1) 약리작용 정보
두필루맙은 인간 단일클론 IgG4 항체로 IL-4 및 IL-13 수용체 복합체가 공유하는 IL-4Rα 서브유닛에 특이적으로 결합하여 IL-4 및 IL-13 신호 전달을 억제한다. 두필루맙은 Type I 수용체를 통해 IL-4 신호전달을 억제하고, Type II 수용체를 통해 IL-4 및 IL-13 신호 전달을 억제한다.
제 2형 염증은 천식, 아토피 피부염 및 비용종을 동반한 만성 비부비동염의 발병에서 중요한 요소이다. IL-4Rα를 발현하는 다양한 세포 유형(예, 비만세포, 호산구, 대식세포, 림프구, 상피세포, 잔세포)과 염증 매개체 (예, 히스타민, 에이코사노이드, 류코트리엔, 사이토카인, 케모카인)가 염증에 관여한다. 두필루맙은 IL-4Rα를 차단하여 전염증성(Pro-inflammatory) 사이토카인, 케모카인, 산화질소 및 IgE의 방출을 포함하여 IL-4 및 IL-13 사이토카인-유도 염증 반응을 억제한다. 그러나 천식에서 두필루맙의 작용기전은 완전히 밝혀지지 않았다.
2) 약동학적 정보
두필루맙의 약동학은 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 결절성 가려움 발진 (양진) 및 만성폐쇄성폐질환 환자에서 유사하다.
① 흡수
이 약 600mg 또는 400mg을 최초 피하주사한 후, 약 1주일 후 도달한 두필루맙 피크 평균 ± SD 농도(Cmax)는 각각 70.1 ± 24.1mcg/mL 또는 41.8 ± 12.4mcg/mL이었다.
초회 용량으로 600mg 투여 후 1주(권장 투여 빈도의 2배) 또는 2주마다 300mg을 투여 혹은 초회 용량으로 400mg 투여 후 2주마다 200mg을 투여 혹은 부하 용량 없이 2주마다 300mg을 투여하였을 때 정상 상태 농도는 16주차에 도달하였다. 임상 시험 전반에 걸쳐, 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 300mg을 2주마다 투여한 경우 60.3±35.1mcg/mL에서 80.2±35.3mcg/mL, 300mg을 1주마다 투여한 경우 173±75.9mcg/mL에서 195±71.7mcg/mL, 200mg을 2주마다 투여한 경우 29.2±18.7mg/L에서 36.5±22.2mg/L이었다.
피하주사한 후 두필루맙의 생체 이용률은 61~64% 범위이며, 아토피 피부염, 천식, 비용종을 동반한 만성 비부비동염, 결절성 가려움 발진 (양진) 및 만성폐쇄성폐질환 환자에서 유사하다.
② 분포
추정 총 분포 용적은 약 4.8±1.3L이다.
③ 배설
두필루맙의 대사 경로는 특성화되지 않았다. 인간 단일클론 IgG4 항체로서, 두필루맙은 내인성 IgG와 동일한 방식으로 이화학적 경로를 통해 작은 펩타이드 및 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다. 마지막 정상 상태 용량 후, 검출 한계 미만(<78 ng/mL)에 도달하는 시간의 중앙값은 300mg 2주 간격 투여군, 300mg 1주 간격 투여군 및 200mg 2주 간격 투여군에서 각각 10-12주, 13주 및 9주였다.
④ 용량 선형성
두필루맙은 용량 비례 방식보다 노출량이 더 증가하는 비선형 표적 매개 약동학을 보인다. 두필루맙 단일 투여 용량이 75mg에서 600mg으로 (즉, 권장 용량의 0.25 배에서 2 배로) 8 배 증가하였을 때 전신 노출은 30 배 증가하였다.
⑤ 특정 집단
고령자
65 세 이상의 환자에서 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 300mg을 2주마다 또는 매주 투여한 경우 각각 69.4 ± 31.4 mcg/mL, 166 ± 62.3 mcg/mL 이었고, 200mg을 2주마다 투여한 경우 39.7 ± 21.7 mcg/mL이었다.
소아 환자
아토피 피부염
12-17세의 청소년 아토피 피부염 환자에서 200mg(60kg 미만) 또는 300mg(60kg 이상)을 2주마다 투여한 경우, 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 54.5 ± 27.0 mcg/mL이었다.
6-11세의 소아 아토피 피부염 환자에서 200 mg(30 kg 이상)을 2주마다 투여 또는 300 mg(30 kg 미만)을 4주마다 투여한 경우, 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 각각 86.0±34.6 mcg/mL 및 98.7±33.2 mcg/mL였다.
6개월-5세의 소아 아토피 피부염 환자에서 300 mg(15 kg 이상 30 kg 미만) 또는 200 mg(5 kg 이상 15 kg 미만)을 4주마다 투여한 경우, 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 각각 110±42.8 mcg/mL 및 109±50.8 mcg/mL였다.
천식
총 107명의 12-17세의 청소년 천식 환자가 천식 시험 2에 등록되었다. 두필루맙의 평균 ± SD 정상 상태 최저 농도는 300mg 또는 200mg를 2주마다 투여하였을 때 각각 107±51.6 mcg/mL, 46.7±26.9 mcg/mL이었다.
신장애 또는 간장애
신장애 또는 간장애가 두필루맙의 약동학에 미치는 영향에 대한 공식 시험은 수행되지 않았다.
3) 임상시험 정보
① 아토피 피부염
- 성인 환자에서의 아토피 피부염 임상시험
3개의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(시험 1, 2 및 3)에 18세 이상의 국소치료제로 충분히 조절되지 않는 중등도에서 중증의 아토피 피부염(AD) 성인 시험대상자 총 2,119명이 등록되었다. 질병 중증도는 중증도 척도 0~4의 AD 병변에 대한 전반적 평가에서 IGA(Investigator’s Global Assessment) 점수 3점 이상, 척도 0~72의 EASI(Eczema Area and Severity Index) 점수 16점 이상 및 최소 관련 체표면적 10% 이상으로 정의되었다. 베이스라인에서, 시험대상자의 59%는 남성이었고 67%는 백인이었으며, 시험대상자의 52%는 베이스라인 IGA 점수가 3점(중등도 AD)이었고 48%는 4점(중증 AD)이었다. 베이스라인 평균 EASI 점수는 33점이었고 베이스라인 주간 평균 최고 소양증 NRS(Numeric Rating Scale)는 척도 0~10에서 7점이었다.
세 임상시험 모두에서, 이 약 투여군에 속한 시험대상자는 0주차에 이 약 600 mg을 피하주사로 투여받았고 이후 2주 간격으로 300 mg을 피하주사로 투여받았다. 단일요법 임상시험(시험 1 및 2)에서, 시험대상자는 16주 동안 이 약 또는 위약을 투여받았다.
병용요법 임상시험(시험 3)에서, 시험대상자는 52주 동안 국소 코르티코스테로이드(TCS)와 함께 이 약 또는 위약을 투여받았으며, 필요 시 얼굴, 목, 접힘 부위 및 생식기 부위 같은 문제가 되는 부위에 국소 칼시뉴린 저해제를 투여하였다.
3개의 임상시험에서 1차 평가변수는 16주차에 IGA가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)이고, 베이스라인 대비 적어도 2점 개선된 시험대상자 비율의 변화로 설정되어 평가되었다. 다른 평가변수로는 EASI-75(베이스라인 대비 EASI 점수가 적어도 75% 이상 개선으로 정의) 및 가려움증 감소(16주차에 최고 소양증 NRS 측정 시 베이스라인 대비 적어도 4점 이상 개선)를 나타낸 시험대상자의 비율이 포함되었다.
16주차에서의 임상 결과 (시험 1, 2 및 3)
이 약 단일요법 임상시험(시험 1 및 2) 그리고 이 약과 TCS의 병용요법 임상시험(시험 3)의 결과가 표 6에 제시되어 있다.
표 6. TCS와 병용하거나 병용하지 않은 경우 이 약의 16주차 투여 결과 (전체분석군, FAS)
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시험1 |
시험2 |
시험3 |
| |
이 약 300mg 2주 간격 |
위약 |
이 약 300mg 2주 간격 |
위약 |
이 약 300mg 2주 간격 + TCS |
위약 + TCS |
| 무작위배정 시험대상자의 수(FAS)a |
224 |
224 |
233 |
236 |
106 |
315 |
| IGA 0 or 1b,c |
38% |
10% |
36% |
9% |
39% |
12% |
| EASI-75c |
51% |
15% |
44% |
12% |
69% |
23% |
| EASI-90c |
36% |
8% |
30% |
7% |
40% |
11% |
| 베이스라인 최고소양증 NRS score가 4점 이상인 시험대상자의 수 |
213 |
212 |
225 |
221 |
102 |
299 |
| 최고 소양증 NRS (NRS 4점 이상 개선)c |
41% |
12% |
36% |
10% |
59% |
20% |
a 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.
b 반응자는 IGA 척도 0~4에서 IGA가 0 또는 1(“깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)이고 2점 이상 감소한 시험대상자로 정의되었다.
c구제치료(rescue treatment)를 받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
그림 1. 시험 1a 및 시험 2a에서 최고 소양증 NRS score가 4점 이상 개선된 시험대상자의 비율 (전체분석군, FAS)b
a 유효성 평가변수의 일차 분석에서 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
b 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.
시험 3에서 시험대상자 421명 중 353명은 데이터 분석 시점에 52주 동안 시험약을 투여받고 있었다. 353명의 시험대상자 중에, 52주차에서의 반응자는 16주차부터 유효성을 유지한 시험대상자(예, 16주차에 이 약 IGA 0 또는 1 반응자의 53%가 52주차에도 반응자로 유지됨)와 16주차에는 비반응자였지만 차후에 치료에 반응한 시험대상자(예, 16주차에 이 약 IGA 0 또는 1 비반응자의 24%가 52주차에는 반응자가 됨)를 모두 포함한다. 이 약과 TCS의 병용요법 임상시험(시험 3)에 참여한 시험대상자 353명에 대한 보충 분석의 결과는 표 7에 제시되어 있다.
표 7. 이 약과 TCS의 병용요법에서 16주차 및 52주차 유효성 결과 (IGA 0 또는 1)
| |
이 약 300 mg 2주 간격 + TCS |
위약 + TCS |
| 시험대상자 수a |
89 |
264 |
| 16주차와 52주차에 반응자b,c |
22% |
7% |
| 16주차의 반응자이면서 52주차의 비반응자 |
20% |
7% |
| 16주차의 비반응자 및 52주차의 반응자 |
13% |
6% |
| 16주차와 52주차의 비반응자 |
44% |
80% |
| 52주차의 전체 반응자b,c 비율 |
36% |
13% |
a 시험 3에서 무작위배정 후 치료를 받은 시험대상자 421명 중 68명(16%)은 데이터 분석 시점에 52주 동안 시험약을 투여받지 않았다.
b 반응자는 IGA 척도 0~4에서 IGA가 0 또는 1(“깨끗함” 또는 “거의 깨끗함”)이고 2점 이상 감소한 시험대상자로 정의되었다.
c 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
시험 1, 2 및 3에서 하위군(체중, 연령, 성별, 인종 및 이전 치료(면역억제제제 포함))의 치료 효과는 일반적으로 전체 시험 분석대상군의 결과와 일치했다.
시험 1, 2 및 3에서 세 번째 무작위배정된 이 약 300 mg 매주 투여군은 이 약 300 mg 2주 간격 투여군보다 더 많은 치료 이점을 보이지 않았다.
시험 1 및 2에서 IGA가 0 또는 1이고 2점 이상 감소한 시험대상자는 시험 5로 다시 무작위 배정되었다. 시험 5에서는 치료 반응의 유지를 위한 이 약 단일요법 반복투여 용법에 대해 평가하였다. 36주간의 이 임상시험에서는 계속해서 이 약 300 mg을 투여받는 2주 간격 투여군(62명)과 위약으로 전환하는 위약군(31명)으로 시험대상자가 무작위 배정되었고, 36주차에서 IGA 0 또는 1 반응자의 수는 2주 간격 투여군에서 33명(53%), 위약군에서 3명(10%)이었다.
- 아토피 피부염이 있는 청소년(12-17세)
청소년 시험대상자에서 이 약 단일요법의 유효성 및 안전성은 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(시험 6)에서 IGA 점수 3점 이상(척도 0~4), EASI 점수 16점 이상(척도 0~72) 및 최소 관련 체표면적 10% 이상으로 정의된 중등도에서 중증의 AD가 있는 12-17세 청소년 251명을 대상으로 실시되었다. 이 임상시험에 등록된 적격한 시험대상자는 이전에 국소치료제에 불충분한 반응을 보였던 환자였다.
베이스라인 체중 60 kg 미만의 이 약 투여군에 속한 시험대상자는 0주차에 초회 용량으로 400 mg을 투여받았고 이후 16주 동안 2주 간격으로 200 mg을 투여받았다. 베이스라인 체중 60 kg 이상의 시험대상자는 0주차에 초회 용량으로 600 mg을 투여받았고 이후 16주 동안 2주 간격으로 300 mg을 투여받았다. 시험대상자는 연구자의 재량으로 구제약을 투여받는 것이 허락되었다. 구제약을 투여받은 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
시험 6에서 평균 연령은 14.5세였고 체중 중앙값은 59.4 kg였으며, 시험대상자의 41%는 여성, 63%는 백인, 15%는 아시아인, 12%는 흑인이었다. 베이스라인에서 시험대상자의 46%는 IGA 점수가 3점(중등도 AD)이었고 54%는 4점(중증 AD)이었으며, 평균 관련 체표면적은 57%였고, 42%는 이전에 전신 면역억제제를 투여받았다. 또한, 베이스라인에서 평균 EASI 점수는 36점이었고, 주간 평균 최고 소양증 NRS는 척도 0~10에서 8점이었다. 전체적으로, 시험대상자의 92%가 적어도 한 가지 알러지 동반질환이 있었다. 66%는 알러지성 비염, 54%는 천식, 61%는 음식 알러지가 있었다.
1차 평가변수는 16주차 IGA가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)이고 베이스라인 대비 적어도 2점 개선된 시험대상자의 비율이었다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(각각 베이스라인 대비 EASI의 적어도 75% 또는 90% 개선) 그리고 최고 소양증 NRS으로 측정된 가려움증 감소(4점 이상 개선) 시험대상자의 비율이 포함되었다. 시험 6의 16주차 유효성 결과는 표 8에 제시되어 있다.
표 8. 시험 6의 16주차 이 약의 유효성 결과(전체분석군, FAS)a
| |
이 약 d 200 mg (<60 kg) 또는 300 mg (≥60 kg) 2주 간격 N=82a |
위약 N=85a |
| IGA 0 or 1b,c |
24% |
2% |
| EASI-75c |
42% |
8% |
| EASI-90c |
23% |
2% |
| 최고 소양증 NRS (4점 이상 개선)c |
37% |
5% |
a 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.
b 반응자는 IGA 척도 0~4에서 IGA가 0 또는 1("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")이고 2점 이상 감소한 시험대상자로 정의되었다.
c 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다(각각 위약군에서 59%, 이 약 투여군에서 21%).
d 0주차에 시험대상자는 이 약 400 mg(베이스라인 체중 60 kg 미만) 또는 이 약 600 mg(베이스라인 체중 60 kg 이상)을 투여받았다.
이 약 투여군에 무작위배정된 시험대상자에서 최고 소양증 NRS의 개선(4주차에 4점 초과 개선으로 정의됨)이 위약군과 비교해 더 큰 비율로 달성되었다. 그림 2를 참조한다.
그림 2. 시험 6a 에서 최고 소양증 NRS 4점 이상 개선을 나타낸 청소년 환자의 비율(전체분석군, FAS)b
a 유효성 평가변수에 대한 일차 분석에서, 구제약을 투여받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
b 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.
- 아토피 피부염이 있는 소아(6-11세)
소아 시험대상자에서 이 약과 TCS 병용투여시의 유효성 및 안전성은 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(시험 8)에서 IGA 점수 4점(척도 0~4), EASI 점수 21점 이상(척도 0~72) 및 최소 관련 체표면적 15% 이상으로 정의된 아토피 피부염이 있는 6-11세 소아 367명을 대상으로 평가되었다. 이 임상시험에 등록된 적격한 시험대상자는 이전에 국소치료제에 불충분한 반응을 보였던 환자였다. 등록은 베이스라인 체중(30 kg 미만; 30 kg 이상)으로 층화되었다.
4주 간격으로 TCS와 병용투여한 군의 시험대상자들은 체중에 관계 없이 1일차에 초회 용량으로 600mg을 투여받은 후 4주차부터 12주차까지 4주 간격으로 300 mg을 투여받았다. 2주 간격으로 TCS와 병용투여한 군에서 베이스라인 체중이 30 kg 미만인 시험대상자는 1일차에 초회 용량으로 200 mg을 투여받은 후 2주차부터 14주차까지 2주 간격으로 100 mg을 투여받았으며, 베이스라인 체중이 30 kg 이상인 시험대상자는 1일차에 400 mg 초회 용량을 투여받은 후 2주차에서 14주차까지 2주 간격으로 200 mg을 투여받았다. 시험대상자는 연구자의 재량에 따라 구제치료를 받는 것이 허용되었다. 구제치료를 받은 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
시험 8에서 평균 연령은 8.5세였고 체중 중앙값은 29.8 kg였으며, 시험대상자의 50%는 여성, 69%는 백인, 17%는 흑인, 8%는 아시아인이었다. 베이스라인에서 평균 관련 체표면적은 58%였고, 17%는 이전에 전신 비스테로이드성 면역억제제를 투여받았다. 또한 베이스라인에서 평균 EASI 점수는 37.9였고, 일일 평균 최고 소양증 NRS는 척도 0~10에서 7.8점이었다. 전체적으로, 시험대상자의 92%가 적어도 한 가지 알러지 동반질환이 있었으며, 64%는 음식 알러지, 63%는 다른 알러지, 60%는 알러지성 비염, 47%는 천식이 있었다.
1차 평가변수는 16주차 IGA가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)을 보인 시험대상자의 비율이었다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(각각 베이스라인 대비 EASI의 적어도 75% 또는 90% 개선) 그리고 최고 소양증 NRS으로 측정된 가려움증 감소(4점 이상 개선) 시험대상자의 비율이 포함되었다.
표 9. 시험 8의 이 약과 TCS 병용요법에서 16주차 유효성 결과(전체분석군, FAS)a
| |
이 약 300 mg 4주 간격d + TCS (N=61) |
위약 + TCS (N=61) |
이 약 200 mg 2주 간격e + TCS (N=59) |
위약 + TCS (N=62) |
| <30 kg |
<30 kg |
≥30 kg |
≥30 kg |
| IGA 0 또는 1b,c |
30% |
13% |
39% |
10% |
| EASI-75c |
75% |
28% |
75% |
26% |
| EASI-90c |
46% |
7% |
36% |
8% |
| 최고 소양증 NRS(4점 이상 개선)c |
54% |
12% |
61% |
13% |
a 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.
b 반응자는 IGA가 0 또는 1("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")인 시험대상자로 정의되었다.
c 구제치료를 받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
d 1일차에 시험대상자는 이 약 600 mg을 투여받았다.
e 1일차에 시험대상자는 이 약 200 mg(베이스라인 체중 <30 kg) 또는 400 mg(베이스라인 체중 ≥30 kg)을 투여받았다.
이 약과 TCS 병용투여군에 무작위 배정된 시험대상자는 위약과 TCS 병용투여군과 비교하여 최고 소양증 NRS의 개선이 더 큰 비율로 달성되었다(16주차에 4점 이상의 개선으로 정의).
그림 3. 시험 8에서 16주차에 최고 소양증 NRS에서 ≥4점 개선을 보인 소아 시험대상자의 비율a (전체분석군, FAS)b
a 유효성 평가변수의 일차 분석에서 구제치료를 받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
b 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.
- 아토피 피부염이 있는 소아(6개월-5세)
소아 시험대상자에서 이 약과 TCS 병용투여시의 유효성 및 안전성은 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(시험 10)에서 IGA 점수 3점 이상(척도 0~4), EASI 점수 16점 이상(척도 0~72) 및 최소 관련 체표면적 10% 이상으로 정의된 중등도에서 중증의 아토피 피부염이 있는 6개월-5세 소아 162명을 대상으로 평가되었다. 이 임상시험에 등록된 적격한 시험대상자는 이전에 국소치료제에 불충분한 반응을 보였던 환자였다. 등록은 베이스라인 체중(5 kg 이상 15 kg 미만; 15 kg 이상 30 kg 미만)으로 층화되었다.
4주 간격으로 TCS와 병용투여한 군의 시험대상자들은 베이스라인 체중이 5 kg 이상 15 kg 미만인 경우 1일차에 초회 용량으로 200mg을 투여받은 후 4주차부터 12주차까지 4주 간격으로 200 mg을 투여받았고, 베이스라인 체중이 15 kg 이상 30 kg 미만인 경우 1일차에 초회 용량으로 300mg을 투여받은 후 4주차부터 12주차까지 4주 간격으로 300 mg을 투여받았다. 시험대상자는 연구자의 재량에 따라 구제치료를 받는 것이 허용되었다. 구제치료를 받은 시험대상자는 비반응자로 간주되었다.
시험 10에서 평균 연령은 3.8세였고 체중 중앙값은 16.5 kg였으며, 시험대상자의 38.9%는 여성, 68.5%는 백인, 18.5%는 흑인, 6.2%는 아시아인이었다. 베이스라인에서 평균 관련 체표면적은 58.4%였고, 15.5%는 이전에 전신 비스테로이드성 면역억제제를 투여받았다. 또한 베이스라인에서 평균 EASI 점수는 34.1였고, 일일 평균 최고 소양증 NRS는 척도 0~10에서 7.6점이었다. 전체적으로, 시험대상자의 81.4%가 적어도 한 가지 알러지 동반질환이 있었으며, 68.3%는 음식 알러지, 52.8%는 다른 알러지, 44.1%는 알러지성 비염, 25.5%는 천식이 있었다.
1차 평가변수는 16주차 IGA가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)을 보인 시험대상자의 비율이었다. 평가된 다른 결과에는 EASI-75 또는 EASI-90(각각 베이스라인 대비 EASI의 적어도 75% 또는 90% 개선) 그리고 최악의 긁음/가려움 NRS으로 측정된 가려움증 감소(4점 이상 개선) 시험대상자의 비율이 포함되었다.
시험 10의 16주차 유효성 결과는 표 10에 제시되어 있다.
표 10. 시험 10의 이 약과 TCS 병용요법에서 16주차 유효성 결과 (전체분석군, FAS)a
| |
이 약 200 mg (5 kg 이상 15 kg 미만) 또는 300 mg (15 kg 이상 30 kg 미만 4주 간격d+TCS (N=83) |
위약 + TCS (N=79) |
| IGA 0 또는 1b,c |
27.7% |
3.9% |
| EASI-75c |
53.0% |
10.7% |
| EASI-90c |
25.3% |
2.8% |
| 최악의 긁음/가려움 NRS (4점 이상 개선)c |
48.1% |
8.9% |
a 전체분석군(FAS)에는 무작위배정된 모든 시험대상자가 포함된다.
b 반응자는 IGA가 0 또는 1("깨끗함" 또는 "거의 깨끗함")인 시험대상자로 정의되었다.
c 구제치료를 받았거나 결측 데이터가 있는 시험대상자는 비반응자로 간주되었다(각각 위약군에서 62%, 이 약 투여군에서 19%).
d 1일차에 시험대상자는 이 약 200 mg(5 kg 이상 15 kg 미만) 또는 300 mg(15 kg 이상 30 kg 미만)을 투여받았다.
모든 p values < 0.0001
이 약과 TCS 병용투여군에 무작위 배정된 시험대상자는 위약과 TCS 병용투여군과 비교하여 최악의 긁음/가려움 NRS의 신속한 개선이 유의하게 더 큰 비율로 달성되었고 (빠르면 3주차에 4점 이상의 개선으로 정의, nominal p<0.005), 최악의 긁음/가려움 NRS에 반응하는 시험대상자의 비율은 치료기간동안 계속 증가했다. (그림 4 참조)
그림 4. 시험 10에서 16주차에 최악의 긁음/가려움 NRS에서 ≥4점 개선을 보인 6개월-5세의 소아 시험대상자의 비율a(전체분석군, FAS)b
이전에 이 약과 TCS 병용투여하는 공개 임상시험(시험 7)에 참여한 적이 있는 중등도에서 중증의 아토피 피부염 소아 환자를 대상으로 한 이 약과 TCS 병용투여 시의 장기 유효성 및 안전성이 평가되었다. 이 시험의 유효성 데이터는 16주차에 제공된 임상적 이점이 52주차까지 지속되었음을 시사한다. 52주간의 이 약의 안전성 프로파일은 시험 10에서 16주차에 관찰된 안전성 프로파일과 유사하였다.
- 아토피성 손발 피부염
이 약의 유효성 및 안전성은 16주 다기관, 무작위배정, 이중눈가림, 평행군, 위약대조 임상시험(시험 11)에서 IGA(손발) 점수 3점 이상 (척도 0~4) 및 최대 가려움 강도에 대한 손발 최고 소양증 NRS 4점 이상 (척도 0~10)으로 정의되는 중등도에서 중증의 아토피성 손발 피부염이 있는 성인 및 12-17세의 소아 환자 133명을 대상으로 평가되었다. 임상시험에 적합한 시험대상자는 이전에 국소 아토피 피부염 약물을 사용한 손발 피부염 치료에 대해 불충분한 반응 또는 불내성을 보였던 환자였다.
베이스라인에서 시험대상자의 38%가 남성이었고, 80%가 백인이었으며, 72%가 베이스라인 IGA(손발) 점수가 3점(중등도 아토피성 손발 피부염)이었고, 28%가 베이스라인 IGA(손발) 점수가 4점(중증 아토피성 손발 피부염)이었다. 베이스라인 주간 평균 손발 최고 소양증 NRS 점수는 7.1이었다.
1차 평가변수는 16주차에 IGA 손발 점수가 0(깨끗함) 또는 1(거의 깨끗함)인 시험대상자의 비율이었다. 주요 2차 평가변수는 손발 최고 소양증 NRS로 측정한 가려움 감소(4점 이상 개선)였다.
16주차에 IGA(손발) 0(깨끗함)~1(거의 깨끗함)인 시험대상자의 비율은 이 약의 경우 40.3%, 위약의 경우 16.7%였다(치료 차이 23.6, 95% CI: 8.84, 38.42; p-값 = 0.0030). 16주차에 주간 평균 손발 최고 소양증 NRS 4점 이상 개선(감소)을 보인 시험대상자 비율은 이 약의 경우 52.2%, 위약의 경우 13.6%였다(치료 차이 38.6, 95% CI: 24.06, 53.15; p-값 <0.0001).
② 천식
천식 치료제 개발 프로그램에는 총 2,888명의 시험대상자(12세 이상)가 등록된 24~52주간 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조, 평행군, 다기관 임상시험 3건(천식 시험 1, 2 및 3)이 포함되었다. 천식 시험 1 및 2에 등록된 시험대상자는 임상시험 참여 전 해에 전신 코르티코스테로이드 치료 또는 응급실 방문이나 입원이 필요한 1건 이상의 천식 악화 병력이 있어야 했다. 천식 시험 3에 등록된 시험대상자는 고용량 흡입용 코르티코스테로이드와 추가 조절제의 주기적인 사용 외에도 매일 경구용 코르티코스테로이드(OCS) 투여에 의존적이어야 했다. 세 임상시험 모두에서, 시험대상자는 최소 베이스라인 혈중 호산구수를 충족할 필요 없이 등록되었다. 천식 시험 2 및 3에서, 스크리닝 시 혈중 호산구 수준이 1500 cells/mcL를 초과하는(1.3% 미만인) 시험대상자는 제외되었다. 이 약은 기존 천식치료에 추가 치료제로 투여되었다. 시험대상자는 아래에 기술된 바와 같이 OCS 용량을 점차적으로 감소시킨 천식 시험 3에 속한 시험대상자를 제외하고, 시험기간 동안 기존 천식치료를 계속했다.
천식 시험 1
천식 시험 1은 시험대상자 776명(18세 이상)이 포함된 24주 용량범위설정 시험이었다. 이 약은 중간용량 또는 고용량 흡입용 코르티코스테로이드와 지속성 베타 항진제를 투여받고 있는 중등도에서 중증의 천식이 있는 성인 시험대상자를 대상으로 위약과 비교하여 평가되었다. 시험대상자는 초회 용량으로 이 약 400 mg, 600 mg 또는 위약(N=158)을 투여받은 후 2주 간격으로 이 약 200 mg(N=150) 또는 300 mg(N=157) 또는 4주 간격으로 이 약 200 mg(N=154) 또는 300 mg(N=157)을 투여받도록 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 베이스라인 혈중 호산구수가 300 cells/mcL 이상인 시험대상자에서 12주차 FEV1(1초 강제호기량)(L)의 베이스라인 대비 평균 변화였다. 다른 평가변수에는 FEV1의 베이스라인 대비 변화(백분율) 그리고 24주 위약 대조치료 동안 연간 중증 천식 악화 사건 발생율이 포함되었다. 결과는 전체분석군과 베이스라인 혈중 호산구수(300 cells/mcL 이상 및 300 cells/mcL 미만) 하위군에서 평가되었다. 추가 2차 평가변수에는 천식조절설문(ACQ5) 및 천식환자 삶의 질 설문 표준버전(AQLQ(S)) 점수를 보고한 시험대상자에서 반응자 비율이 포함되었다.
천식 시험 2
천식 시험 2는 시험대상자 1,902명(12세 이상)이 포함된 52주 시험이었다. 이 약은 중간용량 또는 고용량 흡입용 코르티코스테로이드(ICS)와 최소 하나 최대 2가지 추가 조절제를 투여받고 있는 중등도에서 중증의 천식이 있는 청소년 107명과 성인 시험대상자 1,795명을 대상으로 위약과 비교하여 평가되었다. 시험대상자는 초회 용량으로 이 약 400 mg, 600 mg 또는 위약을 투여받은 후 2주 간격으로 이 약 200 mg(N=631) 또는 300 mg(N=633) (또는 2주 간격으로 위약 200 mg(N=317) 또는 300 mg(N=321))을 투여받도록 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 52주 위약 대조치료 기간 동안 연간 중증 천식 악화 사건 발생율 그리고 전체분석군(최소 베이스라인 혈중 호산구수에 의해 제한되지 않음)에서 12주차 기관지 확장제 사용 전(pre-bronchodilator) FEV1의 베이스라인 대비 변화였다. 추가 2차 평가변수에는 연간 중증 천식 악화율 그리고 여러 다른 베이스라인 수준의 혈중 호산구수를 가지는 환자의 FEV1뿐만 아니라 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수에서 반응자 비율이 포함되었다.
천식 시험 3
천식 시험 3은 고용량 흡입용 코르티코스테로이드와 추가 조절제의 주기적인 사용 외에도 매일 경구용 코르티코스테로이드 투여가 필요한 천식이 있는 시험대상자 210명을 대상으로 실시된 24주 경구용 코르티코스테로이드 감량 시험이었다. 스크리닝기간 동안 OCS 용량 최적화 후, 시험대상자는 초회 용량으로 600 mg 또는 위약을 투여받은 후 24주 동안 이 약 300 mg(N=103) 또는 위약(N=107)을 2주 간격으로 1회 투여받았다. 시험대상자는 시험기간 동안 계속해서 기존 천식치료제를 투여받았다. 그러나 천식 조절이 유지되는 한, OCS 감량단계(4-20주째) 동안 OCS 용량을 4주마다 감소시켰다. 1차 평가변수는 전체분석군(최소 베이스라인 혈중 호산구수에 의해 제한되지 않음)에서 천식 조절이 유지되는 동안 베이스라인 용량 대비 20~24주째 경구용 코르티코스테로이드 용량의 감소(백분율)였다. 추가 2차 평가변수에는 치료기간 동안 연간 중증 천식 악화 사건 발생율 그리고 ACQ-5 및 AQLQ(S) 점수에서 반응자 비율이 포함되었다.
이들 세 시험의 인구학적 특성과 베이스라인 특성은 아래 표 11에 제시되어 있다.
표 11. 천식 시험에서 인구학적 특성과 베이스라인 특성
| 파라미터 |
시험 1 (N=776) |
시험 2 (N=1902) |
시험 3 (N=210) |
| 평균 연령 (년) (SD) |
49 (13) |
48(15) |
51(13) |
| % 여성 |
63 |
63 |
61 |
| % 백인 |
78 |
83 |
94 |
| 천식 기간 (년), 평균 (± SD) |
22(15) |
21(15) |
20(14) |
| 비흡연자 (Never smoked) (%) |
77 |
81 |
81 |
| 이전 해에 평균 악화 (± SD) |
2.2(2.1) |
2.1(2.2) |
2.1(2.2) |
| 고용량 ICS 사용 (%) |
50 |
52 |
89 |
| 베이스라인 Pre-dose FEV1 (L) (± SD) |
1.84(0.54) |
1.78(0.60) |
1.58(0.57) |
| 베이스라인 predicted FEV1 평균 백분율(%) (± SD) |
61 (11) |
58 (14) |
52 (15) |
| % Reversibility (± SD) |
27(15) |
26 (22) |
19 (23) |
| 아토피 병력 % 전체 (AD %, NP %, AR %) |
73 (8, 11, 62) |
78 (10, 13, 69) |
72 (8, 21, 56) |
| 평균 FeNO ppb (± SD) |
39 (35) |
35 (33) |
38 (31) |
| 평균 총 IgE IU/mL (± SD) |
435 (754) |
432 (747) |
431 (776) |
| 평균 베이스라인 혈중 호산구수 (± SD) cells/mcL |
350 (430) |
360 (370) |
350 (310) |
ICS = inhaled corticosteroid; FEV1 = Forced expiratory volume in 1 second; AD = atopic dermatitis; NP = nasal polyposis; AR = allergic rhinitis; FeNO = fraction of exhaled nitric oxide
천식 악화
천식 시험 1 및 2는 적어도 3일 동안 전신 코르티코스테로이드 사용이 필요한 또는 전신 코르티코스테로이드가 요구되는 천식으로 인해 입원이나 응급실 방문이 필요한 천식 악화로 정의되는 중증 천식 악화의 빈도를 평가하였다. 일차 분석대상군(천식 시험 1에서 베이스라인 혈중 호산구수 300 cells/mcL 이상의 시험대상자 및 천식 시험 2에서 전체분석군)에서, 이 약 200 mg 또는 300 mg을 2주 간격으로 투여받은 시험대상자는 위약과 비교해 천식 악화율이 유의하게 감소하였다. 천식 시험 2의 전체분석군에서, 중증 천식 악화율은 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.46 및 0.52였고, 이에 비해 각 대응 위약군에서 0.87 및 0.97이었다. 위약 대비 중증 천식 악화율 비는 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.52(95% CI: 0.41, 0.66) 및 0.54(95% CI: 0.43, 0.68)였다. 천식 시험 1 및 2에서, 베이스라인 혈중 호산구수가 300 cells/mcL 이상인 시험대상자의 결과는 표 12에 제시되어 있다.
천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수별 반응률은 그림 5에 제시되어 있다. 천식 시험 1 및 2의 사전 지정된 하위군 분석은 베이스라인 혈중 호산구 수준이 더 높은 시험대상자에서 더 큰 비율로 중증 천식 악화가 감소되었다는 것을 나타냈다. 천식 시험 2에서 악화의 감소는 베이스라인 혈중 호산구수 150 cells/mcL 이상의 시험대상자 하위군에서 유의했다. 베이스라인 혈중 호산구수 150 cells/mcL 미만 시험대상자에서, 이 약과 위약 간에 유사한 중증 천식 악화율이 관찰되었다.
천식 시험 2에서 입원 및/또는 응급실 방문으로 이어진 위약 대비 추정 악화율 비는 이 약 200 mg 또는 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.53(95% CI: 0.28, 1.03) 및 0.74(95% CI: 0.32, 1.70)이었다.
표 12. 천식 시험1과 2에서 중증 악화율
| 시험 |
치료군 |
베이스라인 혈중 EOS ≥300 cells/mcL (일차 분석 대상군, 시험 1) |
| N |
Rate (95% Cl) |
Rate Ratio (95% CI) |
| 천식 시험 1 |
이 약 200mg 2주 간격 |
65 |
0.30 (0.13, 0.68) |
0.29 (0.11, 0.76) |
| 이 약 300mg 2주 간격 |
64 |
0.20 (0.08, 0.52) |
0.19 (0.07, 0.56) |
| 위약 |
68 |
1.04 (0.57, 1.90) |
|
| 천식 시험 2 |
이 약 200mg 2주 간격 |
264 |
0.37 (0.29, 0.48) |
0.34 (0.24, 0.48) |
| 위약 |
148 |
1.08 (0.85, 1.38) |
|
| 이 약 300mg 2주 간격 |
277 |
0.40 (0.32, 0.51) |
0.33 (0.23, 0.45) |
| 위약 |
142 |
1.24 (0.97, 1.57) |
|
그림 5. 천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수(cells/mcL)에 따른 연간 중증 악화 사건 발생률의 상대 위험도
천식 시험 2에서 첫 악화까지의 시간은 위약과 비교해 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 길었다(그림 6).
그림 6. 베이스라인 혈중 호산구수 ≥ 300 cells/mcL 인 시험대상자에서 첫 중증 악화까지의 시간에 대한 카플란 마이어 발생 곡선(천식 시험2)a
a 데이터베이스 잠금시에 모든 환자가 52 주차를 완료하지는 않았다.
폐기능
기관지 확장제 사용 전 FEV1의 유의한 증가는 천식 시험 1 및 2의 일차 분석대상군(천식 시험 1에서 베이스라인 혈중 호산구수 300 cells/mcL 이상의 시험대상자 와 천식 시험 2에서 전체분석군)에서 12주차에 관찰되었다. 천식 시험 2의 전체분석군에서 베이스라인 대비 FEV1 LS 평균 변화는 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.32 L(21%) 및 0.34 L(23%)이었고, 이에 비해 각 대응 위약군에서 각각 0.18 L(12%) 및 0.21 L(14%)이었다. 위약과 비교한 평균 치료 차이는 이 약 200 mg 2주 간격 투여군 및 300 mg 2주 간격 투여군에서 각각 0.14 L(95% CI: 0.08, 0.19) 및 0.13 L(95% CI: 0.08, 0.18)이었다. 천식 시험 1 및 2에서 베이스라인 혈중 호산구수가 300 cells/mcL 이상인 시험대상자의 결과는 표 13에 제시되어 있다.
천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수별 FEV1의 개선은 그림 7에 제시되어 있다. 천식 시험 1 및 2의 하위군 분석은 베이스라인 혈중 호산구수가 더 높은 시험대상자에서 더 큰 개선을 나타냈다.
표 13. 천식 시험 1과 2에서 12주차 기관지 확장제 사용 전 FEV1 에서 베이스라인 대비 및 위약 비교 평균 변화
| 시험 |
치료군 |
베이스라인 혈중 EOS ≥300 cells/mcL (일차 분석 대상군, 시험 1) |
| N |
베이스라인 대비 LS 평균 변화 L(%) |
위약 비교 LS 평균 차이 (95% CI) |
| 천식 시험 1 |
이 약 200mg 2주 간격 |
65 |
0.43 (25.9) |
0.26 (0.11, 0.40) |
| 이 약 300mg 2주 간격 |
64 |
0.39 (25.8) |
0.21 (0.06, 0.36) |
| 위약 |
68 |
0.18 (10.2) |
|
| 천식 시험 2 |
이 약 200mg 2주 간격 |
264 |
0.43 (29.0) |
0.21 (0.13, 0.29) |
| 위약 |
148 |
0.21 (15.6) |
|
| 이 약 300mg 2주 간격 |
277 |
0.47 (32.5) |
0.24 (0.16, 0.32) |
| 위약 |
142 |
0.22 (14.4) |
|
그림 7. 천식 시험 2에서 베이스라인 혈중 호산구수(cells/mcL)에 따른 위약과 비교한 베이스라인 대비 기관지 확장제 사용 전 12주까지의 LS 평균 차이
천식 시험 2에서 시간에 따른 FEV1의 평균 변화는 그림 8에 제시되어 있다.
그림 8. 베이스라인 혈중 호산구가 300 cells/mcL 인 시험대상자에서 시간에 따른 기관지 확장제 사용 전 FEV1(L)에서 베이스라인 대비 평균 변화 (천식 시험 2)
추가 2차 평가변수
ACQ-5 및 AQLQ(S)는 천식 시험 2에서 52주차에 평가되었다. 반응자 비율은 0.5점 이상 개선으로 정의되었다(척도 범위는 ACQ-5의 경우 0~6, AQLQ(S)의 경우 1~7).
전체분석군에서 이 약 200 mg 및 300 mg 2주 간격 투여에 대한 ACQ-5 반응자 비율은 각각 69%(대응 위약 62%) (오즈비: 1.37; 95% CI: 1.01, 1.86) 및 69%(대응 위약 63%) (오즈비: 1.28; 95% CI: 0.94, 1.73)였다. AQLQ(S) 반응자 비율은 각각 62%(대응 위약 54%) (오즈비: 1.61; 95% CI: 1.17, 2.21) 및 62%(대응 위약 57%) (오즈비: 1.33; 95% CI: 0.98, 1.81)였다.
베이스라인 혈중 호산구수 300 cells/mcL 이상 시험대상자에서 이 약 200 mg 및 300 mg 2주 간격 투여에 대한 ACQ-5 반응자 비율은 각각 75%(대응 위약 67%) (오즈비: 1.46; 95% CI: 0.90, 2.35) 및 71%(대응 위약 64%) (오즈비: 1.39; 95% CI: 0.88, 2.19)였다. AQLQ(S) 반응자 비율은 각각 71%(대응 위약 55%) (오즈비: 2.02; 95% CI: 1.24, 3.32) 및 65%(대응 위약 55%) (오즈비: 1.79; 95% CI: 1.13, 2.85)였다.
경구용 코르티코스테로이드 감량(천식 시험 3)
천식 시험 3은 이 약이 경구용 코르티코스테로이드 유지요법 사용의 감소에 미치는 영향을 평가하였다. 베이스라인 평균 경구용 코르티코스테로이드 용량은 위약군에서 12 mg이었고 이 약 투여군에서 11 mg이었다. 1차 평가변수는 천식 조절이 유지되는 동안 베이스라인 대비 24주차 최종 경구용 코르티코스테로이드 용량의 감소(백분율)였다.
위약과 비교해 이 약을 투여받은 시험대상자는 천식 조절이 유지되는 동안 경구용 코르티코스테로이드 유지요법 일일용량의 감소를 더 큰 비율로 달성하였다. 베이스라인 대비 평균 OCS 일일용량의 감소(백분율)는 이 약을 투여받은 시험대상자에서 70%(중앙값 100%)였고(95% CI: 60%, 80%), 이에 비해 위약을 투여받은 시험대상자에서 42%(중앙값 50%)였다(95% CI: 33%, 51%). OCS 용량의 50% 이상 감소는 이 약 투여군의 경우 82명(80%)에서 관찰되었고, 이에 비해 위약군의 경우 57명(53%)에서 관찰되었다. 24주차에 평균 최종 용량이 5 mg 미만인 시험대상자의 비율은 이 약 투여군에서 72%였고 위약군에서 37%였다(오즈비: 4.48 95% CI: 2.39, 8.39). 이 약 투여군에 속한 54명(52%)과 위약군에 속한 31명(29%)은 OCS 용량의 100% 감소를 달성했다.
이 24주 임상시험에서 천식 악화(적어도 3일 동안 경구용 코르티코스테로이드 용량의 일시적 증가로 정의됨)는 위약을 투여받은 시험대상자와 비교해 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 낮았고(연간 악화율은 이 약 투여군 및 위약군에서 각각 0.65 및 1.60이며 악화율 비는 0.41 [95% CI 0.26, 0.63]), 베이스라인 대비 24주차 기관지 확장제 사용 전 FEV1의 개선은 위약을 투여받은 시험대상자와 비교해 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 높았다(이 약과 위약의 LS 평균 차이 0.22 L [95% CI: 0.09~0.34 L]). 폐기능 그리고 경구용 스테로이드 감량 및 천식 악화 감소에 미치는 영향은 베이스라인 혈중 호산구 수준에 상관없이 유사했다. ACQ-5 및 AQLQ(S)는 천식 시험 3에서도 평가되었고 천식 시험 2의 결과와 유사한 개선을 보였다.
장기 연장 시험(천식 시험 4)
중등도에서 중증 천식 성인 및 청소년 환자, 그리고 이 약에 대한 이전 임상시험에 참여했던 경구 코르티코스테로이드 의존성 천식 성인 환자 2,282명을 대상으로 한 공개 연장 시험(천식 시험 4)에서 이 약의 장기 유효성을 평가했다. 이 시험에서, 악화 감소 및 폐기능 개선을 포함한 이 약의 임상적 유익성은 최대 96주까지 지속되었다. 경구 코르티코스테로이드 의존성 천식 모집단에서, 최대 96주까지 경구 코르티코스테로이드 용량의 지속적인 감량 또는 중단에도 불구하고, 악화 감소가 지속되었으며 폐 기능 개선이 유지되었다. 또한 제48주에서의 ACQ-5 및 AQLQ(S)에 대해서도 유사한 효과가 유지되었다(표 14). 고용량 ICS를 투여받고 있는 환자 하위군에서도 일관된 결과가 관찰되었다.
표 14. 천식 시험 4a에서, 베이스라인 대비 심한 악화율, FEV1, ACQ-5 및 AQLQ(S) 반응자 비율의 평균 변화율 (베이스라인 혈중 호산구수 150cells/mcL 이상, 300cells/mcL 이상 및 FeNO 25 ppb 이상)
| 치료군 |
EOS ≥ 150 cells/mcL |
EOS ≥ 300 cells/mcL |
FeNO ≥ 25 ppb |
| 96주간 조절되지 않는 심한 악화율 |
| |
N |
비율 |
N |
비율 |
N |
비율 |
| 이 약 300 mg 2주 간격 |
1496 |
0.30 |
905 |
0.27 |
1050 |
0.26 |
| 96주차 FEV1의 베이스라인 대비 평균 변화 |
| |
N |
베이스라인 대비 평균 변화 L (%) |
N |
베이스라인 대비 평균 변화 L (%) |
N |
베이스라인 대비 평균 변화 L (%) |
| 이 약 300 mg 2주 간격 |
865 |
0.33 (21.1) |
511 |
0.42 (27.3) |
596 |
0.39 (24.6) |
| 48주 ACQ-5b |
| |
N |
반응자 비율 % |
N |
반응자 비율 % |
N |
반응자 비율 % |
| 이 약 300 mg 2주 간격 |
1412 |
87.3 |
855 |
88.8 |
998 |
88.7 |
| 48주 AQLQ(S)-5b |
| |
N |
반응자 비율 % |
N |
반응자 비율 % |
N |
반응자 비율 % |
| 이 약 300 mg 2주 간격 |
1366 |
77.8 |
829 |
81.7 |
967 |
79.1 |
a 천식 시험 4의 환자는 핵심 천식 시험(천식 시험 1, 천식 시험 2)으로부터 등록되었다.
b ACQ-5, AQLQ(S)는 48주 후 수집되지 않았다.
③ 비용종을 동반한 만성 비부비동염
비용종을 동반한 만성 비부비동염 개발 프로그램에는 기존 비강 내 코르티코스테로이드(INCS)를 사용하는 18세 이상의 시험대상자 724명을 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 평행군, 다기관, 위약대조 임상시험 2건(비부비동염 시험 1, 2)이 포함되었다. 이 임상시험에는 이전 부비동-비강 수술 또는 치료에도 불구하고 비용종을 동반한 만성 비부비동염이 있거나, 지난 2년 동안 전신 코르티코스테로이드 투여 자격에 부합하지 않았거나 불내성이었던 시험대상자들이 포함되었다. 비용종을 동반하지 않은 만성 비부비동염 환자는 이 시험에 포함되지 않았다. 시험 기간 동안 연구자의 재량으로 전신 코르티코스테로이드 또는 수술을 통한 구제가 허용되었다. 비부비동염 시험 1에서 시험대상자 276명이 24주간 2주 간격으로 이 약 300 mg(N=143) 또는 위약(N=133)을 투여받도록 무작위배정되었다. 비부비동염 시험 2에서 시험대상자 448명이 이 약 300 mg(N=150)을 52주간 2주 간격으로 투여받거나, 이 약 300 mg(N=145)을 24주간 2주 간격으로, 이후 52주까지 4주 간격으로 투여받거나, 위약(N=153)을 투여받도록 무작위배정되었다. 모든 시험대상자는 Lund Mackay(LMK) 부비동 CT 스캔 점수에서 부비동 혼탁의 증거가 있었으며, 시험대상자의 73%~90%가 모든 부비동의 혼탁을 보였다. 시험대상자들은 이전 수술과 동반질환 천식/비스테로이드성 항염제 과민성 호흡기 질환(NSAID-ERD)의 과거력을 토대로 층화되었다. 시험대상자 중 총 63%가 이전 부비동 수술을 보고했으며, 평균 이전 수술 수가 2.0건이었다. 74%가 이전 2년 내에 전신 코르티코스테로이드를 사용했으며, 이전 2년 간 전신 코르티코스테로이드 과정은 평균 1.6건이었고, 59%가 동반질환 천식이 있었으며, 28%가 NSAID-ERD가 있었다.
공동 1차 유효성 평가변수는 베이스라인으로부터 24주까지 중앙 눈가림 판독자가 평가한 양측 내시경 비용종 점수(NPS; 척도 0~8)의 변화량 및 베이스라인으로부터 24주차까지 일지를 사용하여 시험대상자가 평가한 평균 28일에 걸친 비충혈/코막힘 평균 점수(NC; 척도 0~3)의 변화량이었다. NPS의 경우 코의 각 측면의 용종은 범주형 척도로 점수가 매겨졌다(0=용종 없음; 1=중비갑개의 아래쪽 경계 아래에 도달하지 않는 중비도에 있는 작은 용종; 2=중비갑개 아래쪽 경계 아래에 도달하는 용종; 3=하비갑개의 아래쪽 경계에 도달하는 대형 용종 또는 중비갑개 내측 용종; 4=하비강의 완벽한 폐쇄를 야기하는 대형 용종). 총점은 우측과 좌측 점수의 합계였다. 비충혈은 범주형 중증도 척도 0~3으로 시험대상자가 매일 평가하였다(0=증상 없음; 1=경증 증상; 2=중등증 증상; 3=중증 증상).
두 시험에서 24주차 시 주요 2차 평가변수는 베이스라인 대비 다음의 변화를 포함하였다. LMK 부비동 CT 스캔 점수, 일일 후각 감퇴, 22개 항목 부비동-비강 결과 검사(SNOT-22). LMK 부비동 CT 스캔 점수는 척도 0~2(0=정상; 1=부분 혼탁; 2=총 혼탁)를 사용하여 각 측면당 최대 점수 12점과 총 최대 점수 24점(점수가 높을수록 혼탁함이 높음을 나타낸다)을 도출하여 각 부비동의 혼탁을 평가하였다. 후각 감퇴는 척도 0~3(0=증상 없음, 1=경증 증상, 2=중등증 증상, 3=중증 증상)으로 매일 아침 환자가 반영하여 점수를 매겼다. SNOT-22에는 비용종을 동반한 만성 비부비동염 관련 증상과 증상 영향을 평가하는 항목 22개가 포함되며, 총점 범위 0~110으로 각 항목에 0(문제 없음)에서 5(가능한 최악의 문제)까지 점수가 매겨진다. SNOT-22는 2주 회상 기간이 있었다. 통합 유효성 결과에서 전신 코르티코스테로이드 및/또는 부비동-비강 수술로 구제받은 시험대상자의 비율 감소(최대 52주차)를 평가하였다.
이 시험 2건의 인구학적 및 베이스라인 특성은 표 15에 제시되어 있다.
표 15. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험의 인구학적 및 베이스라인 특성
| 매개변수 |
비부비동염 시험 1 (N=276) |
비부비동염 시험 2 (N=448) |
| 평균 연령(세)(SD) |
50 (13) |
52 (12) |
| 남성 % |
57 |
62 |
| 비용종을 동반한 만성 비부비동염 평균 기간(년)(SD) |
11 (9) |
11 (10) |
| 이전 수술 ≥ 1건인 환자(%) |
72 |
58 |
| 이전 2년 내 전신 코르티코스테로이드 사용 환자(%) |
65 |
80 |
| 평균 양측 내시경 NPSa (SD), 범위 0~8 |
5.8 (1.3) |
6.1 (1.2) |
| 평균 비충혈(NC) 점수a (SD), 범위 0~3 |
2.4 (0.6) |
2.4 (0.6) |
| 평균 LMK 부비동 CT 총점a (SD), 범위 0~24 |
19 (4.4) |
18 (3.8) |
| 평균 후각 감퇴 점수a (AM), (SD) 범위 0~3 |
2.7 (0.5) |
2.8 (0.5) |
| 평균 SNOT-22 총점a (SD), 범위 0~110 |
49.4 (20.2) |
51.9 (20.9) |
| 평균 혈중 호산구(세포/mcL)(SD) |
440 (330) |
430 (350) |
| 평균 총 IgE IU/mL(SD) |
212 (276) |
240 (342) |
| 아토피 병력 전체 % |
75% |
82% |
| 천식(%) |
58 |
60 |
| NSAID-ERD(%) |
30 |
27 |
a점수가 높을수록 질병 중증도가 높음을 나타낸다.
SD = 표준편차; AM = 아침; NPS = 비용종 점수; SNOT-22 = 22개 항목 부비동-비강 결과 검사; NSAID-ERD = 천식/비스테로이드성 항염제 과민성 호흡기 질환
임상 반응(비부비동염 시험 1, 2)
비용종을 동반한 만성 비부비동염 임상시험의 1차 평가변수에 대한 결과는 표 16에 제시되어 있다.
표 16. 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험의 1차 평가변수 결과
| |
비부비동염 시험 1 |
비부비동염 시험 2 |
| |
위약 (n=133) |
이 약 300 mg 2주 간격 (n=143) |
LS 평균 차이, 위약 대비 (95% CI) |
위약 (n=153) |
이 약 300 mg 2주 간격 (n=295) |
LS 평균 차이, 위약 대비 (95% CI) |
| 24주차의 1차 평가변수 |
| 점수 |
베이스라인 평균 |
LS 평균 변화 |
베이스라인 평균 |
LS 평균 변화 |
|
베이스라인 평균 |
LS 평균 변화 |
베이스라인 평균 |
LS 평균 변화 |
|
| NPS |
5.86 |
0.17 |
5.64 |
-1.89 |
-2.06 (-2.43, -1.69) |
5.96 |
0.10 |
6.18 |
-1.71 |
-1.80 (-2.10, -1.51) |
| NC |
2.45 |
-0.45 |
2.26 |
-1.34 |
-0.89 (-1.07, -0.71) |
2.38 |
-0.38 |
2.46 |
-1.25 |
-0.87 (-1.03, -0.71) |
점수의 감소는 개선을 나타낸다.
NPS = 비용종 점수; NC = 비충혈/코막힘
24주차와 52주차에 양측 내시경 NPS 점수의 개선과 관련하여 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험 2에서 통계적으로 유의한 유효성이 관찰되었다(그림 9 참조).
그림 9. 비부비동염 시험 2 – ITT 모집단에서 베이스라인 대비 52주차까지 양측 비용종 점수(NPS)의 LS 평균 변화
24주차에 비용종을 동반한 만성 비부비동염 시험 1에서 유사한 결과가 관찰되었다. 시험대상자가 이 약을 중단한 치료 후 기간에는 치료 효과가 시간이 경과함에 따라 감소하였다(그림 10 참조).
그림 10. 비부비동염 시험 1 – ITT 모집단에서 베이스라인 대비 48주차까지 양측 비용종 점수(NPS)의 LS 평균 변화
52주차에 위약 대비 이 약 투여군의 비충혈 LS 평균 차이는 -0.98(95% CI -1.17, -0.79)이었다. 두 임상시험에서 비충혈의 유의한 개선은 4주차 첫 평가 시 처음으로 관찰되었다. 4주차에 위약 대비 이 약 투여군의 비충혈 LS 평균 차이는 비부비동염 시험 1에서 -0.41(95% CI: -0.52, -0.30)이었고 비부비동염 시험 2에서는 -0.37(95% CI: -0.46, -0.27)이었다.
LMK 부비동 CT 스캔 점수의 유의한 감소가 관찰되었다. 24주차에 위약군 대비 이 약 투여군의 LMK 부비동 CT 스캔 점수의 LS 평균 차이는 비부비동염 시험 1에서는 -7.44(95% CI: -8.35, -6.53)였고 비부비동염 시험 2에서는 -5.13(95% CI: -5.80, -4.46)이었다. 52주차에 위약 대비 이 약 투여군의 LMK 부비동 CT 스캔 점수의 LS 평균 차이는 비부비동염 시험 2에서 -6.94(95% CI: -7.87, -6.01)였다.
이 약은 위약에 비해 후각 감퇴를 유의하게 개선했다. 24주차에 위약 대비 이 약투여군의 후각 감퇴의 LS 평균 차이는 비부비동염 시험 1에서 -1.12(95% CI: -1.31, -0.93)였으며 비부비동염 시험 2에서 -0.98(95% CI: -1.15, -0.81)이었다. 52주차에 위약 대비 이 약 투여군의 후각 감퇴의 LS 평균 차이는 -1.10(95% CI -1.31, -0.89)이었다. 두 임상시험에서 후각 강도의 일일 감퇴의 유의한 개선은 4주차 첫 평가 시 처음으로 관찰되었다.
이 약은 SNOT-22로 측정했을 때 위약과 비교하여 부비동-비강 증상을 유의하게 감소시켰다. 24주차에 위약 대비 이 약 투여군의 SNOT-22의 LS 평균 차이는 비부비동염 시험 1에서 -21.12(95% CI: -25.17, -17.06)이었으며 비부비동염 시험 2에서 -17.36(95% CI: -20.87, -13.85)이었다. 52주차에 위약 대비 이 약 투여군의 LS 평균 차이는 20.96(95% CI -25.03, -16.89)이었다.
두 임상시험의 사전 명시되고 다중성이 보정된 통합 분석에서 이 약의 치료는 위약에 비해 전신 코르티코스테로이드 사용 및 부비동-비강 수술의 필요성을 유의하게 감소시켰다(HR 0.24; 95% CI: 0.17, 0.35)(그림 11 참조). 전신 코르티코스테로이드가 필요한 시험대상자의 비율은 74% 감소했다(HR 0.26; 95% CI: 0.18, 0.38). 연간 총 전신 코르티코스테로이드 과정 수는 75% 감소했다(RR 0.25; 95% CI: 0.17, 0.37). 수술이 필요한 시험대상자의 비율은 83% 감소했다(HR 0.17; 95% CI: 0.07, 0.46).
그림 11. 치료 기간 동안 첫 전신 코르티코스테로이드 사용 및/또는 부비동-비강 수술까지 시간의 카플란-마이어 곡선 – 비부비동염 시험 1, 2 ITT 모집단 통합
이 약이 NPS와 비충혈의 1차 평가변수 및 LMK 부비동 CT 스캔 점수의 주요 2차 평가변수에 미치는 영향은 이전에 수술을 받은 환자들과 이전에 수술을 받지 않은 환자들에서 일치하였다.
동반질환 천식이 있는 시험대상자 중 기관지확장제 사용 전 FEV1의 개선은 천식 프로그램의 환자와 유사하였다.
④ 결절성 가려움 발진 (양진)
결절성 가려움 발진 (양진) 개발 프로그램에는 중증 양진 (척도 0~10의 WI-NRS ≥ 7) 및 국소 치료제로 적절히 조절되지 않거나 이들 치료제로 권장되지 않는, 결절성 병변이 20개 이상인 18세 이상의 시험대상자 311명을 대상으로 한 24주, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관, 평행군 임상시험 2건(결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2)이 포함되었다. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2에서 가려움 개선에 미치는 이 약의 효과 뿐만 아니라 결절성 가려움 발진 (양진) 병변, 피부과 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index, DLQI), 병원 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) 및 피부 통증에 대한 이 약의 효과도 평가하였다.
이 2건의 임상시험에서, 시험대상자는 초회 용량으로 이 약 또는 이에 상응하는 위약 600 mg (300 mg 2회 투여)을 투여 받고, 이후 24주간 300 mg을 2주 간격으로 피하투여 받았다.
이 임상시험에서 평균 연령은 49.5세, 체중 중앙값은 71.3 kg였으며, 65.3%는 여성, 56.6%는 백인, 6.1%는 흑인, 34.1%는 아시아인이었다. 베이스라인에서 평균 WI-NRS는 8.5였으며, 66.3%가 20~100개의 결절이 있었고(중등도), 33.7%가 100개 이상의 결절이 있었으며(중증), 99.7%가 이전에 국소치료제를 투여받았고, 17.4%가 이전에 전신 코르티코스테로이드를 투여받았으며, 20.6%가 이전에 전신 비스테로이드성 면역억제제를 투여받았고, 2.6%가 이전에 가바펜티노이드를 투여 받았다. 11%의 시험대상자는 베이스라인에서 안정적인 용량의 항우울제를 투여받고 있었고 시험기간동안 이러한 약물의 투약을 지속하였다. 43%의 시험대상자는 아토피 병력(아토피 피부염, 알러지성 비염/비결막염, 천식, 음식 알러지로 정의됨)이 있었다.
WI-NRS는 단일 항목으로 구성되며 0("가렵지 않음")에서 10("상상할 수 있는 최악의 가려움")까지 등급이 매겨진다. 시험대상자들은 이 척도를 사용하여 지난 24시간 동안 가장 심한 양진(가려움)의 강도를 평가하도록 요청받았다. IGA PN-S는 0(깨끗함)에서 4(심함)까지의 5점 척도를 사용하여 대략적인 결절 수를 측정하는 척도이다.
1차 유효성 평가변수는 WI-NRS가 4점 이상 개선(감소)된 시험대상자의 비율이었다. 주요 2차 평가변수에는 IGA PN-S 0 또는 1(결절 0~5개에 해당)인 시험대상자의 비율과 위에서 설명한 기준에 따라 WI-NRS 및 IGA PN-S 모두에서 반응을 달성한 대상자의 비율이 포함되었다.
결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2에 대한 유효성 결과는 표 17과 그림 12 및 13에 제시되어 있다.
표 17. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2에서 1차 및 주요 2차 평가변수 결과
| |
결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1 |
결절성 가려움 발진 (양진) 시험 2 |
| |
위약 (N=76) |
이 약 300 mg 2주 간격 (N=75) |
위약 대비 이 약 차이 (95% CI) |
위약 (N=82) |
이 약 300 mg 2주 간격 (N=78) |
위약 대비 이 약 차이 (95% CI) |
| 베이스라인 대비 24주차에 WI-NRS가 4점 이상 개선(감소)된 시험대상자의 비율 (결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1의 1차 평가변수)b |
18.4% |
60.0% |
42.7% (27.76, 57.72) |
19.5% |
57.7% |
42.6% (29.06, 56.08) |
| 베이스라인 대비 12주차에 WI-NRS가 4점 이상 개선(감소)된 시험대상자의 비율 (결절성 가려움 발진 (양진) 시험 2의 1차 평가변수)b |
15.8%a |
44.0%a |
29.2% (14.49, 43.81)a |
22.0% |
37.2% |
16.8% (2.34, 31.16) |
| 24주차에 IGA PN-S가 0 또는 1인 시험대상자의 비율b |
18.4% |
48.0% |
28.3% (13.41, 43.16) |
15.9% |
44.9% |
30.8% (16.37, 45.22) |
| 베이스라인 대비 24주차에 WI-NRS가 4점 이상 개선(감소)되고 IGA PN-S가0 또는 1인 시험대상자의 비율b |
9.2% |
38.7% |
29.6% (16.42, 42.81) |
8.5% |
32.1% |
25.5% (13.09, 37.86) |
| 베이스라인 대비 24주차의 WI-NRS의 변화 % (SE) |
-22.22 (5.74) |
-48.89 (5.61) |
-26.67 (-38.44, -14.90) |
-36.18 (6.21) |
-59.34 (6.39) |
-23.16 (-33.81, -12.51) |
a 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1의 다중도에 대해 조정되지 않았다.
b 이전에 구제치료를 받았거나 데이터가 누락된 시험대상자는 비응답자로 간주되었다.
그림 12. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2에서의WI-NRS의 베이스라인 대비 LS 평균 백분율 변화
12a. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1
12b. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 2
그림 13. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1, 2에서 WI-NRS가 4점 이상 개선(감소)된 시험대상자의 비율
13a. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 1
13b. 결절성 가려움 발진 (양진) 시험 2
하위군(체중, 나이, 성별, 인종, 아토피 병력, 이전의 면역억제제 및 신경조절제(neuromodulator) 사용, TCS 병용 투여)에서의 양진 및 병변 모두에 대한 치료 효과는 전체 연구 모집단에서의 24주차 결과와 일치했다.
⑤ 만성폐쇄성폐질환
만성폐쇄성폐질환 프로그램에는 이 약을 최대 표준치료 (ICS가 금기인 경우를 제외하고 LABA+LAMA+ICS의 3제 요법)의 추가 유지요법으로 평가하기 위해 40세 이상 만성폐쇄성폐질환 성인 환자 총 1874명을 대상으로 한 52주 투여 기간의 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 평행군, 위약대조 임상시험 2건(만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2)이 포함되었다.
두 임상시험 모두 중등도 내지 중증의 기류 제한(기관지확장제 사용 후 FEV1/FVC 비율 <0.7 및 기관지확장제 사용 후 FEV1 30%~70% 정상예측치), 전년도 최소 3개월 동안 만성 습성 기침, 스크리닝 시 최소 혈중 호산구 수 300 cells/μL로 정의되는 제2형 염증의 증거가 있는 만성폐쇄성폐질환 진단을 받은 환자를 등록했다. 환자들은 지속성 무스카린 길항제(LAMA), 지속성 베타 작용제(LABA), 흡입형 코르티코스테로이드(ICS)로 구성된 삼중 유지 요법을 받았음에도 불구하고 의학연구위원회(MRC) 호흡 곤란 점수 ≥ 2(범위 0~4) 및 전년도에 최소 2회의 중등도 또는 1회의 중증 악화 병력을 보여 조절되지 않았다. 환자는 ICS가 금기인 경우 LAMA 및 LABA로 구성된 유지요법을 받는 것이 허용되었다. 악화는 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료가 필요한 경우 중등도의 중증도로 정의되었고, 응급실 또는 긴급 치료 시설에서 24시간 이상 입원 또는 관찰을 요한 경우 중증으로 정의되었다.
두 임상시험에서, 환자들은 52주 동안 배경 유지요법에 추가하여 이 약 300 mg 2주 간격 투여 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었다.
두 임상시험에서, 일차 평가변수는 52주의 투여 기간 동안 중등도 또는 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률이었다. 이차 평가변수에는 전체 모집단과 베이스라인 FeNO ≥ 20 ppb인 환자 하위군에서 기관지확장제 사용 전 FEV1의 베이스라인 대비 12주차 및 52주차의 변화, 세인트 조지 호흡기 설문지 (SGRQ) 총점의 베이스라인 대비 52주차의 변화, 52주차의 SGRQ 반응자 비율(베이스라인 대비 SGRQ 개선이 4점 이상인 환자의 비율로 정의됨), 및 베이스라인 FeNO ≥ 20 ppb인 환자 하위군에서 52주의 투여 기간 동안 중등도 또는 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률이 포함되었다. 기타 다중성 보정 평가변수에는 만성폐쇄성폐질환에서 호흡기 증상 평가(E-RS:COPD) 총점의 베이스라인 대비 52주차의 변화가 포함되었다. E-RS:COPD 척도는 만성폐쇄성폐질환에서 호흡기 증상의 중증도를 측정하는 데 사용되며, 점수가 높을수록 중증도가 더 높음을 나타낸다(범위 0~40).
만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2의 인구학적 특성과 베이스라인 특성은 아래 표 18에 제시되어 있다.
표 18. 인구학적 특성과 베이스라인 특성(만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2)
| 파라미터 |
만성폐쇄성폐질환 시험 1 (N = 939) |
만성폐쇄성폐질환 시험 2 (N = 935) |
| 평균 연령 (년) (± SD) |
65.1 (8.1) |
65.0 (8.3) |
| 남성 (%) |
66.0 |
67.6 |
| 백인 (%) |
84.1 |
89.6 |
| 평균 흡연력 (팩-년) (± SD) |
40.5 (23.4) |
40.3 (27.2) |
| 현재 흡연자 (%) |
30 |
29.5 |
| 폐기종 (%) |
32.6 |
30.4 |
| 평균 만성폐쇄성폐질환 기간 (년)(± SD) |
8.8 (6.0) |
9.3 (6.4) |
| 전년도 중등도a 또는 중증b 악화의 평균 횟수(± SD) |
2.3 (1.0) |
2.1 (0.9) |
| 전년도 중증b 악화의 평균 횟수(± SD) |
0.3 (0.7) |
0.3 (0.6) |
| 무작위 배정 시 만성폐쇄성폐질환 배경 약물: ICS/LAMA/LABA (%) |
97.6 |
98.8 |
| 기관지확장제 사용 후 평균 FEV1/FVC 비율 (± SD) |
0.49 (0.12) |
0.50 (0.12) |
| 기관지확장제 사용 전 평균 FEV1 (L) (± SD) |
1.30 (0.46) |
1.36 (0.50) |
| 기관지확장제 사용 후 평균 FEV1 (L) (± SD) |
1.40 (0.47) |
1.45 (0.49) |
| 기관지확장제 사용 후 예측 FEV1 평균 백분율 (%) (± SD) |
50.6 (13.1) |
50.1 (12.6) |
| 평균 SGRQ 총점 (± SD) |
48.4 (17.4) |
51.5 (17.0) |
| 평균 E-RS:COPD [점수] (± SD) |
12.9 (7.1) |
13.3 (7.0) |
| 평균 BODE 지수 점수 (± SD) |
4.1 (1.7) |
4.0 (1.6) |
| 평균 FeNO (ppb) (± SD) |
24.3 (22.4) |
24.6 (26.0) |
| 평균 베이스라인 혈중 호산구수 (cells/mcL) (± SD) |
401 (298) |
407 (336) |
ICS = 흡입형 코르티코스테로이드 (inhaled corticosteroid); LAMA = 지속성 무스카린 길항제 (long acting muscarinic antagonist); LABA = 지속성 베타 작용제 (long acting beta agonist), FEV1 = 1초 강제 호기량 (forced expiratory volume in 1 second); FVC = 강제 폐활량 (forced vital capacity); FeNO = 호기 산화질소 농도 (fraction of exhaled nitric oxide); BODE = 체질량 지수, 기류 폐색, 호흡곤란, 운동 능력 (body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, exercise capacity)
a 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제로 치료된 악화
b 응급실 또는 긴급 치료 시설에서 24시간 이상 입원 또는 관찰을 요하는 악화
악화
두 임상시험에서, 이 약은 배경 유지요법에 추가했을 때 위약과 비교하여 중등도 또는 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률을 통계적으로 유의하게 감소시켰다(표 19 참조).
표 19. 만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2에서 중등증a 또는 중증b 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률
| 시험 |
투여군 (N) |
비율 (악화/년) |
위약 대비 비율 (95% CI) |
위약 대비 악화 비율의 감소 % |
| 일차 평가변수: 중등도a 또는 중증b의 만성폐쇄성폐질환의 악화 |
| 만성폐쇄성폐질환 시험 1 |
이 약 300 mg 2주 간격 (N=468) |
0.78 |
0.705 (0.581, 0.857)c |
30% |
| 위약 (N=471) |
1.10 |
|
|
| 만성폐쇄성폐질환 시험 2 |
이 약 300 mg 2주 간격 (N=470) |
0.86 |
0.664 (0.535, 0.823)d |
34% |
| 위약 (N=465) |
1.30 |
|
|
| 일차 평가변수의 통합 구성요소e: 중증의 만성폐쇄성폐질환의 악화 |
| 만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2 |
이 약 300 mg 2주 간격 (N=938) |
0.08 |
0.674 (0.438 - 1.037) |
33% |
| 위약 (N=936) |
0.12 |
|
|
a 전신 코르티코스테로이드 및/또는 항생제로 치료된 악화
b 응급실 또는 긴급 치료 시설에서 24시간을 초과하는 입원 또는 관찰을 요하는 악화 또는 사망을 초래한 악화
c p value = 0.0005
d p value = 0.0002
e 일차 평가변수의 구성요소 분석은 다중도에 대해 보정되지 않았다.
두 임상시험에서, 52주 동안 관찰된 중등도 또는 중증 악화의 누적 평균 횟수는 위약에 비해 이 약을 투여받은 시험대상자에서 더 낮았다(그림 14, 15 참조).
그림 14. 만성폐쇄성폐질환 시험 1에서 52주 동안 중등증 또는 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화의 누적 평균 횟수
그림 15. 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서 52주 동안 중등증 또는 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화의 누적 평균 횟수
만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2에서 최초 중등도 또는 중증의 만성폐쇄성폐질환 악화까지의 시간은 위약에 비해 이 약을 투여받은 환자에서 더 길었다 (만성폐쇄성폐질환 시험 1- HR: 0.80, 95% CI: 0.66, 0.98, 만성폐쇄성폐질환 시험 2- HR: 0.71, 95% CI: 0.57, 0.889).
만성폐쇄성폐질환 시험 1에서 베이스라인 FeNO가 더 높은(≥ 20 ppb) 환자의 하위군(N=383) 분석에서, 이 약의 투여는 위약에 비해 중등도 또는 중증 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률을 통계적으로 유의하게 감소시켰다(발생 비율: 0.625; 95% CI: 0.45, 0.869; p=0.005). 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서, 이 약의 투여는 위약에 비해 베이스라인 FeNO가 더 높은(≥20 ppb) 환자의 하위군(N=355)에서 중등도 또는 중증 만성폐쇄성폐질환 악화의 연간 발생률에서 명목상 유의한 감소를 보였다(발생 비율: 0.47; 95% CI: 0.33, 0.68).
연령, 성별, 인종, 흡연 상태, 혈중 호산구 수, 전년도 악화 횟수(≤2, 3, ≥4), 베이스라인에서의 고용량 ICS 사용, 기관지확장제 사용 후 베이스라인 FEV1 정상예측치 백분율(<50%, ≥50%)을 포함한 모든 사전 정의된 하위군에서 중등도 또는 중증 악화의 연간 발생률 감소가 관찰되었다 (나열된 하위군 상호작용에 대한 p-값 ≥ 0.0720). 폐기종 환자에서, 중등도 또는 중증 악화의 연간 발생률 감소는 전체 모집단과 일치했다.
폐 기능
두 임상시험에서, 이 약은 배경 유지요법에 추가했을 때 위약과 비교하여 12주차 및 52주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1의 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표 20 참조). 빠르면 2주차(만성폐쇄성폐질환 시험 1)(첫 번째 평가) 및 4주차(만성폐쇄성폐질환 시험 2)에 위약에 비해 이 약을 투여한 환자에서 폐 기능의 더 큰 개선(기관지확장제 사용 전 FEV1의 베이스라인 대비 LS 평균 변화)이 관찰되었으며 52주차에 지속되었다(그림 16 및 17 참조).
만성폐쇄성폐질환 시험 1에서, 이 약 투여 시 위약과 비교하여 기관지확장제 사용 후 FEV1, 기관지확장제 사용 후 FEV1/FVC 비율, 기관지확장제 사용 전 FVC의 급속한 개선이 빠르면 2주차(첫 번째 평가)에 관찰되었으며, 52주차까지 유지되었다. 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서, 이 약 투여 시 위약과 비교하여 기관지확장제 사용 후 FEV1 및 기관지확장제 사용 후 FEV1/FVC 비율의 급속한 개선이 빠르면 8주차 및 2주차에 관찰되었으며, 52주차까지 유지되었다.
표 20. 만성폐쇄성폐질환 시험 1, 2에서 폐 기능 평가변수의 베이스라인 대비 평균 변화
| |
만성폐쇄성폐질환 시험 1 |
만성폐쇄성폐질환 시험 2 |
| 이 약 (N=468) |
위약 (N=471) |
위약 대비 이 약 차이 (95% CI) |
이 약 (N=470) |
위약 (N=465) |
위약 대비 이 약 차이 (95% CI) |
| 12주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1의 베이스라인 대비 변화, LS 평균(SE) |
0.160 (0.018) |
0.077 (0.018) |
0.083 (0.042 - 0.125)a |
0.139 (0.017) |
0.057 (0.017) |
0.082 (0.040 - 0.124)f |
| 52주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1의 베이스라인 대비 변화, LS 평균(SE)k |
0.153 (0.019) |
0.070 (0.019) |
0.083 (0.038 - 0.128)b |
0.115 (0.021) |
0.054 (0.020) |
0.062 (0.011 - 0.113)g |
| 12주차에 기관지확장제 사용 후 FEV1의 베이스라인 대비 변화, LS 평균(SE) |
0.156 (0.018) |
0.084 (0.018) |
0.072 (0.030 - 0.115)c |
0.136 (0.020) |
0.064 (0.020) |
0.072 (0.023 - 0.121)h |
| 12주차에 기관지확장제 사용 후 FEV1/FVC 비의 베이스라인 대비 변화, LS 평균(SE) |
0.037 (0.004) |
0.023 (0.004) |
0.014 (0.005 - 0.023)d |
0.030 (0.004) |
0.013 (0.004) |
0.017 (0.006 - 0.028)i |
| 12주차에 기관지확장제 사용 전 FVC의 베이스라인 대비 변화, LS 평균(SE) |
0.098 (0.022) |
0.029 (0.022) |
0.069 (0.016 - 0.121)e |
0.083 (0.024) |
0.018 (0.024) |
0.066 (0.005 - 0.126)j |
LS = 최소 제곱, SE = 표준 오차, FEV1 = 1초 강제 호기량, FVC = 강제 폐활량
a p-값 < 0.0001, b p-값 = 0.0003(다중성에 대한 보정으로 위약 대비 모두 통계적으로 유의함), c 명목 p값 = 0.0010, d 명목 p값 = 0.0016, e 명목 p값 = 0.0103, f p-값=0.0001, g p-값=0.0182 (다중성에 대한 보정으로 위약 대비 모두 통계적으로 유의함), h 명목 p-값=0.0042, i 명목 p-값=0.0020, j 명목 p-값=0.0327, k 52주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1의 베이스라인 대비 평균 변화에 대한 유효성 결과는 52주 투여 기간을 완료했거나 자료 분석 시점에 시험을 중단한 935명의 환자 중 721명에 대해 제시되어 있다.
그림 16. 만성폐쇄성폐질환 시험 1에서 시간 경과에 따른 기관지확장제 사용 전 FEV1(L)의 베이스라인 대비 평균 변화
그림 17. 만성폐쇄성폐질환 시험 2a에서 시간 경과에 따른 기관지확장제 사용 전 FEV1(L)의 베이스라인 대비 평균 변화
a 시간 경과에 따른 기관지확장제 사용 전 FEV1의 베이스라인 대비 평균 변화에 대한 유효성 결과는 52주 투여 기간을 완료했거나 자료 분석 시점에 시험을 중단한 시험대상자 935명 중 721명에 대해 제시되어 있다.
만성폐쇄성폐질환 시험 1에서 베이스라인 FeNO가 더 높은(≥ 20 ppb) 환자의 하위군 분석(N=383)에서, 이 약의 투여는 위약과 비교하여 베이스라인 대비 12주차 및 52주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1을 통계적으로 유의하게 개선시켰다(12주차 - LS 평균 변화: 이 약 0.232 대 위약 0.108; LS 평균 차이: 0.124[95% CI: 0.045, 0.203]; p=0.002, 52주차 - LS 평균 변화: 이 약 0.247 대 위약 0.120; LS 평균 차이: 0.127[95% CI: 0.042, 0.212]; p=0.003). 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서, 베이스라인 FeNO가 더 높은(≥20 ppb) 환자 하위군에서, 이 약의 투여는 위약과 비교하여 베이스라인 대비 12주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1을 통계적으로 유의하게 개선시켰다(N=355; LS 평균 변화: 이 약 0.221 대 위약 0.081; LS 평균 차이: 0.141[95% CI: 0.058, 0.223]; p=0.001). 이 약의 투여는 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서 위약과 비교해 베이스라인 FeNO가 더 높은(≥20 ppb) 환자 하위군에서 52주차에 기관지확장제 사용 전 FEV1을 개선했으나(N=264; LS 평균 변화: 이 약 0.176 대 위약 0.095; LS 평균 차이: 0.081[95% CI: -0.019, 0.181]), 통계적 유의성은 충족하지 않았다.
기관지확장제 사용 전 FEV1로 측정한 폐 기능 개선은 연령, 성별, 인종, 흡연 상태, 혈중 호산구 수, 전년도 악화 횟수(≤2, 3, ≥4), 베이스라인에서의 고용량 ICS 사용, 기관지확장제 사용 후 베이스라인 FEV1 정상예측치(<50%, ≥50%)을 포함한 모든 사전 정의된 하위군들에서 관찰되었다. 폐기종 환자에서 기관지확장제 사용 전 FEV1로 측정한 폐 기능 개선은 전체 모집단과 일치했다.
환자보고결과
두 임상시험에서 건강 관련 삶의 질은 25주차에 세인트 조지 호흡기 설문지(SGRQ) 총점으로 측정되었다. 만성폐쇄성폐질환 시험 1에서, 위약과 비교해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의한 SGRQ 총점 개선이 관찰되었다(LS 평균 변화: 이 약 -9.73 대 위약 -6.37; LS 평균 차이: -3.36[95% CI: -5.46, -1.27]; p=0.002). 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서, 이 약은 위약에 비해 52주차에 SGRQ 총점을 명목상 개선했다(LS 평균 변화: 이 약 -9.82 대 위약 -6.44; LS 평균 차이: -3.37[95% CI: -5.81, -0.93]; p=0.007). 이 약 투여군에서 SGRQ 총점의 보다 큰 개선이 만성폐쇄성폐질환 시험 1(첫 번째 평가)에서 빠르면 4주차, 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서 12주차에 관찰되었으며, 52주차까지 유지되었다(그림 18과 19 참조). 반응자 비율은 만성폐쇄성폐질환 시험 1에서 위약(43%)과 비교해 이 약 투여군(51%)에서 유의하게 더 높았다(오즈비: 1.44; 95% CI: 1.10, 1.89). 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서, 반응자 비율은 위약(47%)과 비교해 이 약 투여군(51%)에서 수치적으로 더 컸으나, 통계적 유의성을 충족시키지 못했다(오즈비: 1.16; 95% CI: 0.86, 1.58). 위약과 비교하여 이 약 투여군에서 증상, 활성 및 영향의 모든 개별 영역에서 개선이 관찰되었다.
그림 18. 만성폐쇄성폐질환 시험 1에서 시간 경과에 따른 SGRQ 총점의 베이스라인 대비 평균 변화
그림 19. 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서 시간 경과에 따른 SGRQ 총점의 베이스라인 대비 평균 변화
만성폐쇄성폐질환 시험 1에서, 52주차에 E-RS:COPD 총점의 베이스라인 대비 LS 평균 변화(LS 평균 변화: 이 약 -2.69 대 위약 -1.56; LS 평균 차이: -1.14[95% CI: -1.82, -0.45]; p=0.001)로 측정했을 때 이 약은 위약과 비교해 전체 호흡기 증상을 유의하게 개선했다. E-RS:COPD 총점의 베이스라인 대비 평균 주간 변화로 측정했을 때, 위약과 비교해 이 약 투여군에서 전체 호흡기 증상의 보다 큰 개선이 빠르면 1주차에 관찰되었으며, 52주차까지 유지되었다(그림 20 참조). 모든 개별 E-RS: COPD 영역(기침 및 가래, 숨이 참, 흉부 관련 증상)에서 일관된 개선이 관찰되었다.
만성폐쇄성폐질환 시험 2에서, 52주차에 E-RS:COPD 총점의 베이스라인 대비 LS 평균 변화(LS 평균 변화: 이 약 -2.39 대 위약 -1.77, LS 평균 차이: -0.62[95% CI: -1.43, 0.19])로 측정했을 때 이 약은 위약과 비교해 전체 호흡기 증상을 개선했으며, 이는 통계적으로 유의하지 않았다(그림 21 참조).
그림 20. 만성폐쇄성폐질환 시험 1에서 시간 경과에 따른 E-RS:COPD 총점의 베이스라인 대비 평균 변화
그림 21. 만성폐쇄성폐질환 시험 2에서 시간 경과에 따른 E-RS:COPD 총점의 베이스라인 대비 평균 변화
4) 비임상 정보
두필루맙의 발암 또는 돌연변이 가능성을 평가하기 위한 동물 시험은 실시되지 않았다.
IL-4Rα에 대한 동종 항체를 최대 200 mg/kg/주 용량으로 피하 투여한 성적으로 성숙한 마우스에서 생식기, 생리주기 길이 또는 정자 분석과 같은 수태능 파라미터에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
전문/일반
