| 경고 |
가. 아나필락시스를 포함한 심각한 과민반응
임상 시험에서 환자의 5%에게서 이 약을 사용한 후 아나필락시스를 포함한 심각한 과민반응이 발생하였다.
아나필락시스 치료에 필요한 소생 장비 및 다른 제제를 세팅한 후 본 제품을 투여해야 한다. 심각한 과민반응이 발생하면, 이 약 투여를 중단하고, 적절한 치료를 시작해야 한다.
나. 췌장염
임상시험에서 이 약으로 치료한 환자의 4%에게서 췌장염이 보고되었다.
확진을 위하여 췌장염과 비슷한 환자 증상을 평가해야 한다. 복통이 72시간 이상 지속되고, 아밀라아제 증가( ≥ 2.0 x ULN)되는 진단된 중증 또는 출혈성 췌장염의 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 중증 췌장염의 경우, 아스파라기나제 추가 투여를 금한다. 경증 췌장염의 경우, 증상과 징후가 진정되고 아밀라아제 수치가 정상으로 회복될 때까지 이 약 투여를 중단한다. 췌장염이 소실된 후 이 약 투여를 다시 개시할 수 있다.
다. 포도당 불내성
임상시험에서 이 약을 투여한 환자의 2%에게서 포도당 불내성이 보고되었다. 어떤 경우는 비가역적일 수도 있다. 치료 중 정기적으로 환자의 포도당 수치를 모니터링해야 한다. 필요한 경우, 과혈당 환자에게 인슐린을 투여해야 한다.
라. 혈전증과 출혈
E. coli 및 Erwinia-유래 엘-아스파라기나제 치료에서 시상정맥동혈전증(sagittal sinus thrombosis)을 포함한 심각한 혈전(혈관 막힘) 부작용이 보고되었다. 이 약을 투여하는 2주 코스 후 대부분의 환자들에게서 피브리노겐, 단백질 C 활성도(protein C actibity), 단백질 S 활성도(protein S actibity), 항-트롬빈 III와 같은 응고 단백질이 감소되었다. 혈전 또는 출혈이 발생한 경우에는, 증상이 없어질 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 혈전 또는 출혈의 증상이 소실된 후에는 이 약을 다시 투여할 수 있다.
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| 이상반응 |
(과민반응, 취젱염, 포도당 불내성, 혈전증, 출혈 등 ‘1. 경고항’ 참조)
이 약 치료 시 대부분의 흔한 부작용(발병률 > 1%)은 아나필락시스를 포함한 심각한 과민반응, 췌장염, 아미노전이효소 이상, 혈전증과 출혈을 포함한 응고 이상, 구역, 구토, 과혈당이다.
가. 임상시험 경험
다양한 조건이지만, 임상시험은 제한적으로 시행되었으므로, 이 약으로 한 임상 시험에서 관찰되는 부작용 비율은 다른 약물로 한 임상시험의 부작용 비율과 직접적으로 비교할 수 없고, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 못할 수도 있다.
아래 제시한 결과는 단일군, 다기관, 공개, 안전성, 임상 약리시험인 임상시험 1과 ERWINAZE Master Treatment Protocol(EMTP)로부터 수집된 정보를 기초로 하였다. 과민반응으로 페가스파가제(pegaspargase) 투여를 지속할 수 없었던 환자 58명을 대상으로 실시한 임상시험 1에는 National Cancer Institute(NCI)-sponsored cooperative group ALL protocols에 따라 치료하였다.
환자들은 원래 치료 프로토콜에서 남아 있던, 계획된 각각의 페가스파가제(pegaspargase) 투여를 대체하여 에르위나제 25,000 IU/m2를 월, 수, 금요일 일정으로 6회 근육주사 투여를 받았다. 임상시험 1군 환자의 나이 중앙값은 10세(2세-18세)이었고, 남성이 59%, 백인 78%, 흑인/아프리카계 미국인 10%, 아시아인 5%, 라틴 아메리카계 또는 라틴계 환자가 5%이었다. 임상시험 1에서 에르위나제 코스의 계획된 수는 1~8이었다. 대부분의 환자들 55%(32/58)는 계획된 치료를 모두 완료하였다. 환자 9명이 임상시험 완료 전에 치료를 중단하였는데, 알레르기 반응으로 4명이 중단하였고, 5명은 의사 또는 환자의 선택에 의해서 중단되었다. 나머지 환자들은 임상시험 데이터 잠금(Study data lock) 시간에 에르위나제를 계속 투여받았다. 다른 모든 화학요법은 환자의 처방 치료 요법에 따라 계속되었다.
EMTP 시험에는 E. coli-유도 아스파라기나제에 전신 과민반응을 보인 후 에르위나제를 투여받은 급성림프모구백혈병 또는 림프모구림프종 환자 843명이 등록하였다. 나이 중앙값 9세(1-66세), 남성 62%, 백혈병 97%, 림프종 3%인 환자 574명의 안전성 자료가 제출되었다. 환자들은 20,000 - 25,000 IU/m2 범위의 투여용량의 치료기관 기준과 여러 치료일정에 따라 에르위나제를 투여받았다. EMTP 시험에서, 계획된 에르위나제 투여 횟수는 3-48회 범위였다. 환자의 75%(434/575)는 처방치료요법을 완료하기 위하여 계획된 모든 용량을 투여받을 수 있었다.
임상시험 1에서, 안전성 정보는 특별 관심의 부작용[췌장염, 응고병(출혈 또는 혈전증, 경색), 고빌리루빈혈증, 과혈당, 과지질, 케톤산증, 중추신경 부작용(출혈 또는 혈전증, 경색, 뇌정맥혈전증)]을 체계적으로 수집하여 보고된 모든 부작용을 포함하였다. 안전성 데이터는 부작용 정보를 수집한 증례 보고서로부터 얻어졌으며, 특히, 알레르기 반응, 혈전(혈관 막힘) 부작용, 출혈 부작용, 간담 질환, 췌장 질환이나, 과혈당에 관한 정보였다.
임상시험 1과 EMTP 시험에서 에르위나제로 인한 비-혈액, 비-감염 부작용(모든 등급)의 복합 발병률은 표1 과 같다. 각각의 개별 임상에서 에르위나제로 발생한 3등급 이상 비-혈액, 비-감염 부작용 발병률은 표2 와 같다.
표1. 비-혈액, 비-감염 부작용의 복합 발병률 N=630 (임상시험 1 + EMTP)
| 부작용 종류 |
특정 반응 |
총 환자 (N / % ) |
| 알레르기 반응 |
전신 알레르기 반응 (아나필락시스, 과민증, 두드러기) |
108 (17%) |
| 국소 반응(주사 부위) |
3 (< 1%) |
| 췌장염 |
췌장염 |
24 (4%) |
| 임상적 응고 이상 |
합계 |
16 (3%) |
| 혈전(혈관 막힘) |
10 (2%) |
| 출혈 |
5 (1%) |
| 일과성 허혈 발작 (한번 나타나고 없어지는 허혈 발작) |
1 (< 1%) |
| 파종 혈관내 응고 |
1 (< 1%) |
| 간 이상 |
합계 |
27 (4%) |
| 고빌리루빈혈증 |
8 (1%) |
| 아미노전이효소 이상 |
22 (3%) |
| 과혈당 |
과혈당 |
15 (2%) |
| 고암모니아혈증 |
고암모니아혈증 |
4 (1%) |
| 발열 |
발열 |
16 (3%) |
| 췌장염과 관련없는 위장관 증상 |
구토 |
15 (2%) |
| 오심 |
10 (2%) |
| 복통 |
6 (1%) |
| 두통 |
두통 |
5 (1%) |
| 설사 |
설사 |
5 (1%) |
| 발작 |
발작 |
4 (1%) |
표2. 3, 4 등급 비-혈액, 비-감염 부작용의 발병률
| 부작용 |
임상시험 1 N=58 |
EMTP N=572 |
| 알레르기 반응 / 과민증 |
5 (9%) |
27 (5%) |
| 췌장염 |
0 |
4 (1%) |
| 과혈당 |
0 |
11 (2%) |
| 임상 응고 이상 - 혈전증 |
0 |
6 (1%) |
| 임상 응고 이상 - 출혈 |
0 |
1 (< 1%) |
| 아미노전이효소 상승 |
1 (2%) |
2 (< 1%) |
나. 면역원성
이 약과 같은 치료 단백질에는 잠재적 면역원성이 있다. 면역원성 분석 결과는 분석 민감도와 특이성, 분석 방법, 검체 처리, 검체 수집 시간, 병행 치료, 기저질환(underlying disease)을 포함한 여러 요소에 의존한다. 이러한 이유로, 이 약에 대한 항체 발생률을 다른 제품에 대한 항체 발생률과 비교하는 것은 오인될 여지가 있다.
이 약에 대한 항체 발생률을 특징짓는 정보는 불충분하다.
다. 의약품 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2019.6.)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁감염 - 패혈증
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| 적용상의 주의 |
가. 재구성 전 이물질 입자와 변색 여부에 대하여 이 약을 육안으로 검사할 것. 만약 이물질이나 변색이 관찰되면, 바이알을 폐기할 것.
나. 보존제가 없는 멸균 염화나트륨 주사액(0.9%) 1mL 또는 2mL를 바이알 안쪽 벽을 따라 천천히 주입하여 각 바이알의 내용물을 재구성할 것. 분말 위 또는 분말 내로 직접 세게 주입하지 말 것.
다. 1mL로 재구성 시 최종 농도는 10,000 IU/mL이며, 2mL로 재구성 시 최종 농도는 5,000 IU/mL이다.
라. 내용물을 부드럽게 혼합하거나 소용돌이치게 하여 용해시킬 것. 바이알을 흔들거나 뒤집지 말 것.
마. 재구성을 한 후 용액은 무색 투명의 용액이어야 한다. 눈에 보이는 어떠한 입자나 단백질 군집이 있는 경우, 재구성된 용액을 폐기할 것.
바. 계산된 투여량을 얻기 위해서 필요한 부피와 용량을 계산할 것.
사. 재구성 15분 이내에 계산된 용량을 함유한 부피를 바이알에서 폴리프로필렌 주사기로 취할 것
아. 재구성된 용액을 얼리거나 냉장시키지 말고, 4시간 이내 투여하거나 또는 그렇지 못한 경우, 폐기할 것.
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전문/일반
