의료 전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
(1) 작용 기전
세프타지딤은 페니실린 결합 단백질(PBP)에 결합한 후, 박테리아 펩티드글리칸 세포벽의 합성을 억제하는데, 이것은 박테리아 세포용해 및 세포사로 이어진다. 아비박탐은 가수분해에 안정적인 효소로 공유결합 부가물을 형성하여 작용하는 비 베타-락탐, 베타-락탐아제의 억제제이다. 이것은 Ambler A등급 및 C등급 베타-락탐아제와 일부 D등급 효소(광범위 베타-락탐아제(ESBL), KPC 및 OXA-48 카바페넴분해효소, AmpC 효소를 포함)를 억제한다. 아비박탐은 B등급 효소(메탈로-베타-락탐아제)를 억제하지 않으며, 여러 D등급 효소를 억제할 수 없다.
(2) 내성
세프타지딤/아비박탐에 잠재적으로 영향을 줄 수 있는 박테리아 내성기전에는 변이 및 획득 페니실린결합 단백질, 세프타지딤 또는 아비박탐의 외막투과성 감소, 세프타지딤 또는 아비박탐의 능동유출, 그리고 아비박탐에 의한 억제에 불응성이고 세프타지딤을 가수 분해할 수 있는 베타-락탐아제 효소를 포함한다.
(3) 기타 항균제와 병용시 항균 작용
세프타지딤/아비박탐과 메트로니다졸, 토브라마이신, 레보플록사신, 반코마이신, 리네졸리드, 콜리스틴 및 타이제사이클린에 대한 in vitro 약물 병용투여 시험에서 어떠한 상승작용이나 길항작용도 입증되지 않았다.
(4) 감수성 시험 breakpoint
유럽위원회의 항균제감수성검사(EUCAST)에 따른 세프타지딤/아비박탐에 대한 최저억제농도(MIC) breakpoint는 다음과 같다.
| 균 |
감수성 |
내성 |
| 장내세균 (Enterobacterales) |
8 mg/L 이하 |
8 mg/L 초과 |
| 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) |
8 mg/L 이하 |
8 mg/L 초과 |
(5) 항균 활성
In vitro에서 세프타지딤/아비박탐에 감수성이 있는 병원균들에 대해, 임상시험을 통해 그 효과가 입증되었다.
• 복잡성 복강내 감염: 그람-음성균:
Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa.
• 복잡성 요로감염: 그람-음성균:
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa.
• 인공호흡기 관련 폐렴을 포함한 원내 폐렴: 그람-음성균:
Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa.
In vitro시험은 획득된 내성기전이 없을 경우, 이 약이 아래의 병원균들에 감수성이 있음을 시사하지만, 이 약에 승인된 효능·효과와 관련된 아래의 병원균들에 대한 임상적 효능은 확립되지 않았다.
• 그람음성균:
Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.
In vitro 자료에서 다음의 병원균들은 이 약에 감수성이 없는 것으로 나타난다.
Staphylococcus aureus (methicillin-susceptible and methicillin-resistant), Anaerobes, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter spp..
(6) 약물동태학/약물동력학적 관계
특정 병원균에 대한 세프타지딤의 항균 활성은 투여간격 전반적으로 세프타지딤/아비박탐 MIC 보다 높은 시간에 따른 유리약물농도의 비율(%fT> 세프타지딤/아비박탐의 MIC)과 가장 큰 연관성을 보인다. 아비박탐의 경우, 약동학-약력학 지수는 투여간격 전반에서 시간에 따른 최저유효농도 이상의 유리약물농도의 비율이다(%fT>CT).
2) 약동학적 특성
(1) 분포
사람에서 세프타지딤과 아비박탐의 단백결합은 각각 약 10%와 8%이다. 건강한 성인에게 2 g/0.5 g의 세프타지딤/아비박탐을 2시간에 걸쳐, 매 8시간마다 주입하였을 때, 세프타지딤과 아비박탐의 항정상태 분포용적은 각각 약 17L와 22L이었다. 세프타지딤과 아비박탐은 혈장에서 사람 기관지상피세포주액(ELF)에 동일한 정도(약 30%)로 침투한다. 상피세포주액과 혈장에서의 농도-시간 프로파일은 유사하다.
정상 혈액-뇌장벽에서 세프타지딤의 통과는 어렵다. 뇌막에 염증이 있을 경우, 뇌척수액에서 세프타지딤 농도는 4-20 mg/L 이상으로 나타난다. 아비박탐의 혈액-뇌장벽 통과는 임상적으로 연구되지 않았다. 그러나, 뇌막에 염증이 있는 토끼에서 세프타지딤과 아비박탐의 뇌척수액 노출은 각각 혈장 AUC의 43%와 38%였다. 세프타지딤은 태반을 쉽게 통과하고 모유에서 배설된다.
(2) 생체내변환
세프타지딤은 대사되지 않는다. 사람의 간 표본(미세소체 및 간세포)에서 아비박탐의 대사는 관찰되지 않았다. [14C]-아비박탐을 투여 후, 미변화 아비박탐이 사람 혈장 및 소변에서의 주요 약물관련 성분이었다.
(3) 배설
세프타지딤과 아비박탐 모두 최종 반감기(t½)는 정맥투여 후 약 2시간이다. 세프타지딤은 미변화체로 사구체 여과에 의해 소변으로 배설된다. 투여량의 약 80–90%는 24시간 내에 소변에서 회수된다. 아비박탐은 미변화체로 약 158mL/min의 신장 청소율로 소변으로 배설되어, 사구체 여과와 능동적 요세관분비를 시사한다. 아비박탐 투여량의 약 97%는(95%가 12시간 내에) 소변에서 회수된다. 1% 미만의 세프타지딤이 담즙으로 배설되며, 0.25% 미만의 아비박탐이 대변으로 배설된다.
(4) 선형성/비선형성
세프타지딤과 아비박탐의 약동학은 단일 정맥투여에 대해 연구한 투여량 범위(0.05 g-2 g) 전반에 걸쳐 선형에 가깝다. 정상 신기능의 건강한 성인에서 최대 11일간, 매 8시간마다 2 g/0.5 g의 세프타지딤/아비박탐을 다회 정맥투여시, 세프타지딤 또는 아비박탐의 축적은 관찰되지 않았다.
(5) 특수 모집단
• 신장애: 세프타지딤과 아비박탐의 배설은 중등도 또는 중증의 신장애 환자에서 감소한다. 중등도 및 중증의 신장애가 있는 피험자에서 아비박탐 AUC의 평균 증가는 3.8배 및 7배이다.
• 간장애: 신기능은 정상인 경증-중등도의 간장애 환자에게 5일간, 매 8시간마다 세프타지딤 2 g을 정맥투여 시 세프타지딤의 약동학에는 영향이 없었다. 중증 간장애 환자에 대한 세프타지딤의 약동학은 확립되지 않았다. 모든 등급의 간장애 환자에서 아비박탐의 약동학은 연구되지 않았다.
세프타지딤과 아비박탐은 유의한 간 대사를 거치지 않는 것으로 여겨지므로, 이 약 두 유효성분의 전신 청소율이 간장애로 인해 유의하게 달라질 것으로 예상되지 않는다.
• 고령자(≥65세): 고령의 환자에서 세프타지딤의 청소율 감소가 관찰되었고, 이는 주로 연령에 따른 세프타지딤의 신장 청소율의 감소 때문이었다. 80세 이상 고령자에서 매 12시간마다 세프타지딤 2 g을 정맥bolus투여 후, 세프타지딤의 평균 제거 반감기는 3.5 - 4시간 범위였다.
아비박탐 0.5g 단일성분을 30분동안 정맥주입 단회투여 후, 고령자에서 아비박탐의 최종 반감기가 느려졌으며, 이는 연령에 따른 신장 청소율 감소로 인한 것일 수 있다.
• 소아 모집단: 감염이 의심되거나 확인된 생후 3개월 - 18세 미만 소아환자를 대상으로 체중 40 kg 미만인 환자에게 세프타지딤 50 mg/kg과 아비박탐 12.5 mg/kg을 단회투여 또는 체중 40 kg이상인 환자에게 이 약 2 g/0.5 g(세프타지딤 2 g/아비박탐 0.5 g)을 단회투여 후, 세프타지딤 및 아비박탐의 약동학을 평가했다. 세프타지딤과 아비박탐의 혈장 농도는 시험의 4개 연령 코호트 모두에서 유사했다(생후 3개월 - 2세 미만, 2세 - 6세 미만, 6세 - 12세 미만, 12세 - 18세 미만). 더 광범위한 약동학 샘플링을 한, 가장 연령이 높은 두 개 코호트(6세 - 18세 미만의 소아환자)에서의 세프타지딤과 아비박탐 AUC0-t 및 Cmax 값은 이 약 2 g/0.5 g을 투여받은 정상 신기능의 건강한 성인 피험자에서 관찰된 것과 유사했다. 이 시험과 복잡성 복강내감염(cIAI) 및 복잡성 요로감염(cUTI) 환자에 대한 2건의 제2상 소아 임상시험 자료를 성인 PK자료(1상 - 3상)와 통합하여 모집단 PK 모델을 업데이트하였고, 이는 PK/PD 목표 달성 평가를 위한 시뮬레이션 수행에 사용되었다. 이 시뮬레이션의 결과는 신장애 환자에 대한 용량 조절을 포함하여 복잡성 복강내 감염(cIAI) 및 복잡성 요로감염(cUTI) 소아환자의 권장용량 요법이 전신노출과 PK/PD 목표달성 값으로 입증되었고, 이는 이 약 2 g/0.5 g을 8시간마다 2시간에 걸쳐 투여하는 성인에서 승인된 것과 유사하다.
생후 3개월 - 6개월 미만 소아군에서 세프타지딤과 아비박탐의 병용투여 경험은 제한적이다. 권장 투여방법은 최종 모집단 PK 모델을 사용하여 수행된 시뮬레이션을 기반으로 한다. 시뮬레이션은 권장 투여방법이 PK/PD목표 달성 90%를 초과하는 다른 연령군과 유사한 노출을 보인다는 것을 입증하였다. 완료된 소아 임상시험 자료에 근거하면, 권장 투여용량에서 생후 3개월 - 6개월 미만의 피험자에서 과다 또는 과소 노출의 증거가 없었다.
또한, 신기능장애가 있는 생후 3개월 - 2세 미만 소아환자(크레아티닌 청소율(CrCL ≤ 50 mL/min/1.73 m2)에 대한 자료가 매우 제한적이며, 완료된 소아 임상시험에서 중증 신장애에 대한 자료는 없었다. 신장애 환자에 대한 시뮬레이션 수행을 위해 세프타지딤과 아비박탐의 모집단 PK 모델을 사용했다.
• 성별 및 인종: 이 약의 약동학은 성별이나 인종에 의해 유의한 영향을 받지 않는다.
3) 임상적 유효성 자료
(1) 복잡성 복강내 감염 (cIAI)
복잡성 복강내 감염(외과적 중재가 필요하고 비어있는 내장을 지나 복강내 공간으로 확장되는 감염으로 정의됨)이 있는 총 1058명 성인이 2건의 동일한 무작위 배정, 다기관, 다국가, 이중맹검 시험(RECLAIM 1 및 RECLAIM 2)에서 투여받았고, 매 8시간마다 2시간에 걸쳐 정맥투여된 세프타지딤-아비박탐(세프타지딤2 g 과 아비박탐0.5 g)/메트로니다졸(0.5 g) 병용투여와 30분에 걸쳐 투여된 메로페넴(1 g) 정맥투여를 비교하였다. 투여기간은 5일-14일이었다. MITT 분석군에서, 대부분의 환자는 백인(76.6%)이었고, 여성환자(36.9%)에 비해 남성환자(63.1%) 비율이 더 높았다. 평균 연령은 50세(범위: 18-90세)로 연령범주에 걸쳐 분포되어 있으며, 75세 이상의 환자 10%를 포함한다. MITT 모집단에는 복잡성 복강내 감염 질병정의를 충족하고 시험약을 최소 1회 투여받은 모든 환자가 포함되었다. 임상적으로 평가가능한(CE) 모집단에는 복잡성 복강내 감염을 적절히 진단받은 환자가 포함되었고, 일반적으로 두 시험약물에 모두 반응하지 않을 것으로 예상되는 세균 종(즉, Acinetobacter baumannii 또는 Stenotrophomonas spp)의 환자 및/또는 유효성 평가에 영향을 미치는 중요한 임상시험계획서 위반이 있는 환자는 제외했다.
일차유효성 평가변수는 아래 표 10의 CE 및 MITT 환자의 공동 일차 모집단에서의 치료 검사(TOC) 방문 시 임상반응이었다.
[표 10] 치료검사(TOC)에서 임상 치유율 (RECLAIM MITT 및 CE 분석군)
| 분석군 |
환자 수(%) |
| 반응 |
CAZ-AVI + MTZ |
메로페넴 |
차이(%) 95% CI |
| MITT |
(N=520) |
(N=523) |
|
| 임상 치료 |
429(82.5) |
444(84.9) |
-2.4(-6.90, 2.10) |
| |
|
|
|
| CE |
(N=410) |
(N=416) |
|
| 임상 치료 |
376(91.7) |
385(92.5) |
-0.8(-4.61, 2.89) |
아시아 3개국(중국, 한국 및 베트남)에서 실시한 다기관, 이중맹검 시험(RECLAIM 3)에서 추가로 복잡성 복강내 감염이 있는 432명의 성인이 무작위 배정되어 투여받았다. 환자 모집단과 시험설계의 주요 측면은 TOC 방문 시 임상반응의 일차 유효성 평가변수가 CE 모집단에만 있다는 점을 제외하면 RECLAIM과 동일했다(아래 표11 참조). CE 분석군에서 여성환자보다 남성환자(69.0%)가 시험에 더 많이 참여했다. 평균연령은 48세(범위: 18-82세)로 연령 범주에 걸쳐 분포되어 있으며 75세이상 환자의 7.2%를 포함한다.
[표 11] TOC에서 임상 치유율(TOC 분석군에서의 RECLAIM 3 CE)
| |
환자 수(%) |
| |
CAZ-AVI + MTZ |
메로페넴 |
차이(%) 95% CI |
| |
(N=177) |
(N=184) |
|
| 임상 치료 |
166(93.8) |
173(94.0) |
-0.2(-5.53, 4.97) |
모든 3상 복잡성 복강내 감염 시험(RECLAIM, RECLAIM 3 또는 REPRISE)에 등록된 베이스라인 균혈증 환자 중 호기성 그람-음성 병원균 균혈증 환자의 하위군에서 TOC에서 임상반응이 CAZ-AVI+MTZ 투여의 9/11명(81.8%)과 대조약(메로페넴 또는 최적의 가용요법) 투여 9/10명(90.0%)에서 관찰되었다. 혈액에서 분리된 가장 흔한 그람음성 베이스라인 병원균은 E. coli 및 P. aeruginosa이었다.
(2) 복잡성 요로감염
복잡성 요로감염이 있는 총 1020명의 성인(급성 신우신염 737명과 급성 신우신염이 없는 복잡성 요로감염 283명)이 무작위 배정되어 3상 다기관, 이중맹검, 비교시험에서 투여되었다. 투여는 세프타지딤-아비박탐(2 g/0.5 g)을 매 8시간마다 2시간에 걸쳐 정맥투여 또는 도리페넴 0.5 g을 매 8시간마다 60분에 걸쳐 정맥투여했다. 최소 5일의 정맥투여 후, 임상시험계획서에 정의된 바와 같이 임상적 개선을 보인 환자에 대해 경구요법으로의 선택적 전환이 있었다. 항생제 요법(정맥주사+경구)의 총 기간은 10일(균혈증의 경우 선택적으로 최대 14일)이었다. mMITT 분석군에서, 대부분의 환자는 백인(83.0%)이었고 남성환자(30.2%)에 비해 여성환자(69.8%)의 비율이 더 높았다. 환자의 평균연령은 52세(범위: 18-89세)였으며, 75세 이상의 환자는 14.4%이었다. mMITT 모집단에는 복잡성 요로감염 진단이 확인되어 시험약을 최소 1회용량 투여 받았으며, 105 CFU/mL의 그람-음성 병원균 및 2종 이하의 미생물을 포함하는 사전치료 소변 배양물이 있는 시험에 적격한 모든 환자를 포함했다. 그람-양성 병원균 또는 두 시험약에 반응하지 않을 것으로 예상되는 세균종을 가진 환자는 제외되었다. 일차 유효성 평가변수는 mMITT 분석군에서의 TOC 방문 시 환자당 미생물학적 반응이었다.
[표 12] TOC에서의 긍정적 환자당 미생물학적 반응률(RECAPTURE mMITT 분석군)
| |
|
CAZ-AVI (N=393) |
도리페넴 (N=417) |
차이(%) (95% CI) |
| 환자당 미생물학적 반응 |
긍정적 |
304(77.4) |
296(71.0) |
6.4(0.33, 12.36) |
모든 3상 복잡성 요로감염 시험(RECAPTURE 또는 REPRISE)에 등록된 베이스라인 균혈증 환자 중 호기성 그람음성 병원균으로 인한 균혈증 환자의 하위군에서 TOC에서의 임상치료가 CAZ-AVI로 치료받은 28/28명(100.0%)환자와 대조약(도리페넴 또는 최적의 가용요법)을 투여받은 환자 25/29명(86.2%)에서 관찰되었다. TOC에서 환자당 미생물학적 반응 평가변수의 경우, TOC에서 긍정적인 반응은 CAZ-AVI로 투여받은 환자 26/28명(92.9%)과 대조약 투여군 환자 20/29명(69.0%)에서 보고되었다. 가장 흔하게 분리된 병원균은 E. coli.이었다.
(3) 원내폐렴(HAP) 및 인공호흡기관련 폐렴(VAP)
원내폐렴/인공호흡기관련 폐렴으로 입원한 총 870명의 성인이 무작위 배정되어 8시간마다 세프타지딤-아비박탐(2 g/0.5 g) 정맥투여와 매 8시간마다 메로페넴 1 g 정맥투여를 비교하는 다국가, 다기관, 이중맹검 시험에서 7-14일동안 시험약을 투여 받았다.
임상적 유효성은 시험약을 투여 받은 모든 무작위배정 환자를 포함하는 ITT 모집단을 대상으로 평가했다. 연령 중앙값은 66세였고 남성이 74.1%였다. APACHE II(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) 점수의 중앙값은 14였다. 대부분의 환자는 중국(33.1%)과 동유럽(25.5%) 출신이었다. 전체적으로 인공호흡기관련 폐렴 환자 290명(33.3%)과 인공호흡 원내폐렴 환자 89명(10.2%)을 포함하여 379명(43.6%)의 환자가 등록 시 인공호흡을 받았다.
세프타지딤-아비박탐 및 메로페넴 투여군에서 최대 26%의 환자가 무작위배정 전 3일동안 잠재적으로 효과적인 전신 그람-음성 항균요법을 24시간 이상 받았다. 등록 전에 확인될 수 있는 경우에만 그람-양성균 감염이 있는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 무작위 배정 후, 두 치료군의 환자는 배양결과를 기다리는 동안 그람-양성 병원균 적용을 위해 경험적 공개라벨 리네졸리드 또는 반코마이신을 투여 받을 수 있었다. 그람-양성 병원균 소견 환자에서는 그람-양성균 치료가 계속되었다. 메로페넴에 대한 내성이 의심되는 경우, 아미카신이나 다른 아미노글리코사이드계 약물을 이용한 보조적 그람-음성 항균요법이 허용되었다. 세프타지딤-아비박탐 및 메로페넴 투여군 환자의 각 87% 및 86%가 투여종료까지 모든 시점에 전신 그람-음성 항균요법을 투여했다. 두 투여군에서 최대 36%의 환자가 72시간이상 잠재적으로 효과적인 병용요법을 받았다.
표 13은 28일 동안 모든 원인으로 인한 사망률을 나타낸다(무작위 배정 후 28-32일). 결과는 ITT 모집단과 micro-ITT 모집단을 나타내고, 최소 1가지 이상 그람-음성 병원균을 나타내는 양성 배양 결과가 있는 모든 환자가 포함된다. TOC 방문(무작위 배정 후 21-25일)에서 임상적 치료도 제시된다. 임상적 치료는 폐렴관련 증상 및 증후의 해소 또는 유의미한 개선과 원내폐렴/인공호흡기관련 폐렴에 대한 항생제투여 중단으로 정의되었다.
[표 13] 제3상 원내폐렴/인공호흡기관련 폐렴 시험, ITT 및 micro-ITT 모집단에서 28일 모든 원인의 사망률 및 임상적 치료율
| 시험 평가변수(모집단) |
CAZ-AVIa n/N(%) |
메로페넴b n/N(%) |
치료 차이 (95% CI) |
| 28일 모든 원인에 의한 사망률(ITT) |
42/436(9.6) |
36/434(8.3) |
1.5(-2.4, 5.3) |
| micro-ITT |
22/187(11.8) |
19/195(9.7) |
2.1(-4.1, 8.4) |
| 임상 치료(ITT) |
293/436(67.2) |
300/434(69.1) |
-1.9(-8.1, 4.3)c |
| a 매 8시간마다 세프타지딤-아비박탐(2 g/0.5 g) 정맥투여 |
| b 매 8시간마다 1 g 정맥투여 |
| c 임상적 치료 평가변수에 대한 투여 효과의 정량적 추정치는 확립되지 않았다. |
베이스라인 균혈증으로 등록된 원내폐렴/인공호흡기관련 폐렴 환자의 경우(시험에서 더 낮은 용량의 세프타지딤-아비박탐이 사용된 기간동안 모집된 베이스라인에서 중등도 또는 중증의 신장애 환자는 제외), 환자 하위군에서 TOC에서의 임상 치료 호기성 그람-음성 병원균으로 인한 균혈증이 CAZ-AVI 치료받은 환자 10/15명(66.7%)과 메로페넴으로 치료받은 환자 5/8명(62.5%)에서 관찰되었다. 주어진 병원균에 대한 환자 수는 적었지만 이 하위군에서 병원균별 긍정적인 미생물학적 반응률은 전체 모집단의 경우와 대체로 유사했다.
모든 적응증(복잡성 복강내 감염, 복잡성 요로감염 또는 원내폐렴/인공호흡기관련 폐렴)에 걸친 통합 3상 프로그램에서 베이스라인 균혈증으로 등록된 환자 중, 호기성 그람음성 병원균으로 인한 균혈증 환자의 하위군에서 TOC에서의 임상 치료는 CAZ-AVI±MTZ를 투여한 환자 47/54명(87.0%), 대조약을 투여한 환자 39/47명(83.0%)에서 관찰되었다.
(4) 소아 모집단
세프타지딤-아비박탐은 2개의 제2상 단일맹검, 무작위배정, 비교 임상시험에서 3개월에서 - 18세 미만의 소아환자에서 평가되었다. 하나는 복잡성 복강내감염(cIAI) 환자, 하나는 복잡성 요로감염(cUTI) 환자에 대한 임상시험이었다(투여용량은 표 2참고). 3개월이상-1세미만의 환자는 출산 예정일(임신주수 37주 이상으로 정의)에 출생했어야 했다. 복잡성 복강내 감염(cIAI) 시험에서 세프타지딤-아비박탐을 투여한 환자들은 메트로니다졸(각 국가의 허가사항에 따라 투여됨, 권장용량: 10 mg/kg을 매 8시간마다, 20분-30분에 걸쳐 정맥투여)도 투여받았다. 각 시험의 일차목적은 세프타지딤-아비박탐(+/- 메트로니다졸)의 안전성과 내약성을 평가하는 것이었다. 이차 목적은 약동학 및 유효성평가가 포함되었다. 유효성은 두 시험 모두에서 기술적인 평가변수였다.
① 복잡성 복강내 감염(cIAI)
총 83명의 복잡성 복강내 감염 소아환자가 무작위배정(3:1) 되었고, 세프타지딤-아비박탐+메트로니다졸(n=61)(투여용량은 표 2참고) 또는 메로페넴(n=22)을 매 8시간마다 20 mg/kg 정맥투여 했다. 최소 72시간의 정맥투여 후 임상시험계획서에 정의된 바와 같이 임상적 개선이 있는 환자에 대해 경구요법으로의 선택적 전환이 있었다. 항생제 요법(정맥주사+경구)의 총 기간은 7일-15일이었다. TOC 평가는 시험약 마지막 투여(정맥주사 또는 경구) 후 8-15일에 실시했다.
세프타지딤-아비박탐과 메트로니다졸을 병용투여 받은 소아 연령군은 다음과 같았다: 12세-18세 미만(n=22), 6세-12세 미만(n=33), 3세-6세 미만(n=6). 2세 미만의 환자는 세프타지딤-아비박탐과 메트로니다졸을 병용투여 받지 않았다. 대부분의 환자(87%)는 충수 천공 또는 충수주위 농양을 가지고 있었다(세프타지딤-아비박탐+메트로니다졸 52/61명, 85.2%; 메로페넴 20/22명, 90.9%). CE 모집단에는 복잡성 복강내 감염 확진을 받고 최소기간 동안 시험약을 정맥투여한 환자가 포함되었고, 임상반응이 불확실하고/또는 유효성 평가에 영향을 미치는 중요한 임상시험계획서 위반이 있는 환자는 제외되었다. micro-ITT 모집단에는 최소 1개의 베이스라인 복강내 병원균이 있는 환자 69명(세프타지딤-아비박탐+메트로니다졸 50명, 메로페넴 19명)이 포함되었다. TOC에서의 긍정적인 임상 반응률은 표 14에 있다.
[표 14] TOC에서의 긍정적인 임상 반응률
| |
환자 수(%) |
| 분석 모집단 |
CAZ-AVI + MTZa n/N(%) |
메로페넴b n/N(%) |
| ITT |
56/61(91.8) |
21/22(95.5) |
| 임상적으로 평가가능(CE) |
52/56(92.9) |
19/20(95.0) |
| Micro-ITT |
45/50(90.0) |
18/19(94.7) |
| 미생물학적으로 평가가능(ME) |
36/40(90.0) |
14/15(93.3) |
| 긍정적인 임상결과(해당 총수는 n으로 표시)는 추가 항균요법이 필요하지 않은 임상 치료, 일관된 임상 치료 또는 임상개선으로 정의되었다. |
| ITT = intent-to-treat, ITT 분석군에는 치료에 무작위 배정된 모든 환자가 포함되었다. |
| ME 분석군에는 최소 기간동안 시험약을 투여받았고, 불확실 반응 외 미생물학적 반응을 보였으며, 유효성 평가에 영향을 미칠 수 있는 임상시험계획서 위반이 없었고, 일반적으로 두 시험약 모두에 감수성을 보이는 IAI 세균성 병원체가 있었고 복잡성 복강내 감염이 확인되었으며 무작위 배정된 환자가 포함되었다. |
| a 표 2에 따른 CAZ-AVI 용량 + 매 8시간마다 메트로니다졸 10 mg/kg 정맥투여 |
| b 매 8시간마다 20 mg/kg 정맥주사. |
② 복잡성 요로감염(cUTI)
총 95명의 복잡성 요로감염 소아환자가 무작위배정(3:1)되어 세프타지딤-아비박탐(n=67)(투여용량은 표 2 참고) 또는 세페핌(n=28)을 각 국가별 허가사항에 따라 투여했다(최대 투여용량 2g). 최소 72시간의 정맥투여 후, 임상시험계획서에 정의된 바와 같이 임상적 개선이 있는 환자에 대해 경구요법으로의 선택적 전환이 있었다. 항생제 요법(정맥주사+경구)의 총 기간은 7일-14일이었다. TOC 평가는 시험약(정맥주사 또는 경구) 마지막투여 후 8일-15일에 수행되었다.
세프타지딤-아비박탐을 투여받은 소아 연령군은 다음과 같다: 12세-18세 미만(n=13), 6세-12세 미만(n=17), 2세-6세 미만(n=11), 1세-2세 미만(n=12), 3개월-1세 미만(n=14). 대부분의 환자(83.2%)는 급성 신우신염을 앓고 있었다(세프타지딤-아비박탐 55/67명, 82.1%; 세페핌 24/28명, 85.7%). micro-ITT 모집단에는 복잡성 요로감염을 유발하는 것으로 알려진 전형적인 그람-음성 병원균이 최소 1개 있고 베이스라인 소변에 그람-양성 병원균이 없는 77명의 무작위배정 환자(세프타지딤-아비박탐 54명, 세페핌 23명)이 포함되었다. micro-ITT 모집단의 TOC에서 긍정적인 임상, 미생물학적, 통합 임상 및 미생물학적 반응률은 표 15에 나와 있다.
[표 15] 긍정적인 임상 및 미생물학적 반응률, 소아 복잡성 요로감염 시험, micro-ITT 모집단
| 시험 평가변수 |
세프타지딤-아비박탐a n/N(%) |
세페핌b n/N(%) |
| 긍정적인 임상 및 미생물학적 반응의 통합 |
39/54(72.2) |
14/23(60.9) |
| 긍정적인 임상 반응 |
48/54(88.9) |
19/23(82.6) |
| 긍정적인 미생물학적 반응 |
43/54(79.6) |
14/23(60.9) |
| a 표 2에 따른 세프타지딤-아비박탐 용량 b 국가별 허가사항에 따른 용량, 최대 2 g 긍정적인 임상반응은 복잡성 요로감염의 모든 급성 증상 및 증후의 해소 또는 추가 항균요법이 필요하지 않을 정도로 개선된 것으로 정의되었다. 긍정적인 미생물학적 반응은 베이스라인 병원균의 박멸로 정의되었다. |
4) 비임상 안전성 자료
(1) 세프타지딤
통상적인 약물학적 안전성 시험, 반복투여독성 시험, 생식독성 시험 또는 유전독성 시험에 근거한 비임상시험자료는 사람에 대한 특별한 위험이 없음을 보인다. 세프타지딤의 발암성 시험은 수행되지 않았다.
(2) 아비박탐
통상적인 약물학적 안전성 시험, 반복투여독성 시험 또는 유전독성 시험에 근거한 비임상시험자료는 사람에 대한 특별한 위험이 없음을 보인다.
아비박탐의 발암성 시험은 수행되지 않았다.
(3) 생식독성
300 mg/kg/day 및 1000 mg/kg/day의 아비박탐이 투여된 임신한 토끼에서 용량관련 평균 태자체중 저하 및 골형성지연이 있었으며, 모체 독성과도 연관될 수 있다. 모체 및 태자 NOAEL(100 mg/kg/day)의 혈장노출 수준은 중간-낮은 정도의 안전성을 나타낸다.
랫드에서, 배태자발달 또는 수태능에 유해한 영향은 관찰되지 않았다. 랫드에서 임신 및 수유기간 전반에 아비박탐을 투여 후, 새끼의 생존, 성장 또는 발달에 미치는 영향은 없었다. 그러나 사람 치료적 노출의 약 1.5배 이상의 농도에 모체를 노출한 경우, 랫드 새끼의 10% 미만에서 신우 및 요관 확장의 발생율이 증가하였다. |
전문/일반
