찰되었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 체액량 감소를 시사하는 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 120명 (5.6%), 위약군 84명 (3.9%)이었다. 체액량 감소를 시사하는 중대한 이상사례가 있었던 환자의 수는 다파글리플로진군 16명 (0.7%), 위약군 15명 (0.7%)이었다.
④ 당뇨병성 케톤산증
DECLARE 임상시험 (다파글리플로진 노출기간 중앙값 48개월)에서 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 10mg을 투여한 환자군에서 27명, 위약군에서 12명 보고되었다. 발생 시점은 연구 기간 전체에 고르게 분포되었다. 다파글리플로진군에서 당뇨병성 케톤산증 사례가 발생한 27명 중 22명은 사례가 발생한 시점에 인슐린을 병용하고 있었다. 당뇨병성 케톤산증의 유발 요인은 제2형 당뇨병 환자집단에서 예상된 바와 같이 나타났다 (4. 일반적 주의, 2) 다파글리플로진, (3) 케톤산증 항 참조).
DAPA-HF 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 군에서 제2형 당뇨병 환자 3명이 보고되었으며 위약군에서는 보고되지 않았다.
DAPA-CKD 임상시험에서, 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 군에서는 보고되지 않았고, 위약군에서 제 2형 당뇨병 환자 2명이 보고되었다.
⑤ 요로 감염
임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 요로 감염은 다파글리플로진 10mg군에서 위약군에 비해 더 빈번하게 보고되었다 (각각 4.7% vs 3.5%). 대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다. 이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였고, 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
DECLARE 임상시험에서 요로감염의 중대한 이상사례는 다파글리플로진 10 mg 투여군에서 79건 (0.9%) 보고되어 위약군의 109건 (1.3%)보다 빈도가 낮았다.
DAPA-HF 임상시험에서 요로 감염의 중대한 이상사례를 겪은 환자 수는 적고 양 군 간에 큰 차이 없이 다파글리플로진군에서 14명 (0.6%), 위약군에서 17명 (0.7%)이었다. 요로 감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군과 위약군 각각 5명 (0.2%)이었다.
DAPA-CKD 임상시험에서 요로감염의 중대한 이상사례를 겪은 환자 수는 다파글리플로진군에서 29명 (1.3%), 위약군에서 18명 (0.8%)이었다. 요로감염의 이상사례 때문에 치료를 중단한 환자는 다파글리플로진군 8명 (0.4%), 위약군 3명 (0.1%)이었다.
⑥ 크레아티닌 증가
크레아티닌 증가와 연관된 이상반응이 신장 크레아티닌 청소율 감소, 신장장애, 혈중 크레아티닌 상승, 사구체여과율 감소로 분류되었다. 임상시험 13건으로부터의 안전성 통합 자료에 따르면 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 3.2% 와 1.8%에서 보고되었다. 정상 피험자 또는 경증의 신부전 환자 (eGFR 60 mL/min/1.73m2 이상인 환자)에서 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여 시 각각 1.3%와 0.8%에서 보고되었다. 이 이상반응들은 eGFR 30 mL/min/1.73m2이상 60 mL/min/1.73m2미만인 환자에서 더 많이 보고되었다 (다파글리플로진 10mg 및 위약에서 각각 18.5% 와 9.3%).
신장과 관련된 이상반응을 보인 환자에 대한 향후 평가에서, 대부분 환자에서 혈청크레아티닌 변화가 기저수준으로부터 ≤ 0.5 mg/dL으로 관찰되었다. 증가된 크레아티닌은 일반적으로 투여 기간 동안 일시적으로 나타나거나 투여중단 후 회복된다.
고령자 및 신장애 환자 (eGFR 60 mL/min/1.73m2미만)를 포함한 DECLARE 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 1년 경과 후 평균 eGFR이 다파글리플로진군에서 약간 낮아졌으며, 4년이 경과된 후에는 위약군 대비 다파글리플로진 군의 평균 eGFR이 약간 높았다.
DAPA-HF 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 평균 eGFR에서 초기 감소는 다파글리플로진군이 –4.3 mL/min/1.73m2, 위약군이 –1.1 mL/min/1.73m2였다. 20개월에 eGFR의 기저치 대비 변화는 치료군간 유사하였다(다파글리플로진군 –5.3 mL/min/1.73m2, 위약군 –4.5 mL/min/1.73m2).
DAPA-CKD 임상시험에서 다파글리플로진군과 위약군 모두 시간 경과에 따라 eGFR이 감소하였다. 평균 eGFR의 초기 (14일차) 감소는 다파글리플로진군이 -4.0mL/min/1.73m2, 위약군이 -0.8 mL/min/1.73m2였다. 28개월에 eGFR의 기저치 대비 변화는 다파글리플로진군 -7.4 mL/min/1.73m2, 위약군 –8.6 mL/min/1.73m2이었다.
⑦ 회음부 괴저 (푸르니에 괴저)
시판 후 조사에서 다파글리플로진을 포함한 SGLT2 저해제 투여 환자에 대해 푸르니에 괴저의 사례가 보고된 바 있다 (4. 일반적 주의, 2) 다파글리플로진, (12) 회음부 괴저(푸르니에 괴저) 참조).
제2형 당뇨병 환자 17,160명 대상, 노출 기간 중앙값 48개월의 DECLARE 임상시험에서 푸르니에 괴저는 총 6건 보고되었고, 이 중 다파글리플로진군 1건, 위약군 5건이었다.
(4) 시판 후 조사
다음은 다파글리플로진의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.
- 케톤산증 (당뇨병성 케톤산증 포함)
- 요로성패혈증 및 신우신염
- 급성신장손상 및 신기능 장애
- 발진: 발진은 임상연구에서 나타난 빈도 순에 따라 다음의 대표용어를 포함한다: 발진, 전신 발진, 소양성 발진, 황반발진, 반구진발진, 농포발진, 수포발진, 홍반발진. 활성대조 및 위약대조 임상 연구 (다파글리플로진군 5,936명, 모든 대조군 합계 3,403명)에서 발진의 빈도는 다파글리플로진군 (1.4%)와 모든 대조군 (1.4%)에서 유사하였으며 ‘흔하게’에 해당하였다.
(5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 다파글리플로진(단일제) 재심사를 위하여 6년 동안 3,027명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.59% (805/3,027명, 총 1,122건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.59%(48/3,027명, 52건) |
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.17%(5/3,027명, 5건) |
| 드물게(0.01～0.1%미만) |
위장관계 장애 |
위식도역류성질환, 상복부통, 장게실, 장천공, 급성췌장염, 만성췌장염 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
고혈당증 |
고혈당증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
감각이상, 뇌경색, 신경압박 |
- |
| 감염 및 침습 |
요로감염, 부비동염, 게실염, 골반염, 폐렴, 폐결핵 |
요로감염, 급성신우신염 |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
무력증, 통증 |
- |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
인대염좌, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 손 골절, 장골골절, 반월판손상, 흉추골절, 정강뼈골절 |
- |
| 눈장애 |
각막염 |
- |
| 호흡기계 질환 |
만성폐쇄성폐질환, 객혈 |
- |
| 혈관 질환 |
뇌출혈, 말초 동맥 폐색 |
- |
| 심장 장애 |
협심증, 심근경색증 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
담관결석, 담관염, 알코올성간경화 |
- |
| 정신질환 |
우울증, 자살시도 |
- |
| 신생물 |
위선암 |
- |
| 방어기전 장애 |
아나필락시스반응 |
- |
| 흔하지 않게(0.1～1%미만) |
감염 및 침습 |
급성신우신염 |
- |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
가슴통증 |
- |
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
| |
인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 15.73%(476/3,027명, 624건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 3.67%(111/3,027명, 129건) |
| 드물게(0.01～0.1%미만) |
위장관계 장애 |
만성위염, 장게실, 위창자내공기참, 잦은장운동, 위장염, 대장용종, 장천공, 명치불편, 기능성위장장애, 미란성위염, 잇몸장애, 잇몸통증, 치질, 열공탈장, 과민성대장증후군, 흑색변, 급성췌장염, 만성췌장염 |
위염, 위장장애, 복부불편함, 복통, 식도염, 하복부통, 잦은장운동 |
| 비뇨기계 질환 |
긴박뇨, 당뇨병성신증, 과민성방광, 미세알부민뇨, 복압성요실금, 배뇨주저, 요로결석 |
소변이상, 긴박뇨 |
| 임상 검사 |
혈중젖산증가, 림프구감소증 |
체중증가, 혈중젖산증가 |
| 대사 및 영양 질환 |
비타민D결핍 |
고혈당증, 식욕증가 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
미각이상, 졸림, 긴장성두통, 수근관증후군, 뇌경색, 당뇨병성신경병증, 의식불명, 신경압박, 신경통, 말초신경병증, 수면장애, 실신, 진전 |
미각이상 |
| 감염 및 침습 |
기관지염, 대상포진, 부비동염, 편도선염, 게실염, 단순포진, 다래끼, 관절농양, 후두염, 중이염, 골반염, 치관주위염, 폐렴, 폐결핵, 비염, 발톱무좀 |
단순포진 |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
부종, 발열, 이물감, 얼굴부종, 얼굴통증, 온감, 독감유사증후 |
가슴통증, 피로, 통증, 부종, 이물감 |
| 생식기능 장애 |
유방종괴, 발기기능장애, 양성전립선비대증, 유방통증, 생식기발진, 월경과다, 생식기부종, 자궁출혈, 질출혈, 외음부질불편감 |
월경불순, 생식기부종, 외음부질불편감 |
| 피부와 부속기관 장애 |
탈모, 피부염, 피부건조증, 알레르기피부염, 접촉성피부염, 당뇨병성족부궤양, 발한 이상 습진, 동전습진, 습진, 과각화증, 손발톱색소침착, 피부병변 |
두드러기, 식은땀, 피부염, 피부건조증, 과각화증, 피부병변 |
| 근육-골격계 장애 |
옆구리통증, 근섬유통, 사지불편감, 근경련, 근골격불편, 골감소증 |
근위약 |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
타박상, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 안와골절, 족부골절, 위장관내이물, 손 골절, 장골골절, 열상, 인대파열, 사지손상, 반월판손상, 피부찰과상, 힘줄파열, 흉추골절, 정강뼈골절, 치아손상 |
- |
| 눈장애 |
건성안, 안통, 망막장애, 시력저하, 안검염, 백내장, 결막부종, 알레르기결막염, 결막염, 복시, 눈꺼풀부종, 각막염, 고안압증, 시각장애, 유리체부유물 |
- |
| 호흡기계 질환 |
입인두통, 알레르기비염, 천식, 만성폐쇄성질환, 발성장애, 비출혈, 객혈, 객담, 수면무호흡증후군, 천명 |
- |
| 혈관 질환 |
동맥경화증, 뇌출혈, 홍조, 말초 동맥 폐색, 말초한랭, 정맥류, 혈관성두통 |
기립성저혈압 |
| 심장 장애 |
협심증, 심방세동, 이완기장애, 심근경색증 |
- |
| 정신질환 |
불안장애, 유뇨증, 우울증, 환청, 수면장애, 자살시도 |
불안장애, 유뇨증 |
| 간 및 담도계 질환 |
담관결석, 담관염, 알코올성간경화, 간낭종 |
- |
| 청력 및 전정기관 장애 |
현훈 |
- |
| 신생물 |
위선암, 항문생식기사마귀, 위선종, 신경종, 상세불명의뇌하수체신생물 |
상세불명의뇌하수체신생물 |
| 내분비 질환 |
남성생식선저하증, 갑상선낭종, 갑상선종괴 |
- |
| 방어기전 장애 |
아나필락시스 반응, 음식알레르기 |
음식알레르기 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
적혈구증다증 |
- |
| 흔하지 않게(0.1～1%미만) |
위장관계 장애 |
소화불량, 오심, 설사, 위염, 구토, 위장장애, 복부불편함, 복통, 위식도역류성질환, 식도염, 하복부통, 상복부통, 장염, 위궤양 |
소화불량, 오심, 설사, 구토 |
| 비뇨기계 질환 |
요저류, 소변이상 |
요저류 |
| 임상 검사 |
알라닌아미노전이효소증가, 아스파르테이트아미노전이효소증가, 체중증가 |
- |
| 대사 및 영양 질환 |
식욕감소, 다음증, 고혈당증, 식욕증가 |
식욕감소, 다음증 |
| 중추 및 말초신경계 장애 |
두통, 감각저하, 감각이상 |
두통 |
| 감염 및 침습 |
비인두염, 상기도감염 |
- |
| 전신장애 및 투여부위 상태 |
무력증, 가슴통증, 피로, 가슴불편함, 통증, 말초부종, 전신부종, 허기 |
무력증, 허기 |
| 생식기능 장애 |
질분비물, 월경불순 |
질분비물 |
| 피부와 부속기관 장애 |
가려움증, 두드러기, 식은땀 |
가려움증 |
| 근육-골격계 장애 |
관절통, 근골격통증, 사지통증, 근위약, 근육통, 골관절염 |
- |
| 손상, 중독 및 시술상 합병증 |
인대염좌 |
- |
| 눈장애 |
당뇨병성망막병증 |
- |
| 호흡기계 질환 |
기침, 호흡곤란 |
- |
| 혈관 질환 |
기립성저혈압 |
|
| 심장 장애 |
두근거림 |
두근거림 |
| 정신질환 |
불면증 |
- |
| 간 및 담도계 질환 |
지방간, 담낭용종 |
- |
| 청력 및 전정기관 장애 |
이명 |
- |
|
| 상호작용 |
1) 제미글립틴/다파글리플로진 병용: 건강한 성인을 대상으로 한 연구에서 이 약의 주성분인 제미글립틴과 다파글리플로진 간 약동학적 상호작용이 없음이 입증되었다. 이는 두 약물을 함께 복용할 때 제미글립틴이나 다파글리플로진 모두 용량 조절의 필요가 없음을 나타낸다.
2) 제미글립틴
① 제미글립틴은 CYP3A4에 의해 주로 대사된다. 제미글립틴과 대사체들은 In vitro 시험에서 CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1및 3A4 대사효소를 저해하지 않았으며, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 및 3A4 대사효소를 유도하지 않았다. 따라서 제미글립틴은 위 대사효소들의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다. 제미글립틴은 in vitro 시험에서 P-당단백(P-gp)와 같은 기전을 공유하는 CYP3A4를 유도하지 않았고 P-당단백 매개수송을 고농도에서 약하게 저해하였다. 따라서 제미글립틴은 임상용량에서 P-당단백의 기질인 약물과 약물상호작용을 일으킬 가능성이 낮다.
② 제미글립틴의 다른 약물에 대한 영향
제미글립틴은 약물상호작용 연구에서 메트포르민과 피오글리타존, 글리메피리드, 로수바스타틴, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 이 시험에 근거하여 제미글립틴은 CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 및 유기양이온 수송체(OCT)의 기질인 약물과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.
- 메트포르민: 제미글립틴 50mg과 OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 메트포르민의 최고혈중농도는 13% 감소하였으나, 혈중 AUC는 변하지 않았다.
- 피오글리타존: 제미글립틴 200mg과 CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 피오글리타존의 최고혈중농도는 17%, 혈중 AUC는 15% 감소하였으나, 피오글리타존 활성대사체들의 최고혈중농도와 혈중 AUC는 변하지 않았다.
- 글리메피리드: 제미글립틴 50mg 반복투여 후 정상상태에서 CYP2C9의 기질인 글리메피리드 4mg을 단회 병용 투여 하였을 때 글리메피리드의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
- 제미글립틴 로수바스타틴: 제미글립틴 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 로수바스타틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
- 다파글리플로진: 다양한 UGT isozyme 의 기질인 다파글리플로진 10 mg 을 제미글립틴 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 다파글리플로진의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
- 엠파글리플로진: 다양한 UGT 1A9 에 의해 주로 대사되는 엠파글리플로진 25mg 을 제미글립틴 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 엠파글리플로진의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
③ 제미글립틴에 대한 다른 약물의 영향
메트포르민, 피오글리타존, 로수바스타틴, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진은 약물상호작용 연구에서 제미글립틴의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 케토코나졸은 약물상호작용 연구에서 제미글립틴에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았으므로, 다른 CYP3A4 저해제들도 제미글립틴과 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다. 리팜피신(리팜핀)은 약물상호작용 연구에서 제미글립틴의 체내노출을 유의하게 감소시켰다. 따라서 강력한 CYP3A4 유도제(예: 리팜피신(리팜핀), 덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리파부틴, 페노바르비탈)와의 병용투여는 권장되지 않는다.
- 메트포르민: OCT1과 OCT2의 기질인 메트포르민 2,000mg과 제미글립틴 50mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
- 피오글리타존: CYP2C8 및 3A4의 기질인 피오글리타존 30mg과 제미글립틴 200mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때, 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
- 케토코나졸: CYP3A4의 강력한 억제제인 케토코나졸을 1일 1회 400mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 제미글립틴 50mg을 단회투여 하였을 때, 모약물과 대사체의 약리적활성을 고려하여 합산한 약리활성체는 케토코나졸과 병용 시 약 1.9배 증가하였다.
- 리팜피신(리팜핀): CYP3A4의 강력한 유도제인 리팜피신(리팜핀)을 1일 1회 600mg으로 정상상태에 도달하도록 반복투여하고, 제미글립틴 50mg을 단회투여 하였을 때, 제미글립틴의 최고혈중농도는 59%, 혈중 AUC는 80% 감소하였다. 제미글립틴 활성대사체의 최고혈중농도는 거의 변하지 않았고 혈중 AUC는 36% 감소하였다.
- 로수바스타틴: 제미글립틴 50mg과 CYP2C9 및 3A4의 기질인 로수바스타틴 20mg을 정상상태에 도달하도록 반복투여 하였을 때 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
- 다파글리플로진: 다양한 UGT isozyme 의 기질인 다파글리플로진 10 mg 을 제미글립틴 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
- 엠파글리플로진: 다양한 UGT 1A9 에 의해 주로 대사되는 엠파글리플로진 25mg 을 제미글립틴 50 mg 과 병용투여 하여 정상상태에 도달하였을 때 제미글립틴의 약동학적 특성은 변하지 않았다.
3) 다파글리플로진
① 약력학적 상호작용
- 이뇨제: 다파글리플로진은 티아지드와 루프계 이뇨제의 이뇨작용을 증가시킬 수 있으며, 탈수 및 저혈압의 위험을 증가시킬 수 있다.
- 인슐린 및 인슐린 분비 촉진제: 인슐린 및 설포닐우레아와 같은 인슐린 분비 촉진제는 저혈당을 일으킬 수 있다. 따라서, 다파글리플로진과 병용 투여시 저혈당의 위험을 줄이기 위해, 인슐린이나 인슐린 분비 촉진제의 용량을 줄여야 할 수 있다.
② 약동학적 상호작용
- 다파글리플로진의 대사는 주로 UDP-글루쿠론산전이효소 1A9(UGT1A9)에 의해 매개되는 글루쿠로니드 접합을 통해 이루어진다.
- 실험실적(in-vitro) 연구에서, 다파글리플로진은 사이토크롬 P450(CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4를 저해하거나, CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4를 유도하지 않았다. 따라서, 다파글리플로진은 이러한 효소들에 의해 대사되는 약물들과의 병용투여에서 이들 약물의 대사적 배설을 변화시킬 것으로 예상되지 않는다.
③ 다파글리플로진에 대한 다른 의약품의 영향
- 주로 단회 투여 디자인을 이용하여 건강한 피험자를 대상으로 실시한 상호작용 연구 결과, 다파글리플로진의 약동학은 메트포르민, 피오글리타존, 시타글립틴, 글리메피리드, 보글리보스, 히드로클로로티아지드, 부메타니드, 발사르탄 또는 심바스타틴에 의해 변하지 않았다.
- 다파글리플로진을 리팜피신(다양한 활성 수송체 및 약물 대사 효소의 유도제)과 병용 투여 후, 다파글리플로진 전신 노출(AUC)이 22% 감소한 것으로 관찰되었으나, 24시간 뇨 중 포도당 배설에 대한 임상적으로 의미있는 영향은 없었다. 용량 조절은 권장되지 않는다. 다른 유도제(예, 카바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈)와의 임상적으로 관련된 영향은 예상되지 않는다.
- 다파글리플로진을 메페나믹산(UGT1A9의 저해제)과 병용 투여 후, 다파글리플로진 전신 노출이 55% 상승하였으나, 24시간 뇨 중 포도당 배설에 대한 임상적으로 의미있는 영향은 없었다. 용량 조절은 권장되지 않는다.
④ 기타 의약품에 대한 다파글리플로진의 영향
주로 단회 투여 디자인을 이용한 건강한 피험자를 대상으로 실시한 상호 작용 연구에서, 다파글리플로진은 메트포르민, 피오글리타존, 시타글립틴, 글리메피리드, 히드로클로로티아지드, 부메타니드, 발사르탄, 디곡신 (P-gp 기질) 또는 와파린(S-warfarin, CYP2C9 기질)의 약동학, 또는 INR에 따라 평가한 와파린의 항응고 작용을 변화시키지 않았다. 다파글리플로진 20 mg 및 심바스타틴(CYP3A4 기질)의 단회 병용 투여는 심바스타틴 AUC의 19% 상승 및 심바스타틴산 AUC의 31% 상승을 초래하였다. 심바스타틴 및 심바스타틴산 노출의 상승은 임상적으로 관련된 것으로 간주되지 않는다.
⑤ 기타 상호작용
흡연, 식이, 천연물 의약품 및 알코올이 다파글리플로진의 약동학에 미치는 영향은 연구되지 않았다.
⑥ 소아
상호작용 연구는 성인에서만 수행되었다.
⑦ 1,5-무수글루시톨 검사의 간섭
1,5-무수글루시톨 검사는 SGLT2 저해제를 투여한 환자에서 측정결과의 신뢰도가 낮으므로 혈당 조절 모니터링 검사로써 권장되지 않는다. 혈당 조절 모니터링을 위해서는 다른 방법을 사용한다. |
전문/일반
