운전과 기계조작에 대한 이 약의 영향은 없거나, 무시할 만하다. 이 약을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하는 경우, 환자는 운전 및 기계를 조작할 때 저혈당을 피하기 위한 예방 조치를 취해야 한다(3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 항 참고).
1) 약리작용
① 작용기전
이 약은 인간 GLP-1에 대해 94% 서열 상동성을 갖는 GLP-1 유사체이다. 이 약은 천연 GLP-1의 표적인 GLP-1 수용체에 선택적으로 결합하고 활성화시키는 GLP-1 수용체 효능제로서 작용한다.
GLP-1은 포도당과 식욕 조절 및 심혈관계에서 여러 가지 작용을 하는 생리적 호르몬이다. 포도당과 식욕에 대한 영향은 특히 췌장과 뇌의 GLP-1 수용체를 통해 매개된다.
혈당이 높을 때, 이 약은 인슐린 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 낮추어 포도당 의존적인 방식으로 혈당을 낮춰준다. 또한 혈당 감소의 기전은 식후 초기 단계에서 위 배출이 약간 지연되는 것을 포함한다. 저혈당증 동안, 이 약은 글루카곤 분비를 손상시키지 않고 인슐린 분비를 감소시킨다.
이 약은 전반적인 식욕 감퇴를 수반한 열량 섭취 감소를 통해 체중과 체지방량을 줄여준다. 또한, 이 약은 고지방 음식에 대한 선호도도 낮추어 준다.
GLP-1 수용체는 심장, 혈관계, 면역계 및 신장에서도 발현된다.
임상시험에서 이 약은 혈장 지질에 유익한 영향을 미치고, 수축기 혈압을 낮추며 염증을 줄여주었다. 동물 시험에서, 이 약은 대동맥 플라크 진행을 예방하고 플라크의 염증을 줄여줌으로써 죽상경화증의 발생을 약화시켰다.
② 약력학적 정보
아래 기술된 모든 약력학적 평가는 이 약 주사 주 1회 1 mg으로 항정 상태에서 12주 치료 (용량 증량 포함) 후에 수행되었다.
· 공복 및 식후 포도당
이 약은 공복 및 식후 포도당 농도를 감소시킨다. 제2형 당뇨병 환자의 경우, 이 약 1 mg으로 치료 시 공복 포도당(1.6 mmol/L; 22% 감소), 2시간 식후 포도당(4.1 mmol/L; 37% 감소), 24시간 포도당 농도 평균(1.7 mmol/L; 22% 감소) 및 세 차례 식사에 걸친 식후 포도당(0.6-1.1 mmol/L)에 대해 위약과 비교하여 베이스라인으로부터의 절대적 변화(mmol/L) 및 상대적 감소(%) 측면에서 포도당 감소를 초래하였다.
· 베타 세포 기능 및 인슐린 분비
이 약은 베타 세포 기능을 개선한다. 위약과 비교할 때, 이 약은 첫번째 및 두번째 단계 인슐린 반응을 각각 3배 및 2배 향상시켰고, 제2형 당뇨병 환자에서 최대 베타 세포 분비 능력을 증가시켰다. 또한, 이 약으로의 치료는 위약에 비해 공복 인슐린 농도도 증가시켰다.
· 글루카곤 분비
이 약은 공복 및 식후 글루카곤 농도를 낮추어 준다. 제2형 당뇨병 환자에서, 이 약은 위약과 비교하여 글루카곤의 상대적 감소를 초래하였다: 공복 글루카곤(8-21%), 식후 글루카곤 반응(14-15%) 및 24시간 글루카곤 농도 평균(12%).
· 포도당 의존성 인슐린과 글루카곤 분비
이 약은 인슐린 분비를 자극하고 글루카곤 분비를 포도당 의존적 방식으로 낮추어줌으로써 고혈당 농도를 낮추어 준다. 이 약 투여 시, 제2형 당뇨병 환자의 인슐린 분비율은 건강한 대상자의 인슐린 분비율과 필적할 만하였다.
유발된 저혈당 동안, 이 약은 위약 대비, 증가된 글루카곤의 역조절 반응을 변경시키지 않았으며, 제2형 당뇨병 환자에서 C-펩티드의 감소를 손상시키지 않았다.
· 위 배출
이 약은 식후 조기 위 배출에서 약간의 지연을 유발하여, 식후에 포도당이 순환계에 나타나는 속도를 감소시킨다.
· 식욕, 열량 섭취 및 음식 선택
이 약은 위약 대비 3회 연속 임의의 식사의 열량 섭취를 18-35%까지 감소시켰다. 이는 이 약이 유도한 식후 뿐만 아니라 공복 상태의 식욕 억제, 식이 조절 개선, 음식 갈망 감소 및 고지방 음식에 대한 상대적 선호도 감소로 뒷받침되었다.
· 공복 및 식후 지질
이 약은 위약 대비 공복 중성지방 및 초저밀도 지질단백질 (VLDL) 콜레스테롤 농도를 각각 12% 및 21%까지 감소시켰다. 고지방 식사에 대한 식후 중성지방 및 VLDL 콜레스테롤 반응은 40% 이상 감소하였다.
· 심장 전기생리학 (QTc)
심장 재분극에 대한 이 약의 영향을 철저한 QTc 시험을 통해 시험하였다. 권장 용량 이상의 용량에서(항정상태에서 1.5 mg까지), 이 약은 QTc 간격을 연장하지 않았다.
2) 약동학적 정보
천연 GLP-1에 비해, 이 약은 반감기가 약 1주일로 길어, 주 1회 피하 투여에 적합하다. 긴 작용 시간의 주요 기전은 알부민 결합이며, 이로 인해 신장 청소율이 감소하고 대사로 인한 분해로부터 보호된다. 또한, 이 약은 DPP-4 효소에 의한 분해에 대해 안정화되어 있다.
· 흡수
투여 후 1-3일째에 최대 농도에 도달했다. 주 1회 투여 시 4-5주 후에 항정 상태 노출이 달성되었다. 제 2형 당뇨병 환자에서, 이 약 0.5 mg 및 1 mg 피하 투여 후 평균 항정 상태 농도는 각각 약 16 nmol/L 및 30 nmol/L이다. 이 약 노출은 0.5 mg 및 1 mg 용량에 대하여 용량 비례적으로 증가했다. 이 약을 복부, 허벅지 또는 상완에 피하 투여한 경우, 유사한 노출이 달성되었다. 이 약의 피하 투여 시 절대 생체이용률은 89%였다.
· 분포
제 2형 당뇨병 환자에 피하 투여 후 이 약의 평균 분포 용적은 약 12.5 L였다. 이 약은 혈장 알부민에 광범위하게 결합했다 (>99%).
· 생체 내 변환
배설되기 전, 이 약은 펩티드 골격의 단백질 분해 절단 및 지방산 곁사슬의 순차적 베타 산화를 통해 대사된다. 네프릴리신 (NEP)이 이 약의 대사에 관여할 것으로 예상된다.
· 배설
이 약을 방사성 표지 후 단회 피하 투여한 시험에서, 세마글루티드-관련 물질의 주요 배설 경로는 소변 및 대변을 통하는 것이었다. 세마글루티드-관련 물질 중 약 2/3가 소변으로, 약 1/3이 대변으로 배설되었다. 투여량 중 약 3%가 온전한 세마글루티드로서 소변을 통해 배설되었다. 제 2형 당뇨병 환자에서 이 약의 청소율은 약 0.05 L/h였다. 소실 반감기가 약 1주이기 때문에, 이 약은 마지막 투여 후 약 5주 동안 순환 혈액 중에 존재할 것이다.
[특수 집단]
· 노인
만 20-86세 환자가 포함된 제 3a상 임상시험들에서 얻은 자료에 근거할 때, 연령은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
· 성별, 인종 및 민족
성별, 인종 (백인, 흑인 또는 미국계 흑인, 아시아인), 및 민족 (히스패닉 또는 라틴계, 비-히스패닉 또는 비-라틴계)은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
· 체중
체중은 이 약의 노출에 영향을 미친다. 체중이 높을수록 노출이 더 낮다; 개인 간 체중 차이가 20%인 경우, 이는 약 16%의 노출 차이를 유발할 것이다. 이 약 0.5 mg 및 1 mg 용량은 40 – 198 kg의 체중 범위에서 적절한 전신 노출을 제공한다.
· 신장애
신장애는 이 약의 약동학에 임상적으로 관련 있는 영향을 미치지 않았다. 이는 이 약 0.5 mg을 단회 투여한 경우 신기능이 정상인 시험대상자와 비교한 신장애 정도가 다양한 환자들(경증, 중등증, 중증 또는 투석 중인 환자)에 의하여 관찰되었다. 이는 또한 제 3a상 시험들에서 얻은 자료에 근거할 때 제 2형 당뇨병과 신장애가 있는 시험대상자들에 대해서도 관찰되었으나, 말기 신질환 환자에 대한 경험은 제한적이었다.
· 간장애
간장애는 이 약의 노출에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 이 약 0.5 mg을 단회 투여한 시험에서 간기능이 정상인 시험대상자와 비교하여 다양한 정도(경증, 중등증, 중증)의 간장애가 있는 환자들에서 이 약의 약동학을 평가했다.
· 소아 집단
이 약은 소아 환자에서 연구되지 않았다.
· 면역원성
이 약으로 치료 후 항 세마글루티드 항체가 드물게 발생했으나(4. 이상사례 항 참조) 이러한 반응은 세마글루티드의 약동학에 영향을 미치는 것으로 보이지 않았다.
3) 임상시험 정보
혈당 조절 개선과 심혈관계 이환률 및 사망률에 대한 감소는 모두 제 2형 당뇨병 치료에 필수적인 부분이다.
이 약 0.5 mg 및 1 mg 주 1회 투여의 유효성과 안전성은 제 2형 당뇨병 환자 7,215명 (4,107명이 이 약으로 치료받음)이 포함된 여섯 개의 무작위배정, 대조군, 제 3a상 임상시험에서 평가되었다. 다섯 개의 임상시험 (SUSTAIN 1–5)에서 혈당 유효성 평가가 일차 목적이었고, 한 임상시험 (SUSTAIN 6)에서는 심혈관계 영향 결과가 일차 목적이었다.
이 약 0.5 mg 및 1 mg 주 1회 투여의 안전성과 유효성을 각각 둘라글루타이드 0.75 mg 및 1.5 mg 주 1회 투여와 비교하여 평가하기 위해 1,201명의 환자가 포함된 추가적인 제 3b상 임상시험(SUSTAIN 7)이 수행되었다. SGLT2 저해제 투여에 대한 부가요법으로 이 약의 유효성과 안전성을 조사하기 위해 제 3b상 임상시험(SUSTAIN 9)을 수행했다.
이 약으로의 치료는 최대 2년 동안 위약 및 활성 대조약 치료 (시타글립틴, 인슐린 글라진, 엑세나타이드 ER 및 둘라글루타이드)에 비해 지속적이고, 통계적으로 우월하고 임상적으로 의미있는 HbA1c 및 체중 감소를 나타냈다.
이 약의 유효성은 연령, 성별, 인종, 민족, 베이스라인에서의 BMI, 베이스라인에서의 체중 (kg), 당뇨병 유병기간 및 신기능 장애 정도에 의해 영향을 받지 않았다.
결과는 무작위 배정된 모든 시험대상자에서의 치료-중 기간을 대상으로 한다 (반복 측정치 또는 다중 대체에 대한 혼합 모델에 근거한 분석).
자세한 정보는 아래에 제시되어있다.
①제2형 당뇨병
[SUSTAIN 1 – 단독요법]
30주 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서, 식이 조절 및 운동으로 적절히 조절되지 않는 388명의 환자가 이 약 0.5 mg 또는 1 mg 주 1회 투여 또는 위약에 무작위배정되었다(표2).
표 2 SUSTAIN 1: 30주차에서의 결과
| |
이 약 0.5 mg |
이 약 1 mg |
위약 |
| Intent-to-Treat (ITT) 집단 (N) |
128 |
130 |
129 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.1 |
8.1 |
8.0 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.5 |
-1.6 |
0 |
| 위약과의 차이 [95% CI] |
-1.4 [-1.7, -1.1]a |
-1.5 [-1.8, -1.2]a |
- |
| HbA1c <7%를 달성한 환자 (%) |
74 |
72 |
25 |
| FPG (mmol/L) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
9.7 |
9.9 |
9.7 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-2.5 |
-2.3 |
-0.6 |
| 체중 (kg) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
89.8 |
96.9 |
89.1 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-3.7 |
-4.5 |
-1.0 |
| 위약과의 차이 [95% CI] |
-2.7 [-3.9, -1.6]a |
-3.6 [-4.7, -2.4]a |
- |
a우월성을 위한 p <0.0001 (2-sided)
[SUSTAIN 2 – 1-2가지의 경구 항당뇨병 의약품 (메트포르민 및/또는 티아졸리딘디온)과 병용한 이 약 대 시타글립틴 비교]
56주, 활성 대조군, 이중 눈가림 시험에서, 1,231명의 환자가 이 약 0.5 mg 주 1회, 이 약 1 mg 주 1회, 또는 시타글립틴 100 mg 1일 1회에 무작위 배정되었고, 모두 메트포르민 (94%) 및/또는 티아졸리딘디온 (6%)을 병용했다(표3 및 그림1).
표 3 SUSTAIN 2: 56주차에서의 결과
| |
이 약 0.5 mg |
이 약 1 mg |
시타글립틴 100 mg |
| Intent-to-Treat (ITT) 집단 (N) |
409 |
409 |
407 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.0 |
8.0 |
8.2 |
| 56주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.3 |
-1.6 |
-0.5 |
| 시타글립틴과의 차이 [95% CI] |
-0.8 [-0.9, -0.6]a |
-1.1 [-1.2, -0.9]a |
- |
| HbA1c <7%를 달성한 환자 (%) |
69 |
78 |
36 |
| FPG (mmol/L) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
9.3 |
9.3 |
9.6 |
| 56주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-2.1 |
-2.6 |
-1.1 |
| 체중 (kg) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
89.9 |
89.2 |
89.3 |
| 56주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-4.3 |
-6.1 |
-1.9 |
| 시타글립틴과의 차이 [95% CI] |
-2.3 [-3.1, -1.6]a |
-4.2 [-4.9, -3.5]a |
- |
a우월성을 위한 p <0.0001 (2-sided)
그림 1 베이스라인부터 56주차까지 HbA1c (%) 및 체중 (kg)의 평균 변화
[SUSTAIN 7 – 메트포르민과 병용한 이 약 대 둘라글루타이드 비교]
40주, 공개 임상시험에서, 메트포르민을 복용 중인 1,201명의 환자가 주 1회 이 약 0.5 mg, 둘라글루타이드 0.75 mg, 이 약 1 mg 또는 둘라글루타이드 1.5 mg에 각각 1:1:1:1로 무작위 배정되었다. 이 시험은 이 약 0.5 mg을 둘라글루타이드 0.75 mg과 비교했고, 이 약 1 mg을 둘라글루타이드 1.5 mg과 비교했다(표 4 및 그림 2).
위장관계 이상이 가장 흔한 이상사례였고, 이 약 0.5 mg (129명 [43%]), 이 약 1 mg (133명 [44%]), 및 둘라글루타이드 1.5 mg (143명 [48%])를 투여 받는 환자들에서 비슷한 비율로 발생했다; 둘라글루타이드 0.75 mg 투여 시, 더 적은 수의 환자가 위장관계 이상을 경험했다 (100명 [33%]).
40주차에, 이 약 (0.5 mg 및 1 mg)과 둘라글루타이드 (0.75 mg 및 1.5 mg)에 대한 맥박수 증가는 각각 2.4, 4.0, 및 1.6, 2.1 회/분이었다.
표 4 SUSTAIN 7: 40주차에서의 결과
| |
이 약 0.5 mg |
이 약 1 mg |
둘라글루타이드 0.75 mg |
둘라글루타이드 1.5 mg |
| Intent-to-Treat (ITT) 집단(N) |
301 |
300 |
299 |
299 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.3 |
8.2 |
8.2 |
8.2 |
| 40주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.5 |
-1.8 |
-1.1 |
-1.4 |
| 둘라글루타이드와의 차이 [95% CI] |
-0.4b [-0.6, -0.2]a |
-0.4c [-0.6, -0.3]a |
- |
- |
| HbA1c <7%를 달성한 환자 (%) |
68 |
79 |
52 |
67 |
| FPG (mmol/L) |
|
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
9.8 |
9.8 |
9.7 |
9.6 |
| 40주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-2.2 |
-2.8 |
-1.9 |
-2.2 |
| 체중 (kg) |
|
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
96.4 |
95.5 |
95.6 |
93.4 |
| 40주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-4.6 |
-6.5 |
-2.3 |
-3.0 |
| 둘라글루타이드와의 차이 [95% CI] |
-2.3b [-3.0, -1.5]a |
-3.6c [-4.3, -2.8]a |
- |
- |
a 우월성을 위한 p <0.0001 (2-sided)
b 이 약 0.5 mg vs 둘라글루타이드 0.75 mg
c 이 약 1 mg vs 둘라글루타이드 1.5 mg
그림 2 베이스라인부터 40주차까지 HbA1c (%) 및 체중 (kg)의 평균 변화
[SUSTAIN 3 – 메트포르민 또는 메트포르민과 설포닐우레아를 병용한 이 약 대 엑세나타이드 ER 비교]
56주, 공개 임상시험에서, 메트포르민 단독 투여 중인 환자 (49%), 메트포르민과 설포닐우레아를 병용하는 환자 (45%) 또는 기타 약물을 투여 중인 환자 (6%) 총 813명이 이 약 1 mg 또는 엑세나타이드 ER 2 mg 주 1회 투여군에 무작위 배정되었다(표5).
표 5 SUSTAIN 3: 56주차에서의 결과
| |
이 약 1 mg |
엑세나타이드 ER 2 mg |
| Intent-to-Treat (ITT) 집단 (N) |
404 |
405 |
| HbA1c (%) |
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.4 |
8.3 |
| 56주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.5 |
-0.9 |
| 엑세나타이드와의 차이 [95% CI] |
-0.6 [-0.8, -0.4]a |
- |
| HbA1c <7%를 달성한 환자 (%) |
67 |
40 |
| FPG (mmol/L) |
|
|
| 베이스라인 (평균) |
10.6 |
10.4 |
| 56주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-2.8 |
-2.0 |
| 체중 (kg) |
|
|
| 베이스라인 (평균) |
96.2 |
95.4 |
| 56주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-5.6 |
-1.9 |
| 엑세나타이드와의 차이 [95% CI] |
-3.8 [-4.6, -3.0]a |
- |
a우월성을 위한 p <0.0001 (2-sided)
[SUSTAIN 4 – 1-2가지의 경구 항당뇨병 의약품 (메트포르민 또는 메트포르민과 설포닐우레아)과 병용한 이 약 대 인슐린글라진 비교]
30주, 공개, 대조군 임상시험에서, 1,089명의 환자가 메트포르민 (48%) 또는 메트포르민과 설포닐우레아 (51%)를 - 투여 받으면서 이 약 0.5 mg 주 1회, 이 약 1 mg 주 1회, 또는 인슐린글라진 1일 1회에 무작위 배정되었다(표6).
표 6 SUSTAIN 4: 30주차에서의 결과
| |
이 약 0.5 mg |
이 약 1 mg |
인슐린글라진 |
| Intent-to-Treat (ITT) 집단 (N) |
362 |
360 |
360 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.1 |
8.2 |
8.1 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.2 |
-1.6 |
-0.8 |
| 인슐린글라진과의 차이 [95% CI] |
-0.4 [-0.5, -0.2]a |
-0.8 [-1.0, -0.7]a |
- |
| HbA1c <7%를 달성한 환자 (%) |
57 |
73 |
38 |
| FPG (mmol/L) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
9.6 |
9.9 |
9.7 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-2.0 |
-2.7 |
-2.1 |
| 체중 (kg) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
93.7 |
94.0 |
92.6 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-3.5 |
-5.2 |
+1.2 |
| 인슐린글라진과의 차이 [95% CI] |
-4.6 [-5.3, -4.0]a |
-6.34 [-7.0, -5.7]a |
- |
a우월성을 위한 p <0.0001 (2-sided)
[SUSTAIN 5 – 기저 인슐린과 병용한 이 약 대 위약 비교]
30 주, 이중 눈가림, 위약 대조군 임상시험에서, 메트포르민을 병용하거나 병용하지 않은 기저 인슐린으로 적절히 조절되지 않는 397명의 환자가 이 약 0.5 mg 주 1회, 이 약 1 mg 주 1회 또는 위약에 무작위 배정되었다(표7).
표 7 SUSTAIN 5: 30주차에서의 결과
| |
이 약 0.5 mg |
이 약 1 mg |
위약 |
| Intent-to-Treat (ITT) 집단 (N) |
132 |
131 |
133 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.4 |
8.3 |
8.4 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.4 |
-1.8 |
-0.1 |
| 위약과의 차이 [95% CI] |
-1.4 [-1.6, -1.1]a |
-1.8 [-2.0, -1.5]a |
- |
| HbA1c <7%를 달성한 환자 (%) |
61 |
79 |
11 |
| FPG (mmol/L) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.9 |
8.5 |
8.6 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.6 |
-2.4 |
-0.5 |
| 체중 (kg) |
|
|
|
| 베이스라인 (평균) |
92.7 |
92.5 |
89.9 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-3.7 |
-6.4 |
-1.4 |
| 위약과의 차이 [95% CI] |
-2.3 [-3.3, -1.3]a |
-5.1 [-6.1, -4.0]a |
- |
a우월성을 위한 p <0.0001 (2-sided)
[SUSTAIN 9 – SGLT2 저해제 ± 메트포르민 또는 설포닐우레아에 대한 부가요법으로서의 이 약 대 위약 비교]
30 주, 이중 눈가림, 위약 대조군 임상시험에서, 메트포르민 또는 설포닐우레아의 병용 여부와 관계없이 SGLT2 저해제로 적절히 조절되지 않는 302명의 환자가 이 약 1 mg 주 1회 또는 위약에 무작위 배정되었다(표 8).
표 8 SUSTAIN 9: 30주차에서의 결과
| |
이 약 1 mg |
위약 |
| Intent-to-Treat (ITT) 집단 (N) |
151 |
151 |
| HbA1c (%) |
|
|
| 베이스라인 (평균) |
8.0 |
8.1 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.5 |
-0.1 |
| 위약과의 차이 [95% CI] |
-1.4 [-1.6, -1.2]a |
- |
| HbA1c <7%를 달성한 환자 (%) |
78.7 |
18.7 |
| FPG (mmol/L) |
|
|
| 베이스라인 (평균) |
9.1 |
8.9 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-2.2 |
0.0 |
| 체중 (kg) |
|
|
| 베이스라인 (평균) |
89.6 |
93.8 |
| 30주차의 베이스라인으로부터의 변화 |
-4.7 |
-0.9 |
| 위약과의 차이 [95% CI] |
-3.8 [-4.7, -2.9]a |
- |
a우월성을 위한 p <0.0001 (2-sided), HbA1c 값과 체중의 계층적 검정에 기반하여 다중성에 관해 보정
[설포닐우레아 단독요법과의 병용]
SUSTAIN 6 (아래 “②심혈관 질환” 참고)에서 123명의 환자가 베이스라인에서 설포닐우레아 단독요법을 투여 받고 있었다. 베이스라인에서의 HbA1c는 이 약 0.5 mg, 이 약 1 mg, 및 위약에 대해 각각 8.2%, 8.4% 및 8.4%였다. 30주차에, HbA1c 변화는 이 약 0.5 mg, 이 약 1 mg, 및 위약에 대해 각각 -1.6%, -1.5% 및 0.1%였다.
[혼합형 인슐린 ± 1–2 OAD와의 병용]
SUSTAIN 6 (아래 “②심혈관 질환” 참고)에서 867명의 환자가 베이스라인에서 (OAD를 병용하거나 병용하지 않고) 혼합형 인슐린을 투여 받고 있었다. 베이스라인에서의 HbA1c는 이 약 0.5 mg, 이 약 1 mg, 및 위약에 대해 각각 8.8%, 8.9% 및 8.9%였다. 30주차에, HbA1c 변화는 이 약 0.5 mg, 이 약 1 mg, 및 위약에 대해 각각 -1.3%, -1.8% 및 0.4%였다.
②심혈관 질환
104주, 이중 눈가림 임상시험 (SUSTAIN 6)에서, 심혈관 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자 3,297명이 표준 치료에 더하여 이 약 0.5 mg 주 1회, 이 약 1 mg 주 1회 또는 이에 상응하는 위약에 무작위 배정되었고 이후 2년 동안 추적 관찰되었다. 환자 중 총 98%가 시험을 완료했고 이러한 환자 중 99.6%에 대하여 시험 종료 시 생존 상태가 알려졌다.
시험 집단은 연령 별로 다음과 같이 분포되었다: 만 65세 이상 1,598명 (48.5%), 만 75세 이상 321명 (9.7%), 및 만 85세 이상 20명 (0.6%). 신기능이 정상이거나 경증 신장애가 있는 환자는 2,358명이었고, 중등증 신장애가 있는 환자는 832명, 그리고 중증 또는 말기 신장애가 있는 환자는 107명이었다. 남성은 61%였고, 평균 연령은 만 65세, 평균 BMI는 33 kg/m2였다. 평균 당뇨병 유병 기간은 13.9년이었다.
일차 평가변수는 무작위 배정 후 주요 심혈관계 관련 사건 (major adverse cardiovascular event; MACE; 심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중)이 최초 발생하기까지의 시간이었다.
주요 구성 MACE 평가변수의 총 수는 254건이었고, 이 약에서 108건 (6.6%), 위약에서 146건 (8.9%)이었다. 일차 및 이차 심혈관 평가변수에 대한 결과는 그림 4를 참고한다. 이 약으로의 치료는 심혈관 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중이라는 일차 복합 결과 (primary composite outcome)에서의 위험을 26% 감소시켰다. 심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 및 비치명적 뇌졸중의 총 수는 각각 90, 111, 및 71건이었고, 여기에는 이 약 투여 시 발생한 사례 각각 44 (2.7%), 47 (2.9%), 및 27 (1.6%)건이 포함되었다 (그림 4). 일차 복합 결과에서의 이러한 위험 감소는 주로 비치명적 뇌졸중 (39%)과 비치명적 심근경색(26%)의 발생률 감소 때문이었다 (그림 3).
그림 3 복합 결과: 심혈관계 질환 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 발생까지의 시간에 대한 카플란-마이어 플롯 (SUSTAIN 6)
그림 4 포레스트 플롯: 복합 결과 최초 발생까지의 시간, 그 구성 요소 및 모든 원인에 의한 사망에 관한 분석 (SUSTAIN 6)
신경병증 신규 발생 또는 악화 사례 158건이 있었다. 신경병증 (지속성 거대알부민뇨증의 신규 발생, 지속적인 혈청 크레아티닌 배증(doubling), 연속적 신장 대체 요법의 필요, 및 신질환으로 인한 사망)이 발생하기까지의 시간에 대한 위험비 [95% CI]는 0.64 [0.46; 0.88]였으며, 주로 지속성 거대알부민뇨증의 신규 발생 때문이었다.
[체중]
치료 1년 후, 활성 대조약인 시타글립틴 (18% 및 3%)과 엑세나타이드 ER (17% 및 4%)에 비해 이 약 0.5 mg (46% 및 13%) 및 1 mg (52 – 62% 및 21 – 24%)을 투여한 경우 더 많은 시험대상자가 ≥5% 및 ≥10% 체중 감소를 보였다.
둘라글루타이드와 비교한 40주 임상시험에서, 둘라글루타이드 0.75 mg (23% 및 3%)에 비해 이 약 0.5 mg (44% 및 14%)을 투여한 경우에, 그리고 둘라글루타이드 1.5 mg (30% 및 8%)에 비해 이 약 1 mg (최대 63% 및 27%)을 투여한 경우에 더 많은 시험대상자가 ≥5% 및 ≥10% 체중 감소를 보였다.
SUSTAIN 6에서 표준 치료에 이 약 0.5 mg 및 1 mg을 추가한 경우, 위약 0.5 mg 및 1 mg을 추가한 경우에 비해 베이스라인으로부터 104주차까지 유의하고 지속적인 체중 감소가 관찰되었다 (각각 -3.6 kg 및 -4.9 kg vs -0.7 kg 및 -0.5 kg).
[혈압]
이 약 0.5 mg (3.5 – 5.1 mmHg) 및 1 mg (5.4 – 7.3 mmHg)을 경구 항당뇨병 의약품 또는 기저 인슐린과 병용한 경우, 평균 수축기 혈압의 유의한 감소가 관찰되었다. 확장기 혈압의 경우, 이 약과 대조약들 간에 유의한 차이가 없었다.
4) 비임상 정보
① 독성시험 정보
통상적인 안전성 약리학, 반복 투여 독성 또는 유전 독성 시험에 근거할 때, 비임상 시험결과는 인체에서 특별한 위험을 시사하지 않았다.
설치류에서 관찰된 비치명적 갑상선 C-세포 종양은 GLP-1 수용체 효능제에 대한 계열 영향 (class effect)이다. 랫드와 생쥐를 대상으로 한 2년 발암성 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 시 갑상선 C-세포 종양을 유발하였다. 치료와 관련된 다른 종양은 관찰되지 않았다. 설치류 C-세포 종양은 설치류가 특히 민감한 비-유전 독성의 특이적 GLP-1 수용체 매개 기전으로 유발된다. 인체에서의 관련성은 낮은 것으로 판단되지만, 완전히 배제할 수는 없다.
랫드를 대상으로 한 생식능력 시험에서, 이 약은 짝짓기 성과나 수컷 생식능력에 영향을 미치지 않았다. 암컷 랫드에서, 모체 체중 감소와 관련된 용량에서 발정기 기간 증가와 약간의 황체 (배란) 감소가 관찰되었다.
랫드를 대상으로 한 배아-태아 발달 시험에서, 이 약은 임상적으로 관련 있는 노출 하에서 배아 독성을 일으켰다. 이 약은 현저한 모체 체중 감소 및 배아 생존과 성장의 감소를 야기하였다. 태아의 경우, 장골, 늑골, 척추, 꼬리, 혈관 및 뇌실에 대한 영향을 포함한 주요 골격 및 내장 기형이 관찰되었다. 기계적 평가상, 랫드 난황낭 전반에 걸쳐 배아까지의 영양분 공급의 GLP-1 수용체 매개 손상이 배아 독성과 관련되어 있음을 확인하였다. 난황낭 해부학 및 기능에 있어 종 간 차이로 인해, 그리고 비-인간 영장류의 난황낭에서 GLP-1 수용체 발현 부족으로 인해, 이러한 기전은 인간과의 관련성이 없는 것으로 판단된다.
토끼 및 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 발달 독성 시험에서, 임상적으로 관련 있는 노출 시 유산 증가 및 약간의 태아 이상 발생률 증가가 관찰되었다. 이 결과는 최대 16%까지 현저한 모체 체중 감소와 일치하였다. 이러한 효과는 직접적인 GLP-1 효과로서 어미의 식품 섭취 감소와 관련이 있는지는 알려져 있지 않다.
사이노몰거스 원숭이를 대상으로 출생 후 성장 및 발달을 평가하였다. 영아는 분만 시 약간 더 작았지만 수유기 동안 회복되었다.
청소년기 랫드에서, 이 약은 수컷과 암컷 모두에서 성적 성숙을 지연시켰다. 이러한 지연은 각 성별의 생식 능력 또는 암컷의 임신 유지 능력에 영향을 미치지 않았다.
전문/일반
