가. 약리작용
이 약은 위벽세포 벽세포 (parietal cell)내의 H+/K+ - ATPase 를 K+이온 의존적 그리고 가역적으로 제어함으로써 위산의 분비를 억제하는 작용기전을 가지고 있다. 이 약은 산에 의한 활성을 거치지 않고 직접 프로톤펌프를 억제한다.
나. 약동학 정보
1) 흡수
건강한 성인에서 이 약 10~320 mg을 단회 경구 투여 시, 신속히 흡수되며 최대 혈장 농도는 투여 후 중간 값으로 1.75-3.5 시간 내에 도달하였다. 혈중 약물농도는 용량이 증가함에 따라 증가하였다. 이 약 20~160 mg을 7일간 반복 경구 투여 시, 항정 상태의 약물 농도, 말단소실 반감기는 단회 투여시와 유사하게 나타났다. 반복 투여에 따른 체내 노출의 축적은 보이지 않았으며, 혈중 약물농도는 용량 증가에 비례하여 증가하는 경향을 보였다.
건강한 성인 남성에게 이 약 160 mg을 공복 상태와 고지방식 식사 후에 경구 투여하고 생체이용률에 미치는 식이 영향을 평가한 결과, 체내 노출 및 약력학적 평가변수(위내 pH 4 이상 유지시간)에는 유의한 차이가 없었다.
2) 분포
사람 혈장에서의 in vitro 혈장단백결합률은, 농도 1, 10 μg/mL에서 각각 94.3, 92.8%이었다.
3) 대사
이 약은 주로 CYP3A4에 의해 대사되고, 주대사산물은 대사체 M14이며, 이 대사산물은 효력을 나타내지 않는다.
4) 배설
랫드에서 정맥투여 시 뇨와 변에서의 미변화체 배출양은 각각 0.61%, 34.22%였다. 이 약의 14C표지체를 랫드에 경구투여 후, 120시간 시점에서의 배설물 회수율은 98.9%로 뇨와 변의 회수율은 각각 18.8%, 80.1%였다. 담도삽관 랫드에 단회 경구투여 시, 48시간 시점에서 담즙에서 88.0%로 배설되었고 총회수율은 98.2%였다. 이 약의 14C표지체를 개에 경구투여 후, 168시간 시점에서의 배설물 회수율은 96.7%로 뇨와 변의 회수율은 각각 38.8%, 57.9%였다.
이 약을 건강한 성인 남성에 경구투여 시 미변화체와 대사체 M14의 평균 소실 반감기는 각각 9.7시간, 14.2시간으로 나타났다. 미변화체의 뇨 배설률은 약 0.6%, 소실률은 0.63 L/hr이었다.
5) 약물상호작용
(1) 이 약의 혈장농도에 영향을 미칠 수 있는 약제
① 이 약은 CYP3A4의 기질이며 이 약과 CYP3A4 저해제와의 병용투여 시, 이 약의 노출 증가는 경미할 가능성이 있다.
건강한 성인 남성을 대상으로 이 약 80㎎ 및 클래리트로마이신으로서 500㎎를 1일 2회, 7일간 병용투여 한 결과 이 약의 AUCT 는 1.1배로 경미하게 증가하였다.
(2) 이 약에 의해 혈장 농도가 변화할 수 있는 약제
① 이 약은 in vitro에서 CYP3A4에 대하여 경쟁적 저해작용을 보였으나, 그 IC50값 (11.7 μM)이 임상용량 (40㎎ 기준) 최고혈장농도의 약 100배 이상이었다
② 건강한 성인 남성을 대상으로 이 약 80㎎, 아목시실린으로서 1g 및 클래리트로마이신으로서 500㎎의 3제를 동시에 1일 2회, 7일간 병용투여한 결과 클래리트로마이신의 AUCT 및Css,max는 각각 23% 및 28% 감소하고 아목시실린의 의 AUCT 및Css,max는 각각 14% 및 33% 감소하였다.
③ 이 약은 in vitro에서 MATE1, MATE2K, OCT1에 대해 경쟁적 저해작용을 보이나, 임상용량 (40mg 기준) 최고혈장농도를 고려할 때 해당 수송체 기질약물에 대하여 혈중농도를 상승시킬 가능성은 적다.
다. 임상시험 정보
1) 미란성 위식도역류질환
미란성 위식도역류질환 환자 218명을 대상으로 이 약 40㎎ 또는 에스오메프라졸 40㎎을 1일 1회 최대 8주까지 경구 투여한 무작위배정, 이중눈가림 비교 3상 임상시험을 수행하였다. 시험 결과, 8주 누적 치유율은 아래 표와 같으며 에스오메프라졸군에 대한 이 약의 비열등성이 확인되었다(표 2).
표 2. 미란성 위식도역류질환 환자에서 8주 누적 치유율 (PPS; Per Protocol Set)
| |
이 약 40mg (N=107) |
에스오메프라졸 40mg (N=111) |
| 누적 치유율 n(%) |
106(99.07) |
110(99.10) |
| |
0.89a) [-0.86, 2.64]b) 0.3378c) |
a) 치유율차, % (베이스라인 LA grade 보정, Cochran-Mantel-Haenszel Method)
b) 치유율차의 95% 신뢰구간
c) p-value
* 비열등성 마진 : -10%
라. 독성시험 정보
1) 유전독성
이 약은 살모넬라균과 대장균을 이용한 복귀돌연변이시험, CHO 세포주를 이용한 염색체 이상시험, 랫드를 이용한 소핵시험에서 모두 음성을 나타냈다.
2) 생식발생독성
랫드에서 수태능 및 초기배 발생시험 결과, 50 mg/kg/day 용량까지 수태능 및 초기배 발생에 치는 영향이 없었다.
랫드 배태자 발생시험 결과, 30 mg/kg/day 이상 투여군에서 사료 섭취량과 체중의 감소가 관찰되었으며, 태아의 무게 5% 감소하였으나 발생이나 성장지연에 미치는 영향은 없었다. 배태자의 무해용량은 60 mg/kg/day (임상용량 40 mg AUC 기준 약 19.8배) 모체의 무해용량은 15 mg/kg/day (임상용량 40 mg AUC 기준 7.5배)로 확인되었다. 토끼 배태자 발생시험 결과, 15 mg/kg/day 이상 투여군에서 사료섭취량 및 체중이 감소하였으며 변비 증상 등이 관찰되었으나, 발생이나 성장지연에 미치는 영향은 없었다. 모체의 무해용량은 10 mg/kg/day (임상용량 40 mg AUC 기준 0.6배), 배태자의 무해용량은 15 mg/kg/day (임상용량 40 mg AUC 기준 1.7배)로 확인되었다.
랫드에서 출생 전후 발생 및 모체기능 평가시험 결과, 이 약에 의해 출생 직 후 차산자에 미치는 영향은 없었으나, 모체의 유즙으로 이행되어 7.5 mg/kg/day (임상용량 40 mg AUC 기준 3.7배) 이상 투여용량에서 이유기 동안 체중이 감소하였으나 고용량인 30 mg/kg/day (임상용량 40 mg AUC 기준 17.2배)에서도 차산자의 행동, 발달, 성성숙 및 생식기를 포함한 기능장애는 관찰되지 않았다.
3) 발암성
랫드를 대상으로 2년간 경구 투여한 발암성시험에서 수컷 10 mg/kg/day (임상용량 40 mg/일 AUC 기준 약 3.7배), 암컷 5 mg/kg/day (임상용량 40 mg/일 AUC 기준 약 4.1배)에서 위의 신경내분비종양이 관찰되었으며, RasH2 마우스 26주 발암성시험에서 수컷 60 mg/kg/day (임상용량 40 mg/일 AUC 기준 약 26.9배)에서 위 양성 선종이 관찰되었다.
전문/일반
