약리작용
1) 작용기전
카보테그라비르는 인테그레이스 활성 부위에 결합하여 HIV 복제 주기에 필수적인 레트로바이러스 데옥시리보핵산(DNA) 인테그레이션 단계의 나선 이동(strand transfer)을 차단함으로써 HIV 인테그레이스를 억제한다.
2) 약력학적 효과
① 세포 배양에서 항바이러스 활성
카보테그라비르는 야생형 HIV-1의 실험실 균주에 대해 항바이러스 활성을 보였으며, 바이러스 복제를 50% 감소시키는데 필요한 카보테그라비르의 평균 농도(EC50)는 말초혈액단핵세포(PBMC)에서 0.22nM, 293T 세포에서 0.74nM 및 MT-4 세포에서 0.57nM이었다. 카보테그라비르는 24개의 HIV-1 임상 분리주(M clades A, B, C, D, E, F, 및 G의 각 그룹에서 3개, O 그룹의 3개) 패널에 대해 세포 배양에서 항바이러스 활성을 나타냈으며, HIV-1에 대해 EC50 값은 0.02 nM~1.06nM의 범위였다. 3개의 HIV-2 임상 분리주에 대한 카보테그라비르 EC50 값은 0.10nM ~ 0.14nM의 범위였다. HIV-2 환자에 대한 임상 정보는 없다.
② 다른 항바이러스제와 병용 시 항바이러스 활성
고유의 항HIV 활성이 있는 약물은 카보테그라비르의 항레트로바이러스 활성에 길항작용을 보이지 않았다(in vitro 평가는 릴피비린, 라미부딘, 테노포비르 및 엠트리시타빈과 병용하여 수행되었다).
③ 사람 혈청과 혈청 단백질의 영향
In vitro 연구에 따르면 100% 사람 혈청에서(외삽법의 결과) 카보테그라비르의 IC50이 408배 변화하였고 MT4 세포에서 단백질 보정한 IC50(PA- IC50)는 102nM였다.
④ In vitro 내성
야생형 HIV-1로부터의 분리와 내성 균주에 대한 활성: 균주 IIIB의 112일 계대배양(passage) 중에 카보테그라비르가 EC50농도로 존재할 때 >10배 증가를 보이는 바이러스는 관찰되지 않았다. 카보테그라비르 존재 하에 야생형 HIV-1(T124A 다형성을 가진)을 계대배양했을 때 다음과 같은 인테그레이스(IN) 돌연변이가 나타났다: Q146L(fold-change 범위 1.3-4.6), S153Y(fold-change 범위 2.8-8.4), I162M(fold-change = 2.8). 위에서 언급한 바와 같이, T124A의 검출은 카보테그라비르에 대한 차등 감수성이 없는 기존 소수 변종의 선택이다. 6.4 nM의 카보테그라비르 존재 하에 야생형 HIV-1 NL-432를 계대배양했을 때 제 56일까지 인테그레이스 부위의 아미노산 치환은 선택되지 않았다.
여러가지 돌연변이주 중에서 가장 높은 fold-change가 관찰된 돌연변이는 Q148K 또는 Q148R을 함유한 돌연변이였다. E138K/Q148H는 카보테그라비르에 대한 감수성이 0.92배 감소했지만 E138K/Q148K는 카보테그라비르에 대한 감수성이 81배 감소했다. G140C/Q148R 및 G140S/Q148R 은 각각 카보테그라비르에 대한 감수성이 각각 22배, 12배 감소했다. N155H는 카보테그라비르에 대한 감수성이 변화되지 않았지만, N155H/Q148R은 카보테그라비르에 대한 감수성이 61배 감소했다.
⑤ In vivo 내성
FLAIR 및 ATLAS 임상시험 통합 분석 결과, 바이러스 치료 실패(CVF) 기준에 부합된 것으로 확인된 대상자 수는 적었다. 통합 분석에서, 카보테그라비르+릴피비린 투여 시 7건의 CVFs(7/591, 1.2%) 및 기존의 항레트로바이러스 요법 투여 시 7건의 CVFs(7/591, 1.2%)가 확인되었다. FLAIR 시험에서 카보테그라비르+릴피비린 투여 군에서 확인된 내성 관련 3건의 CVF는 베이스라인에서 IN 치환 L74I(단독으로 INI에 대해 내성을 발생시키지 않음)을 갖는 A1 아형을 가지고 있었고 바이러스학적 실패가 의심되었다. 또한, 3건의 CVF 중 2건은 치료 시 발생한(treatment-emergent) 인테그레이스 억제제 내성 관련 치환 Q148R을 가지고 있었고, 3건 중 1건은 G140R을 가지고 있었으며 카보테그라비르에 대한 표현형 감수성이 감소하였다. 3건의 CVF는 모두 K101E, E138E/A/K/T 또는 E138K 중 하나의 릴피비린 내성 관련 치환을 가지고 있었으며, 3건 중 2건이 릴피비린에 대한 표현형 감수성 감소를 보였다. ATLAS 시험에서 확인된 3건의 CVF는 아형 A, A1, AG을 가지고 있었다. 하위 유형 A와 A1을 갖는 2건의 CVF는 모두 베이스라인 PBMC HIV-1 DNA에 IN 치환 L74I를 갖고 있으며, SVF에는 HIV-1 RNA에 치환을 가지고 있었다. 또한, 3건의 CVF 중 한 건에서는 SVF에 INI 내성 관련 치환 N155H를 보였다. 3건의 CVF는 모두 치료 시에 발생하는 릴피비린 내성 관련 치환(E138A, E138E/K 또는 E138K)을 보였고, 이 중 2건에서 릴피비린에 대한 표현형 감수성 감소를 나타내었다. 반면에, 카보테그라비르에 대한 표현형 감소는 1건에서 나타났다. 이 3건의 CVF 중 SVF에 릴피비린 내성 관련 치환을 나타낸 두 건은 베이스라인 PBMC HIV-1 DNA에서도 관찰되었다. 7번째 CVF(FLAIR)는 주사 이력이 없는 경우였다.
ATLAS 및 FLAIR 시험 통합 분석 결과에서 관찰된 장시간 작용형 카보테그라비르 주사에 대한 내성과 관련된 치환은 G140R(n=1), Q148R(n=2) 및 N155H(n=1)이었다.
ATLAS-2M 시험에서 제 48주까지 CVF 기준을 충족한 대상자는 10명이었다. Q8W군 8명(1.5%) 및 Q4W군 2명(0.4%). 제 24주 또는 그 전에 CVF 기준을 충족한 대상자는 8명이었다. SVF 시점에 CVF 기준을 충족한 대상자 10명은 HIV-1 아형 A(n=2), A1(n=2), B(n=4), C(n=1) 또는 복합(n=1)을 가졌다.
Q8W군의 베이스라인에서 5명의 대상자는 Y181Y/C+H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A 또는 E138E/A의 릴피비린 내성 관련 돌연변이를 가지고 있었고, 1명의 대상자는 카보테그라비르 내성 돌연변이인 G140G/R(위 Y188Y/F/H/L 릴피비린 내성 관련 돌연변이와 더불어)을 가지고 있었다. Q8W군에서 SVF 시점에, 6명이 릴피비린 내성 관련 돌연변이를 가지고 있었고 베이스라인 대비 2명은 K101E를 추가로, 1명은 E138E/K를 추가로 가졌다. 릴피비린 fold-change(FC)는 7명에서 생물학적 경계치 이상이었으며 범위는 2.4에서 15까지였다. 릴피비린 내성 관련 치환을 가진 6명 중 5명은 INSTI 내성 관련 치환인 N155H(2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H(2)도 가지고 있었다. 7명 중 4명에서 INSTI 치환인 L74I이 관찰되었다. 1명에서 인테그레이스 유전자형과 표현형 분석을 실패했고 또 다른 1명의 카보테그라비르 표현형은 확인 불가능했다. Q8W 군 대상자들의 fold-change는 카보테그라비르에 대해 0.6에서 9.1이었고, 돌루테그라비르에 대해 0.8에서 2.2였으며 빅테그라비르에 대해서 0.8에서 1.7이었다.
Q4W군의 베이스라인에서는 어느 대상자도 릴피비린이나 INSTI 내성 관련 치환을 가지고 있지 않았다. 1명은 NNRTI 다형성인 V189I와 함께 NNRTI 치환인 G190Q를 갖고 있었다. SVF 시점에, 1명은 치료 중 릴피비린 내성 관련 돌연변이인 K101E+M230L을 가지게 되었고 다른 1명은 V179V/I이 추가된 G190Q+V189I NNRTI 치환을 가졌다. 2명 모두 릴피비린에 대한 표현형 감수성 감소를 보였다. 2명은 또한 SVF에 Q148R+E138E/K 또는 N155N/H의 INSTI 내성 관련 돌연변이를 가지고 있었고, 1명은 카보테그라비르에 대한 감수성 감소를 보였다. 어느 대상자도 INSTI 치환인 L74I을 갖고 있지 않았다. Q4W군 대상자들의 fold-change는 카보테그라비르에 대해 1.8에서 4.6이었고, 돌루테그라비르에 대해서 1.0에서 1.4였고 빅테그라비르에 대해서 1.1에서 1.5였다.
약동학적 정보
카보테그라비르의 약동학은 건강한 대상자와 HIV에 감염된 대상자 간에 유사하다. 카보테그라비르의 PK 가변성은 중등도이다. 건강한 사람을 대상으로 한 제 1상 임상시험에서 AUC, Cmax 및 Ctau에 대한 대상자 간 CVb%는 건강한 대상자 임상시험에서 26~34% 범위였고 HIV-1 감염 대상자 임상시험에서 28~56% 범위였다. 건강한 대상자 내 가변성(CVw%)은 대상자 간 가변성보다 낮다.
1) 흡수
카보테그라비르는 경구 투여 후 빠르게 흡수되며 정제의 경우 Tmax 중앙값은 투여 후 3시간이었다. 카보테그라비르 약동학의 선형성은 용량과 제형에 의존적이다. 정제를 경구 복용하는 경우 5mg ~ 60mg 용량 범위에서 카보테그라비르의 노출은 용량에 비례하거나 약간 낮은 비율로 증가하였다. 1일 1회 경구투여 시, 7일 내에 약동학적 정상 상태에 도달된다.
카보테그라비르는 음식과 상관없이 복용할 수 있다. 음식은 카보테그라비르의 흡수 정도를 증가시켰다. 카보테그라비르의 생체이용률은 음식 종류와 무관하다: 공복 조건에 비해 고지방 식사는 카보테그라비르 AUC(0-∞)를 14% 증가시켰고 Cmax를 14% 증가시켰다. 이러한 증가는 임상적으로 유의하지 않다. 카보테그라비르의 절대 생체이용률은 확립되지 않았다.
2) 분포
In vitro 자료를 근거로 할 때 카보테그라비르는 사람 혈장 단백질에 높은 결합률을 보인다(약>99%). 정제의 경구 투여 후, 혈장 내 평균 겉보기 분포 용적(Vz/F)은 12.3 L이었다. 사람에서 혈장 카보테그라비르의 겉보기 중심구획용적(Vc/F) 추정치는 5.27 L이었고 Vp/F는 2.43 L이었다. 이러한 분포용적 추정치는 카보테그라비르의 높은 생체 이용률을 예측할 수 있게 하며 세포 외 공간에 카보테그라비르가 약간 분포함을 암시한다.
카보테그라비르는 여성 및 남성 생식기에 존재한다. 단회 400mg 근육주사 4, 8, 및 12주 후 자궁경부 및 질 조직: 혈장 비율 중앙값은 0.16 ~ 0.28 범위였고 직장 조직: 혈장 비 중앙값은 ≤0.08였다.
카보테그라비르는 뇌척수액(CSF)에 존재한다. 카보테그라비르 주사와 릴피비린 주사를 투여 받은 HIV-감염 대상자에서 카보테그라비르 CSF 대 혈장 농도 비[중앙값(범위)](n=16)는 장시간 작용형 카보테그라비르 주사(Q4W 또는 Q8W) 정상상태 1주일 후 0.003(범위: 0.002 to 0.004)였다. 뇌척수액 내 CSF HIV-1 RNA <50 c/mL인 대상자는 100%(n=16)였고, 15/16(94%)명의 대상자에서 <2 c/mL였으며, CSF의 카보테그라비르의 치료 농도와 일치하였다. 동일 시점에, 혈장 HIV-1 RNA <50 c/mL인 대상자는 100%(n=18)였고, 12/18(66.7%)명의 대상자에서 <2 c/mL였다.
3) 대사
카보테그라비르는 주로 UGT1A1에 의해 대사되며 UGT1A9 성분에 의해서도 약간 대사된다. 카보테그라비르는 혈장내 주 순환 화합물이며, 혈장 중 총 방사성탄소의 >90%를 차지한다. 사람에서 경구 투여 후, 카보테그라비르는 주로 대사를 통해 제거된다. 카보테그라비르 미변화체의 신배설은 낮으며(용량의 <1%), 전체 경구 투여량의 47%가 대변에서 카보테그라비르 미변화체로 배설된다. 이는 전부 또는 일부가 흡수되지 않은 약물인 것인지, 추가 분해되어 장 내강에서 모 화합물을 형성할 수 있는 glucuronide conjugate의 담즙 배설로 인한 것인지는 알려지지 않았다. 카보테그라비르는 십이지장 담즙 검체에서 관찰되었고 glucuronic acid 대사체 일부(전부는 아님)도 관찰되었다. 총 경구 투여량의 27%가 소변으로 배설되며, 주로 glucuronide 대사체(소변 방사능의 75%, 총 투여량의 20%)로 배설된다.
4) 소실
집단 약동학 분석 결과, 카보테그라비르는 평균 소실 반감기가 41시간, 겉보기 청소율(CL/F)은 0.21 L/h였다.
5) 특수 환자군
① 성별: 집단 약동학 분석에서 성별이 카보테그라비르의 노출에 미치는 영향이 임상적으로 관련성이 없는 것으로 밝혀졌기 때문에 성별에 따라 용량 조절이 필요하지 않다.
② 인종: 집단 약동학 분석에서 인종이 카보테그라비르의 노출에 미치는 영향이 임상적으로 관련성이 없는 것으로 밝혀졌기 때문에 인종에 따라 용량 조절이 필요하지 않다.
③ 체질량지수(BMI): 집단 약동학 분석에서 체질량지수가 카보테그라비르의 노출에 미치는 영향이 임상적으로 관련성이 없는 것으로 밝혀졌기 때문에 체질량지수를 근거로 한 용량 조절이 필요하지 않다(‘12. 임상시험 정보’ 참고).
④ 고령자: 집단 약동학 분석에서 연령이 카보테그라비르의 노출에 미치는 영향이 임상적으로 관련성이 없는 것으로 밝혀졌다. >65세 대상자에서 카보테그라비르에 대한 약동학 자료는 제한적이다.
⑤ 신장애: 중증 신장애(15 ≤ CrCL < 30 mL/min이며 투석을 받고 있지 않는)가 있는 대상자와 이에 대응하는 건강한 대상자 간에 임상적으로 중요한 약동학 차이는 관찰되지 않았다. 경증, 중등증 및 중증의 신장애(투석을 받고 있지 않은) 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 카보테그라비르는 투석 중인 환자에 대해서는 연구된 바 없다.
⑥ 간장애: 중등증 간장애가 있는 대상자와 이에 대응하는 건강한 대상자 간에 임상적으로 중요한 약동학 차이는 관찰되지 않았다. 경증 내지 중등증 간장애(Child-Pugh 점수 A 또는 B)가 있는 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애(Child-Pugh 점수 C)가 카보테그라비르의 약동학에 미치는 영향은 연구된 바 없다.
⑦ 다형성(Polymorphisms): 건강한 대상자 및 HIV 감염 대상자 임상시험에 대한 메타 분석에서, 낮은 카보테그라비르 대사와 관련된 UGT1A1 유전자형을 가진 HIV 감염 대상자들은 정상 UGT1A1 유전자형을 가진 대상자들에 비해 정상 상태 카보테그라비르 AUC, Cmax, Ctau에서 카보테그라비르를 주사투여 했을 경우 1.2배, 경구 복용했을 경우 1.38배 높았다. 이 결과는 건강한 대상자 및 HIV 감염 대상자를 종합하였을 때, 경구 카보테그라비르 복용 후 정상 상태 카보테그라비르 AUC, Cmax, Ctau가 평균 1.3-1.5배의 증가를 보인 것과 유사하다. 이러한 차이는 임상적으로 관련 있는 것으로 간주되지 않는다. UGT1A9의 다형성은 카보테그라비르의 약동학적 차이와 연관 되어있지 않다. 따라서 UGT1A1 또는 UGT1A9 다형성을 갖는 대상자에서 용량 조절이 필요하지 않다.
임상시험 정보
1) 1개월 주기 주사요법
카보테그라비르와 릴피비린 주사의 유효성은 2건의 제3상 무작위배정, 다기관, 활성대조군, 평행군, 공개, 비열등성 시험인 FLAIR(201584) 연구와 ATLAS(201585) 연구에서 평가되었다. 일차 분석은 모든 대상자들이 제 48주 방문을 완료하거나 연구를 조기 중단한 후 수행되었다.
FLAIR 연구에서 HIV-1 감염 환자 중 항레트로바이러스 치료(ART)를 경험한 적이 없는 629명의 대상자는 20주 동안 INSTI로서 돌루테그라비르가 포함된 요법(돌루테그라비르/아바카비르/라미부딘, 또는 시험대상자가 HLA-B*5701 양성인 경우 돌루테그라비르와 2개의 다른 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제)을 투여 받았다. 이후에 바이러스학적으로 억제된(HIV-1 RNA < 50 copies/mL, n=566) 대상자들은 1:1로 무작위 배정되어 카보테그라비르와 릴피비린 치료를 받거나 기존 항레트로바이러스(CAR) 요법을 지속하였다. 카보테그라비르와 릴피비린 요법에 무작위 배정된 대상자들은 최소 4주 동안 카보테그라비르 1정(30mg)과 릴피비린 1정(25mg)으로 구성된 경구 도입요법을 매일 투여받았고, 이후 추가로 카보테그라비르 주사(제 1개월: 600mg 주사, 제 2개월부터: 400mg 주사)와 릴피비린 주사(제 1개월: 900mg 주사, 제 2개월부터: 600mg 주사)를 1개월 주기로 44주 동안, 최대 96주까지 치료를 받았다.
ATLAS연구에서는 HIV-1 감염 환자 중 항레트로바이러스 치료(ART)를 경험한 적이 있고 바이러스학적으로 억제된(최소 6개월 동안, HIV-1 RNA < 50 copies/mL) 대상자 616명이 1:1로 무작위 배정되어 카보테그라비르와 릴피비린 치료를 받거나 기존 항레트로바이러스 요법을 지속하였다. 카보테그라비르와 릴피비린 요법에 무작위 배정된 대상자들은 최소 4주 동안 카보테그라비르 1정(30mg)과 릴피비린 1정(25mg)으로 구성된 경구 도입요법을 매일 투여받았고, 이후 추가로 44주 동안 매월 카보테그라비르 주사(제 1개월: 600 mg 주사, 제 2개월부터: 400mg 주사)와 릴피비린 주사(제 1개월: 900mg 주사, 제 2개월부터 600mg 주사)를 이용해 치료하였다. ATLAS 연구 베이스라인에서 각 50%, 17%, 33%의 시험대상자가 무작위배정 전 세 번째 치료제로 각각 NNRTI, PI 또는 INI를 투여 받았고, 이는 치료 군 간에 유사했다.
통합 분석의 베이스라인에서 카보테그라비르와 릴피비린 군 대상자의 연령 중앙값은 38세였고 27%는 여성, 27%는 백인이 아닌 인종, 7%는 CD4+ 세포 수가 350 cells/mm3 미만이었다. 이런 특성은 치료군 간에 유사하였다.
두 연구의 1차 유효성 평가변수는 제48주에서 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL인 시험대상자의 비율이었다(ITT-E 모집단에 대한 스냅샷 알고리즘).
FLAIR 연구와 ATLAS 연구 통합 분석에서, 제 48주에 카보테그라비르와 릴피비린 병용요법은 기존 항레트로바이러스 요법(CAR) 대비 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL를 보인 대상자의 비율에서 비열등성을 입증하였다(각각 1.9% 및 1.7%). 통합 분석에서 카보테그라비르와 릴피비린 요법과 CAR군 간 보정된 치료력 차이(0.2; 95% CI : -1.4, 1.7)는 비열등성 기준을 충족하였다(95% CI의 상한값이 4% 미만). 또한 통합분석 결과, 제48주에서 카보테그라비르와 릴피비린은 CAR군 대비 혈장 HIV-1 RNA <50 copies/mL을 가진 시험대상자의 비율에서 비열등성을 입증하였다(각각 93.1%와 94.4%). 카보테그라비르와 릴피비린 요법과 기존 항레트로바이러스 요법 간의 보정된 치료력 차이(-1.4; 95% CI: -4.1, 1.4)는 비열등성 기준(95% CI의 하한값이 –10% 이상)을 충족하였다.
FLAIR 연구와 ATLAS 연구에서 나타난 비열등성 결과는 카보테그라비르와 릴피비린의 투여 개시 전 HIV-1 RNA 바이러스학적 억제 기간(예를 들어 6개월 미만 또는 6개월 이상)은 전체 반응률에 영향을 주지 않는다는 것을 의미한다.
FLAIR 연구 및 ATLAS 연구의 주요 베이스라인 인자별 결과를 포함하여 일차 평가항목 및 기타 제 48주 결과는 표 5 및 6에 제시된다.
표 5. FLAIR 연구, ATLAS 연구 및 통합분석에서 무작위 배정 투여군의 제 48주차 바이러스학적 결과(스냅샷 분석)
| |
FLAIR |
ATLAS |
통합 분석 자료 |
| |
CAB + RPV N=283 |
CAR N=283 |
CAB + RPV N=308 |
CAR N=308 |
CAB +RPV N=591 |
CAR N=591 |
| HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL† (%) |
6 (2.1) |
7 (2.5) |
5 (1.6) |
3 (1.0) |
11 (1.9) |
10 (1.7) |
| 치료력 차이 % (95% CI)* |
-0.4 (-2.8,2.1) |
0.7 (-1.2, 2.5) |
0.2 (-1.4, 1.7) |
| HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) |
265 (93.6) |
264 (93.3) |
285 (92.5) |
294 (95.5) |
550 (93.1) |
558 (94.4) |
| 치료력 차이 % (95% CI)* |
0.4 (-3.7, 4.5) |
-3.0 (-6.7, 0.7) |
-1.4 (-4.1, 1.4) |
| 제 48주에 바이러스 결과 없음 (%) |
12 (4.2) |
12 (4.2) |
18 (5.8) |
11 (3.6) |
30 (5.1) |
23 (3.9) |
| 사유 |
| 이상반응 또는 사망으로 인해 임상시험/시험약 중단 (%) |
8 (2.8) |
2 (0.7) |
11 (3.6) |
5 (1.6) |
19 (3.2) |
7 (1.2) |
| 기타 사유로 임상시험/시험약 중단 (%) |
4 (1.4) |
10 (3.5) |
7 (2.3) |
6 (1.9) |
11 (1.9) |
16 (2.7) |
| 임상시험에는 참여하였으나 기간(window) 중 자료 소실 (%) |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
| * 베이스라인 층화 인자(stratification factors)에 대해 보정. † 유효성 부족으로 중단, 억제되지 않은 상태에서 중단한 대상자 포함. N = 각 투여군의 대상자 수, CI = 신뢰 구간, CAR = 현재의 항바이러스 요법. |
표 6. 주요 베이스라인 인자별 48주차에서 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL 시험대상자의 비율(스냅샷 결과)
| 베이스라인 인자 |
FLAIR 및 ATLAS 통합 자료 |
| CAB+RPV N=591 n/N (%) |
CAR N=591 n/N (%) |
| 베이스라인 CD4+ (cells/mm3) |
<350 |
0/42 |
2/54 (3.7) |
| ≥350 to <500 |
5/120 (4.2) |
0/117 |
| ≥500 |
6/429 (1.4) |
8/420 (1.9) |
| 성별 |
남 |
6/429 (1.4) |
9/423 (2.1) |
| 여 |
5/162 (3.1) |
1/168 (0.6) |
| 인종 |
백인 |
9/430 (2.1) |
7/408 (1.7) |
| 흑인/아프리카계 미국인 |
2/109 (1.8) |
3/133 (2.3) |
| 아시아인/기타 |
0/52 |
0/48 |
| BMI |
<30 kg/m2 |
6/491 (1.2) |
8/488 (1.6) |
| ≥30 kg/m2 |
5/100 (5.0) |
2/103 (1.9) |
| 연령 (세) |
<50 |
9/492 (1.8) |
8/466 (1.7) |
| ≥50 |
2/99 (2.0) |
2/125 (1.6) |
| 무작위 배정시 베이스라인 항바이러스 요법 |
PI |
1/51 (2.0) |
0/54 |
| INI |
6/385 (1.6) |
9/382 (2.4) |
| NNRTIs |
4/155 (2.6) |
1/155 (0.6) |
| BMI= 체질량 지수 PI= 프로테아제 억제제 INI= 인테그레이스 억제제 NNRTI= 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 |
FLAIR 및 ATLAS 연구에서, 베이스라인 특성(CD4+ 수, 성별, 인종, BMI, 연령, 베이스라인에서의 3번째 치료약물군)에 따른 치료력 차이는 투여군 간 유사하였다.
FLAIR 및 ATLAS 시험 대상자들은 첫째 날 또는 연구 시작 이전에 각각 바이러스학적으로 억제된 상태였으며 CD4+ 수에 있어서 베이스라인에 비해 임상적으로 연관 있는 변화는 관찰되지 않았다.
96주차 FLAIR 연구
FLAIR 연구에서 96주차에서의 유효성 결과는 48주 결과와 일관성을 유지했다. 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL 인 대상자의 비율은 카보테그라비르와 릴피비린 군(n=283) 및 CAR군(n=283)에서 각각 3.2% 및 3.2% 이었고, 이 때, 보정된 치료력 차이는 [0.0, 95 % CI: -2.9, 2.9] 이었다. 카보테그라비르와 릴피비린군 및 CAR군에서 혈장 HIV-1 RNA < 50 c/mL 인 대상자의 비율은 각각 87% 및 89% 이었으며, 이 때, 보정된 치료력 차이는 [-2.8, 95 % CI: -8.2, 2.5]이었다.
124주차 FLAIR 연구 – 바로 주사요법
연구의 확장단계에서, 아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘에서 카보테그라비르/릴피비린으로 100주차에 전환한 환자들을 경구도입요법 선행여부에 따라 경구도입요법군과 바로 주사요법군으로 분류하였고, 124주차에 안전성과 유효성을 평가하였다.
124주차에서, 바이러스 억제율(HIV-1 RNA < 50 c/mL)은 바로 주사요법군(110/111 [99.1%])과 경구 도입요법군(113/121 [93.4%])에서 비슷하였다. 경구 도입요법 없이 카보테그라비르와 릴피비린의 주사요법을 시작했을 때 경구 도입요법 생략과 관련된 새로운 안전성 문제가 확인되지 않았다.
2) 2개월 주기 주사요법
2개월 주기로 투여한 카보테그라비르주사와 릴피비린 주사의 유효성 및 안전성은 1건의 제 3b상 무작위배정, 다기관, 평행군, 공개, 비열등성 임상시험인 ATLAS-2M 연구(207966)에서 평가했다. 일차 분석은 모든 대상자들이 제 48주 방문을 완료하거나 연구를 조기에 중단한 후 수행되었다.
ATLAS-2M 연구에서는 HIV-1 감염 환자 중 ART를 경험한 적이 있고 바이러스학적으로 억제된 대상자 1045명을 1:1로 무작위 배정하여 카보테그라비르와 릴피비린 주사 요법을 2개월 또는 1개월 주기로 투여했다. 처음에 카보테그라비르와 릴피비린 요법을 받고 있지 않았던 시험대상자들은 최소 4주 동안 매일 카보테그라비르 정제 1정(30mg)과 릴피비린 정제 1정(25mg)으로 구성된 경구 도입요법을 받았다. 1개월 주기요법으로 배정된 시험대상자들은 카보테그라비르 주사(제 1개월: 600mg 주사, 제 2개월부터: 400mg 주사) 및 릴피비린 주사(제 1개월: 900mg 주사, 제 2개월부터: 600mg주사)를 추가 44주 동안 투여 받았다. 2개월 주기요법으로 배정된 시험대상자들은 카보테그라비르 주사(제 1, 2, 4개월 및 이후 2개월마다 600mg 주사) 및 릴피비린 주사(제 1, 2, 4개월 및 이후 2개월마다 900mg 주사)를 추가 44주 동안 투여 받았다. 무작위배정 전 63%, 13% 및 24%의 대상자가 각각 0 주, 1 ~ 24 주 및 >24주 동안 카보테그라비르와 릴피비린을 투여 받았다.
베이스라인에서 대상자 연령의 중앙값은 42세, 27%는 여성, 27%는 백인이 아닌 인종이었고, 4%는 65세 이상, 6%는 CD4+ 세포수가 350 cells/mm3 미만이었다. 이러한 특성은 투여군 간에 유사했다.
ATLAS-2M 연구의 1차 유효성 평가변수는 제48주에 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL을 보이는 대상자의 비율이었다(ITT-E 모집단에 대한 스냅샷 알고리즘). ATLAS-2M 연구에 대한 주요 베이스라인 인자별 결과를 포함한 1차 유효성 평가 변수와 기타 48주차 결과는 표 7 및 8과 같다.
ATLAS-2M 연구에서, 제 48주에 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL인 시험대상자의 비율에 대해 카보테그라비르와 릴피비린 2개월 주기 요법은 카보테그라비르 및 릴피비린 1개월 주기 요법 대비 비열등성을 입증하였다(각 1.7% 및 1.0%). 카보테그라비르와 릴피비린의 2개월 주기요법 군과 1개월 주기 요법 군 간 보정된 치료력 차이(0.8; 95% CI: -0.6, 2.2)는 비열등성 기준을 충족하였다(95% CI의 상한값이 4% 미만). 또한 카보테그라비르와 릴피비린 2개월 주기 요법은 카보테그라비르와 릴피비린 1개월 주기 요법 대비 48주차에 혈장 HIV-1 RNA < 50c/mL인 시험대상자의 비율(각각 94%, 93%)에 있어 비열등하였다. 카보테그라비르와 릴피비린 2개월 주기요법과 1개월 주기 요법의 보정된 치료력 차이(0.8; 95% CI: -2.1, 3.7)는 비열등성 기준(95% CI의 하한값이 -10% 초과)을 충족하였다[표 7 참고].
표 7. ATLAS-2M 시험에서 무작위 배정 투여군의 제 48주차 바이러스학적 결과(스냅샷 분석)
| |
2개월 주기 요법 (Q8W) |
1개월 주기 요법 (Q4W) |
| |
N=522 (%) |
N=523 (%) |
| HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL† (%) |
9 (1.7) |
5 (1.0) |
| 치료력 차이 % (95% CI)* |
0.8 (-0.6, 2.2) |
| HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) |
492 (94.3) |
489 (93.5) |
| 치료력 차이 % (95% CI)* |
0.8 (-2.1, 3.7) |
| 제48 주에 바이러스 결과 없음 |
21 (4.0) |
29 (5.5) |
| 사유: |
|
| 이상반응 또는 사망으로 인해 임상시험/시험약 중단 (%) |
9 (1.7) |
13 (2.5) |
| 기타 사유로 임상시험/시험약 중단 (%) |
12 (2.3) |
16 (3.1) |
| 임상시험에는 참여하였으나 기간(window) 중 자료 소실 (%) |
0 |
0 |
| * 베이스라인 층화 인자(stratification factors)에 대해 보정. † 유효성 부족으로 중단, 억제되지 않은 상태에서 중단한 대상자 포함. N = 각 투여군의 대상자 수, CI = 신뢰 구간, CAR = 현재의 항바이러스 요법 |
표 8. 주요 베이스라인 인자별 48주차에서 혈장 HIV-1 RNA ≥ 50 copies/mL 시험대상자의 비율(스냅샷 결과)
| 베이스라인 인자 |
HIV-1 RNA ≥ 50 c/mL수/전체 평가 (%) |
| 2개월 주기 요법 (Q8W) |
1개월 주기 요법 (Q4W) |
| 베이스라인 CD4+ 세포 수 (cells/mm3) |
<350 |
1/35 (2.9) |
1/27 (3.7) |
| 350 to <500 |
1/96 (1.0) |
0/89 |
| ≥500 |
7/391 (1.8) |
4/407 (1.0) |
| 성별 |
남성 |
4/385 (1.0) |
5/380 (1.3) |
| 여성 |
5/137 (3.5) |
0/143 |
| 인종 |
백인 |
5/370 (1.4) |
5/393 (1.3) |
| 백인이 아닌 인종 |
4/152 (2.6) |
0/130 |
| 흑인/아프리카계 미국인 |
4/101 (4.0) |
0/90 |
| 흑인이 아닌 인종/아프리카계 미국인 |
5/421 (1.2) |
5/421 (1.2) |
| BMI |
<30 kg/m2 |
3/409 (0.7) |
3/425 (0.7) |
| ≥30 kg/m2 |
6/113 (5.3) |
2/98 (2.0) |
| 연령(년) |
<35 |
4/137 (2.9) |
1/145 (0.7) |
| 35 ~ <50 |
3/242 (1.2) |
2/239 (0.8) |
| >50 |
2/143 (1.4) |
2/139 (1.4) |
| CAB/RPV 노출이력 |
없음 |
5/327 (1.5) |
5/327 (1.5) |
| 1-24주 |
3/69 (4.3) |
0/68 |
| >24주 |
1/126 (0.8) |
0/128 |
| BMI= 체질량지수, CAB=카보테그라비르, RPV=릴피비린 |
ATLAS-2M 연구에서, 베이스라인 특성(CD4+ 림프구 수, 성별, 인종, BMI, 연령 및 카보테그라비르/릴피비린에 대한 노출 경험)에 따른 일차평가항목(치료력)의 투여 군 간 차이는 임상적으로 의미 있지 않았다.
96주차 ATLAS-2M 연구
96주차 유효성 결과는 48주차의 1차 유효성 평가 변수 결과와 일관되었다. 카보테그라비르/릴피비린 2개월 주기 주사는 1개월 주기 주사에 비해 열등하지 않았다. 96주차에 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 이상인 피험자의 비율은 카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 경우(n=522)와 카보테그라비르/릴피비린을 매달 투여한 경우(n=523) 각각 2.1%, 1.1%였다(카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이[1.0; 95% CI: -0.6, 2.5]). 96주차에 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 미만인 피험자의 비율은 카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 경우와 카보테그라비르/릴피비린을 매달 투여한 경우, 각각 91.0%, 90.2%였다(카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이[0.8; 95% CI: -2.8, 4.3]).
152주차 ATLAS-2M 연구
152주차 유효성 결과는 48주차 및 96주차의 1차 유효성 평가 변수 결과와 일관되었다. 카보테그라비르/릴피비린 2개월 주기 주사는 1개월 주기 주사에 비해 열등하지 않았다. ITT 모집단 분석 결과에서 152주차에 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 이상인 피험자의 비율은 카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 경우(n=522)와 카보테그라비르/릴피비린을 매달 투여한 경우(n=523) 각각 2.7%, 1.0%였다(카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이[1.7; 95% CI: 0.1, 3.3]). ITT 모집단 분석 결과에서 152주차에 혈장 HIV-1 RNA가 50c/mL 미만인 피험자의 비율은 카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 경우와 카보테그라비르/릴피비린을 매달 투여한 경우, 각각 87%, 86%였다(카보테그라비르/릴피비린을 2개월마다 투여한 요법과 매달 투여한 요법의 보정된 치료 차이[1.5; 95% CI: -2.6, 5.6]).
사후분석 결과(바이러스학적 실패와 관련된 인자)
3상 연구(ATLAS 연구 96주, FLAIR 연구 124주, ATLAS-2M 연구 152주) 통합 분석에서 CVF의 위험에 영향을 미치는 다양한 인자에 대해 평가하였다. 베이스라인 인자 분석(BFA)을 통해 베이스라인 바이러스, 참여자 특성 및 투여 요법에 대해 평가하였다. 다변량 분석(MVA)은 베이스라인 인자를 포함하고 공변량 선택 절차를 포함하는 회귀 모델링을 사용하여 바이러스학적 실패 확정(CVF) 시 베이스라인 이후 예측 혈장 약물 농도 자료를 조사했다. 총 4291 인년(person-year) 관찰 후 미보정 CVF 발병률은 100인년당 0.54명이었고 23 건의 CVF가 보고되었다(1651 명 중 1.4%).
BFA는 릴피비린 저항 연관 변이(발생률 비 IRR=21.65, p<0.0001), HIV-1 하위 유형 A6/A1(IRR=12.87, p<0.0001), 체질량지수(BMI) 단위 증가당(IRR=1.09, p=0.04) 및 ≥ 30 kg/m2(IRR=3.97, p=0.01)에서 CVF와 관련이 있다는 것을 입증하였다. 4주 주기 또는 8주 주기 투여, 여성 성별 또는 CAB/INSTI 저항 변이는 CVF와 유의한 연관성이 없었다.
다음 주요 베이스라인 인자 중 적어도 2개의 조합은 CVF의 위험 증가와 관련이 있었다: 릴피비린 저항 연관 변이, HIV-1 하위 유형 A6/A1 또는 BMI ≥ 30 kg/m2(표 9 참고).
표 9. 릴피비린 저항 연관 변이, HIV-1 하위 유형 A6/A11 그리고 BMI ≥ 30 kg/m2의 주요 베이스라인 인자별 바이러스학적 결과
| 베이스라인 인자 (수) |
바이러스학적 성공 (n/N%)2 |
확정된 바이러스학적 실패 (n/N%)3 |
| 0 |
844/970 (87.0) |
4/970 (0.4) |
| 1 |
343/404 (84.9) |
8/404 (2.0)4 |
| ≥2 |
44/57 (77.2) |
11/57 (19.3)5 |
| 전체 (95% 신뢰도 구간) |
1231/1431 (86.0) (84.1%, 87.8%) |
23/1431 (1.6)6 (1.0%, 2.4%) 18/1224 (1.47)7 |
| 1 HIV Sequence 데이터베이스(2020년 6월)로부터 추출한, 로스 알라모스 국립 라이브러리 패널에 기반한 HIV-1 하위 유형 A1 또는 A6 분류 2 RNA < 50 copies/mL의 FDA 스냅샷 알고리즘에 기반한다(ATLAS 연구 48주차, FLAIR 연구 124주차, ATLAS-2M 연구 152주차). 3 HIV RNA ≥ 200 copies/mL의 두번의 연속 측정으로 정의된다. 4 양의 예측 값(PPV) <2%, 음의 예측 값(NPV) 98.5%, 민감도 34.8%, 특이도 71.9% 5 PPV 19.3%, NPV 99.1%, 민감도 47.8%, 특이도 96.7% 6 베이스라인 인자에 대한 모든 비결측 공변량이 포함된 분석 데이터 세트(총 1654명 중) 7 약물 농도를 포함한 다변량 모델링에 대한 모든 비결측 공변량이 포함된 분석 데이터 세트 |
MVA에서 다음의 5개 공변량은 PK/PD 모델에서 CVF 위험 증가와 유의하게 관련이 있었다(각 보정된 발병률에 대해 p<0.05). 베이스라인에서 프로바이러스 DNA 유전형 분석에서 확인된 릴피비린 저항성 변이, HIV-1 하위 유형 A6/A1, 최초 주사 후 4주차 예측 카보테그라비르 trough 농도, 44주차 주사 투여 후 예측 카보테그라비르/릴피비린 trough 농도. BFA 결과와 유사하게 이러한 인자들의 조합은 CVF의 위험 증가와 관련이 있었다.
독성시험 정보
1) 발암성 및 변이원성
카보테그라비르는 박테리아와 배양된 포유류 세포에 대한 in vitro 연구 및 설치류 소핵 in vivo 연구에서 변이원성 또는 염색체 이상(clastogenic)이 없었다. 마우스와 랫트에 대한 장기간 연구에서 카보테그라비르는 발암성이 없었다.
2) 생식·발생 독성 시험
최대 1000mg/kg/day까지의 용량에서 수컷과 암컷의 생식 및 수태 능력에 대한 기능적 영향은 없었다.
배아-태아 발달 연구에서 임신한 토끼에 카보테그라비르 최대 2,000mg/kg/day의 모체 독성 용량(사람의 최대 권장용량인 30mg 경구 투여 노출의 0.66배, 400mg 근육주사 노출의 1배)까지 경구 투여하거나 임신한 랫트에 최대 1000mg/kg/day의 용량까지 경구 투여한 후 이상 발달 결과는 없었다. 랫트에서 1,000mg/kg/day 용량을 투여했을 때 모체 독성 없이 태아의 성장 변화(체중 감소)가 관찰되었다. 임신한 랫트에 대한 연구에서 카보테그라비르가 태반을 통과하여 태아 조직에서 검출될 수 있는 것으로 나타났다.
랫트 출산 전 및 후(PPN, pre- and post- natal) 연구에서 카보테그라비르는 1,000mg/kg/day 용량에서 분만 지연이 발생했으며 몇몇 랫트에서는 사산과 신생아 사망 건수가 증가했다.
카보테그라비르 저용량 5mg/kg/day은 분만 지연이나 신생아 사망과 관련이 없었다. 토끼와 랫트에 대한 연구에서 태아가 제왕절개로 분만 되었을 때 생존에 아무런 영향도 미치지 않았다. 카보테그라비르 치료를 받은 어미가 낳은 새끼들을 대조군 어미가 태어날 때부터 교차 양육하였을 때 비슷한 신생아 사망률이 관찰되었다.
3) 반복투여 독성
랫트(26주) 및 원숭이(39주)에 대한 반복 경구 투여 독성 시험에서 장기간 고용량 카보테그라비르 매일 투여의 영향을 평가했다. 카보테그라비르를 랫트 또는 원숭이에서 각 ~1,000mg/kg/day 또는 500mg/kg/day 용량을 경구 투여했을 때 약물 관련 이상반응은 없었다.
14일 간의 원숭이 독성 연구에서 1000mg/kg/day를 투여한 원숭이에서 위장관계 이상반응(체중감소, 구토, 무른 변/물 설사, 중등도 내지 중증 탈수)이 관찰되었고 이는 사망으로 이어졌지만, 28일간의 원숭이 독성 연구결과와 종합해 볼 때, 위장관계 불내성은 전신 독성이 아닌 국소적 약물 투여의 결과였음을 확인할 수 있다.
랫트에 대하여 3개월 간 카보테그라비르를 월 1회 피하주사(~100mg/kg/dose), 월 1회 근육주사(~ 75mg/kg/dose) 또는 매주 피하주사(100mg/kg/dose) 하였을 때 확인된 이상반응은 없었고 새로운 표적 장기 독성도 없었다(사람 최대 권장용량인 400mg 근육주사 투여시 사람 노출의 >30배 노출에서). |
전문/일반
