이 약 투여 시 일부 환자들에게서 어지러움이 보고되었기 때문에 운전이나 기계 조작에 경미한 영향을 미칠 수 있다.
1) 약리작용 정보
이 약은 장 선택적 면역억제성 생물의약품이다. 이 약은 α4β7 인테그린에 특이적으로 결합하여 장에 귀환하는 보조 T 림프구에 우선적으로 발현되는 인간화 단일클론 항체이다. 이 약은 특정 림프구에 있는 α4β7에 결합하여 이러한 세포가 점막 단백질세포 접착분자-1 (MAdCAM-1)에 부착되는 것을 억제하지만, 혈관세포 접착분자-1 (VCAM-1)에 대한 부착은 억제하지 않는다. MAdCAM-1은 주로 장의 내피세포에 발현되며 위장관의 조직으로 T 림프구 귀환에서 중요한 역할을 한다. 이 약은 α4β1및 αEβ7 인테그린에 결합하지 않으며 그 기능을 억제하지 않는다.
α4β7 인테그린은 기억 보조 T 림프구의 개별적인 아형에 발현되어 우선적으로 위장관으로 (GI) 이동되고 위장관의 만성 염증성 면역학적 매개 질환인 궤양성 대장염과 크론병에 특징적인 염증을 발생시킨다. 이 약은 UC와 CD 환자에서 위장의 염증을 감소시킨다. 이 약으로 α4β7과 MAdCAM-1의 상호작용을 억제하면 비인간 영장류에서 장에 귀환하는(gut-homing) 기억 보조 T 림프구가 혈관 내피세포를 통해 실질 조직으로 이동하는 것이 차단되며, 말초혈액에서 이러한 세포의 가역적인 3배 상승이 유도된다. 이 약의 쥐과 전구체는 궤양성 대장염 모델인 대장염 솜털머리 타마린(colitic cotton-top tamarins)에서 위장의 염증을 완화시켰다.
건강한 시험대상자, 궤양성 대장염 환자 또는 크론병 환자에서, 이 약은 말초혈액에서 호중구, 호염기구, 호산구, 보조 B세포 및 세포독성 T 림프구, 총 기억 보조 T림프구, 단구 또는 자연살해세포 수치를 상승시키지 않으며 백혈구증가증은 관찰되지 않았다.
이 약은 다발성 경화증 모델인 비인간 영장류에서 실험 자가면역 뇌척수염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE) 모델에서 중추신경계의 면역감시와 염증에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 진피와 근육에서 항원 공격에 대한 면역반응에 영향을 미치지 않았다. 이와 대조적으로, 이 약은 건강한 인간 지원자에서 위장관 항원 공격에 대한 면역반응을 억제하였다.
2) 약동학적 정보
이 약의 단회투여 및 반복투여 후 약동학적 특성은 건강한 시험대상자와 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 또는 크론병 환자에서 연구하였다.
흡수
0주째와 2주째에 30분간 정맥내 주입으로 300 mg 이 약을 정맥 투여 받은 환자에서, 6주째에 평균 혈청 최저 농도는 궤양성 대장염에서 27.9 µg/mL (SD ± 15.51)였고 크론병에서 26.8 µg/mL (SD ± 17.45)였다. 6주째에 시작하여, 환자들은 8주마다 또는 4주마다 300 mg 이 약을 투여받았다. 궤양성 대장염 환자에서, 평균 항정상태 혈청 최저 농도는 각각 11.2 µg/mL (SD ± 7.24) 및 38.3 µg/mL (SD ± 24.43)였다. 크론병 환자에서, 평균 항정상태 혈청 최저 농도는 각각 13.0 µg/mL (SD ± 9.08) 및 34.8 mg/mL (SD ± 22.55)였다.
제6주에 시작하여 베돌리주맙 SC를 투여 받은 궤양성 대장염 또는 크론병 환자에 대한 시험에서, 환자들은 108 mg 베돌리주맙 SC를 매2주마다 투여받았다. 평균 항정상태 혈청 최저농도는 궤양성 대장염 환자에서 35.8 µg/mL (SD ± 15.2)였고 크론병 환자에서 31.4 µg/mL (SD ± 14.7)였다. 정맥내 단회투여와 비교하여 108 mg의 피하주사 단회투여 후 베돌리주맙의 생체이용률은 대략 75%였다. 중앙값 최대혈청농도 도달 시간 (tmax)은 7일 (3-14일)이었고, 평균 최대혈청농도 (Cmax)는 15.4 µg/mL (SD ± 3.2)였다.
분포
집단 약동학 분석에서, 이 약의 분포용적은 약 5 L인 것으로 제시되고 있다. 이 약의 혈장 단백질 결합은 평가되지 않았다. 이 약은 치료용 단일클론 항체이며 혈장 단백질에 결합할 것으로 예상되지 않는다.
이 약은 정맥내 투여 후 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않는다. 정맥내 투여한 이 약 450 mg은 건강한 시험대상자의 뇌척수액에서 검출되지 않았다.
제거
정맥주입 및 피하주사 데이터를 기반으로 한 집단 약동학 분석에서, 이 약은 총 전신 청소율이 약 0.162 L/day이고(선형 제거 경로) 혈청 반감기는 26일인 것으로 제시되고 있다. 이 약의 정확한 제거 경로는 알려져 있지 않다. 집단 약동학 분석에 따르면, 알부민 레벨이 낮고, 체중이 높고, 이전에 항-TNF 약물로 치료받은 경험이 있으면 이 약 청소율이 증가될 수 있으나, 이러한 요인들이 영향을 미치는 정도는 임상적으로 유의미한 것으로 판단되지 않는다.
선형성
이 약은 혈청농도 > 1 µg/mL에서 선형적인 약동학적 특성을 나타냈다.
특수 환자군
연령은 집단 약동학 분석 결과에 근거하여 궤양성 대장염과 크론병 환자에서 이 약 청소율에 영향을 미치지 않는다. 이 약의 약동학적 특성에 대한 신장애 또는 간장애의 영향을 조사하기 위한 공식적인 시험은 실시되지 않았다.
3) 임상시험 정보
3-1) 궤양성 대장염 – 이 약 정맥투여
성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 (메이요 점수 6 ~ 12, 내시경 하위점수 ≥ 2) 치료를 위한 이 약의 유효성과 안전성은 6주째 및 52주째에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 입증되었다 (GEMINI I). 등록된 환자는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제인 인플릭시맙(1차 비반응자 포함)을 포함하여 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였다. 안정적인 용량의 경구 아미노살리실산, 코르티코스테로이드제 및/또는 면역조절제의 병용투여는 허용되었다.
6주째 평가변수를 평가하기 위해, 환자 374명이 0주째와 2주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (3:2) 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 6주째에 임상적 반응 (전체 메이요 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3점 및 ≥ 30% 감소와 함께, 직장 출혈 하위점수 ≥ 1점 감소 또는 절대 직장 출혈 하위점수 ≤ 1점으로 정의됨)을 달성한 환자 비율이었다. 표 1에 평가를 실시한 1차 및 2차 평가변수에 대한 결과가 제시되어 있다.
표 1. GEMINI I에서 얻은 6주째 유효성 결과
| 평가변수 |
위약 n = 149 |
이 약 n = 225 |
| 임상적 반응 |
26% |
47%* |
| 임상적 관해§ |
5% |
17%† |
| 점막 치유¶ |
25% |
41%‡ |
*p < 0.0001
†p ≤ 0.001
‡p < 0.05
§임상적 관해: 전체 메이요 점수 ≤ 2점 및 모든 개별 하위점수 ≤ 1점
¶점막 치유: 메이요 내시경 하위점수 ≤ 1점
임상적 반응, 관해 및 점막 치유에 대한 이 약의 유익한 효과가 이전에 TNF-α 억제제로 치료받은 적이 없는 환자와 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자 모두에서 관찰되었다.
GEMINI I에서, 두 개의 환자 코호트가 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았다: 코호트 1의 환자는 이중 눈가림 방식으로 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었고, 코호트 2의 환자는 공개 방식으로 이 약 300 mg으로 치료를 받았다. 52주째에 유효성을 평가하기 위해, 이 약으로 치료받았고 6주째에 임상적 반응을 달성한 코호트 1과 코호트 2의 환자 373명이 6주째부터 다음과 같은 요법 중 하나에 이중 눈가림 방식 (1:1:1)으로 무작위 배정되었다: 매 8주마다 이 약 300 mg, 매 4주마다 이 약 300 mg, 또는 매 4주마다 위약. 6주째부터, 임상적 반응을 달성하였고 코르티코스테로이드제를 투여받고 있는 환자는 코르티코스테로이드제의 점진적 감량 요법을 시작해야 했다. 1차 평가변수는 52주째에 임상적 관해 상태인 환자의 비율이었다. 표 2에 평가를 실시한 1차 및 2차 평가변수의 결과가 제시되어 있다.
표 2. GEMINI I의 52주째 유효성 결과
| 평가변수 |
위약 n = 126* |
매 8주마다 이 약 n = 122 |
매 4주마다 이 약 n = 125 |
| 임상적 관해 |
16% |
42%† |
45%† |
| 지속적인 임상적 반응¶ |
24% |
57%† |
52%† |
| 점막 치유 |
20% |
52%† |
56%† |
| 지속적인 임상적 관해# |
9% |
20%§ |
24%‡ |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해♠ |
14% |
31%§ |
45%† |
*위약 치료군에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았고 6주째부터 52주째까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자가 포함된다.
†p < 0.0001
‡p < 0.001
§p < 0.05
¶지속적인 임상적 반응: 6주째와 52주째에 임상적 반응
#지속적인 임상적 관해: 6주째와 52주째에 임상적 관해
♠코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 베이스라인에서 경구 코르티코스테로이드제를 사용하였고, 6주째부터 코르티코스테로이드제를 중단하였고, 52주째에 임상적 관해 상태인 환자. 환자 수는 위약 치료군에서 n = 72, 매 8주마다 이 약 치료군에서 n = 70, 매 4주마다 이 약 치료군에서 n = 73이었다.
탐색적 분석에서, 연구를 실시한 주요 하위군에 대한 추가 자료를 얻었다. 환자의 약 1/3이 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패하였다. 이러한 환자 중, 매 8주마다 이 약을 투여 받은 환자의 37%, 매 4주마다 이 약을 투여 받은 환자의 35%, 위약을 투여 받은 환자의 5%가 52주째에 임상적 관해를 달성하였다. 매 8주마다 이 약, 매 4주마다 이 약 및 위약으로 치료받은 이전의 TNF-α 억제제 실패 환자군에서 지속적인 임상적 반응 (47%, 43%, 16%), 점막 치유 (42%, 48%, 8%), 지속적인 임상적 관해 (21%, 13%, 3%) 및 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해 (23%, 32%, 4%)의 개선이 확인되었다.
6주째에 반응이 입증되지 못한 환자는 임상시험에 계속 참여하여 매 4주마다 이 약을 투여받았다. 부분 메이요 점수를 사용하여 확인한 임상적 반응은 10주째와 14주째에 위약 환자 (각각 15% 및 21%)에 비해 이 약 환자 (각각 32% 및 39%)에서 더 높은 것으로 나타났다.
매 8주마다 치료받았을 때 이 약에 반응을 나타내지 않은 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주째와 52주째에 환자의 25%에서 달성되었다.
0주째와 2주째에 이 약을 투여 받은 후 임상적 반응을 달성하였고, 이후 (6 ~ 52주 동안) 위약에 무작위 배정되어 치료를 받고 반응을 나타내지 않은 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주 후 환자의 45%와 52주 후 환자의 36%에서 달성되었다.
이 공개 연장 시험에서, 부분 메이요 점수, 임상적 관해 및 임상적 반응으로 평가한 이 약 치료의 유익성은 최대 196주 동안 확인되었다.
건강 관련 삶의 질 (HRQOL)은 질환 특이적 평가도구인 염증성 장질환 설문지 (IBDQ)와 일반적인 평가도구인 SF-36 및 EQ-5D로 평가하였다. 탐색적 분석에서, 임상적으로 유의미한 개선이 이 약 치료군에 대해 관찰되었고, EQ-5D 및 EQ-5D VAS 점수, IBDQ의 모든 하위척도 (장 증상, 전신 기능, 정서 기능 및 사회적 기능), 신체 건강 영역 (PCS)과 정신 건강 영역 (MCS)을 포함한 SF-36의 모든 하위척도에 대해 6주째와 52주째에 위약 치료군에 비해 유의하게 더 크게 개선된 것으로 확인되고 있다.
3-2) 궤양성 대장염 – 이 약 피하투여
성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 (메이요 점수 6 – 12, 내시경검사 하위점수 ≥ 2)의 치료를 위한 베돌리주맙 SC의 유효성과 안전성은 제52주에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조 시험에서 입증되었다 (VISIBLE 1). VISIBLE 1에서, 등록된 환자 (n = 383)는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 TNF-α 억제제를 포함하여 최소 1개 이상의 기존 치료에 실패하였다 (1차 비반응자 포함). 안정적인 용량의 경구용 아미노살리실산, 코르티코스테로이드제 및/또는 면역조절제를 병용 투여하는 것은 허용되었다.
제6주에 베돌리주맙 IV에 의한 공개 치료에 임상적 반응을 보인 환자는 무작위 배정에 적합하였다. 제52주 평가변수를 평가하기 위해, 216명 (56.4%)이 다음과 같은 투여요법 중 하나에 이중 눈가림 방식으로 (2:1:1) 무작위 배정되고 치료를 받았다:
매2주마다 베돌리주맙 SC 108 mg, 매8주마다 베돌리주맙 IV 300 mg 또는 위약.
베이스라인 인구학적 특성은 베돌리주맙 치료군과 위약 치료군 환자에 대해 비슷하였다. 베이스라인 메이요 점수는 전체 시험대상군의 약 62%에서 9 ~ 12 (중증 궤양성 대장염)였고 약 38%에서 6 ~ 8 (중등도 궤양성 대장염)이었다.
1차 시험 평가변수인 임상적 관해는 베돌리주맙 IV 유도요법의 제6주에 임상적 반응을 보인 환자에서 제52주에 전체 메이요 점수가 ≤ 2점이고 개별 하위점수가 모두 ≤ 1점으로 정의되었다. 임상적 반응은 전체 메이요 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3점 및 ≥ 30% 감소와 함께, 직장 출혈 하위점수의 ≥ 1점 감소 또는 절대 직장 출혈 하위점수가 ≤ 2점이고, 개별 하위점수가 모두 ≤ 1점으로 정의되었다.
표 3에는 1차 및 2차 평가변수로부터 평가된 결과가 제시되어 있다.
표 3. VISIBLE I의 제52주 유효성 결과
| 평가변수a |
위약b n = 56 |
베돌리주맙 SC 108 mg 매2주마다 n = 106 |
베돌리주맙 IV 300 mg 매8주마다 n = 54 |
베돌리주맙 SC와 위약 간에 치료 차이 (95% CI) 추정치c |
P-값c |
| 임상적 관해d |
14.3% |
46.2% |
42.6% |
32.3 (19.7, 45.0) |
p < 0.001 |
| 점막 치유e |
21.4% |
56.6% |
53.7% |
35.7 (22.1, 49.3) |
p < 0.001 |
| 지속적인 임상적 반응f |
28.6% |
64.2% |
72.2% |
36.1 (21.2, 50.9) |
p < 0.001 |
| 지속적인 임상적 관해g |
5.4% |
15.1% |
16.7% |
9.7 (-6.6, 25.7) |
p = 0.076 (NS) |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해h |
8.3% |
28.9% |
28.6% |
20.6 (-4.5, 43.7) |
p = 0.067 (NS) |
a평가변수는 제1종오류율을 5%로 통제하기 위해 고정 순서 검정이 실시된 순서로 제시되어 있다
b위약 치료군은 제0주와 제2주에 베돌리주맙 IV를 투여받았고 제6주부터 제52주까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자를 포함한다.
c치료 차이 추정치와 모든 평가변수에 대한 p-값은 Cochrane-Mantel-Haenszel 방법에 근거한다
d임상적 관해: 제52주에 전체 메이요 점수 ≤ 2점 및 모든 개별 하위점수 ≤ 1점
e점막 치유: 메이요 내시경검사 하위점수 ≤ 1점
f지속적인 임상적 반응: 제6주와 제52주에 임상적 반응
g지속적인 임상적 관해: 제6주와 제52주에 임상적 관해
h코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 코르티코스테로이드제를 중단하였고 제52주에 임상적 관해를 보인 베이스라인에서 경구용 코르테코스테로이드를 사용 중인 환자. 베이스라인에서 경구용 코르티코스테로이드제를 사용 중인 환자 수는 위약 n = 24, 베돌리주맙 SC n = 45, 베돌리주맙 IV n =21이었다
NS = 유의하지 않음 (양측 p-값 > 0.05)
1차 및 2차 평가변수는 이전의 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자 (37%; n = 80)와 이전에 TNF-α 억제제 치료 경험이 없는 환자 (63%; n = 136) 하위군에서 분석하였다. 이러한 하위군에서 위약과 베돌리주맙 SC로 치료받은 시험에 참여한 환자의 결과는 표 4에 제시되어 있다.
표 4. 이전의 TNF-α 억제제 치료에 대한 반응에 따라 분석을 실시한 제52주에 얻은 VISIBLE 1 시험 결과
| 매2주마다 1회 치료 |
| |
위약 |
베돌리주맙 SC 108 mg |
| 이전의 TNF-α 억제제 치료 실패 |
n = 19 |
n = 39 |
| 임상적 관해 |
5.3% |
33.3% |
| 점막 치유 |
5.3% |
46.2% |
| 지속적인 임상적 반응 |
15.8% |
66.7% |
| 지속적인 임상적 관해 |
0% |
2.6% |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해a |
8.3% |
27.3% |
| TNF-α 억제제 치료 무경험 |
n = 37 |
n = 67 |
| 임상적 관해 |
18.9% |
53.7% |
| 점막 치유 |
29.7% |
62.7% |
| 지속적인 임상적 반응 |
35.1% |
62.7% |
| 지속적인 임상적 관해 |
8.1% |
22.4% |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해b |
8.3% |
30.4% |
a 이전의 TNF-α 억제제 치료에 실패하였고 베이스라인에서 경구용 코르티코스테로이드제를 사용 중인 환자는 위약 n = 12이고 베돌리주맙 SC n = 22였다
b 이전에 TNF-α 억제제 치료 경험이 없고 베이스라인에서 경구용 코르티코스테로이드제를 사용 중인 환자는 위약 n = 12 및 베돌리주맙 SC n = 23이었다
건강 관련 삶의 질 (HRQOL)은 질병 고유의 평가도구인 염증성 장질환 설문지 (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)와 일반적인 평가척도인 EuroQol-5 Dimension (EQ-5D; EQ 5D VAS 포함)으로 평가하였다. 작업 생산성은 작업 생산성과 활동 손상 설문지 (WPAI-UC)로 평가하였다. 베돌리주맙 SC로 치료받은 환자는 제52주에 IBDQ, EQ-5D 및 WPAI-UC 점수의 향상을 위약을 투여 받은 환자보다 더 큰 폭으로 유지하였다.
VISIBLE 1을 완료한 환자는 궤양성 대장염이나 크론병 환자에서 베돌리주맙 SC 치료의 장기 안전성과 유효성을 평가하기 위해 진행중인 공개 기간연장 시험에 등록되기에 적합하였다.
VISIBLE 1에서 제6주에 임상적 반응을 보이지 않은 환자는 제6주에 베돌리주맙 300 mg의 3차 투여 용량을 정맥주입으로 투여받았다. 제6주에 베돌리주맙 300 mg의 3차 투여 용량을 정맥주입으로 투여 받은 환자 중, 79.7% (114/143)가 제14주에 임상적 반응을 보였다. 제14주에 임상적 반응을 보인 환자는 공개 기간연장 시험에 등록되어 매2주마다 베돌리주맙 SC를 108 mg 투여받기에 적합하였다. 부분 메이요 점수로 평가한 임상적 관해 (전체 메이요 점수의 하위 평가척도 4개 중 3개가 포함된 표준화된 평가척도: 배변 빈도, 직장 출혈 및 의사의 전반적인 평가)는 공개 기간연장 시험에서 베돌리주맙 SC로 전환한 후 제40주에 이러한 환자의 39.2% (40/102)에서 나타났다.
VISIBLE 1에서 베돌리주맙 IV 치료군에 무작위배정된 환자는 제0주, 제2주, 제6주에 그 후에서는 제52주까지 매8주마다 베돌리주맙 300 mg을 정맥주입으로 투여받았다. 제52주에, 이러한 환자는 공개 기간연장 시험에 등록되었고 베돌리주맙 SC 108 mg을 매2주마다 투여받았다. 부분 메이요 점수로 평가한 임상적 관해는 공개 기간연장 시험에서 베돌리주맙 SC로 전환한 후 제24주에 환자의 77%에서 유지되었다.
3-3) 크론병 – 이 약 정맥투여
성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 크론병 (크론병 활성 지수 [CDAI] 점수 220 ~ 450) 치료를 위한 이 약의 유효성과 안전성을 두 개의 임상시험 (GEMINI II 및 III)에서 평가하였다. 등록된 환자는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제 (1차 비반응자 포함)를 포함하여 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였다. 안정적인 용량의 경구 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및 항생제 병용투여는 허용되었다.
GEMINI II 임상시험은 6주째와 52주째에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이었다. 환자 (n = 368)는 0주째와 2주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 2회 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (3:2) 무작위 배정되었다. 두 개의 1차 평가변수는 6주째에 임상적 관해 (CDAI 점수 ≤ 150점으로 정의됨)를 나타낸 환자의 비율과 6주째에 개선된 임상적 반응 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 100점 감소로 정의됨)을 나타낸 환자의 비율이었다 (표 5 참조).
GEMINI II에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여 받은 두 개의 환자 코호트가 포함되었다: 코호트 1 환자는 이 약 300 mg 또는 위약을 이중 눈가림 방식으로 투여받도록 무작위 배정되었고 코호트 2 환자는 공개 방식으로 이 약 300 mg으로 치료받았다. 52주째에 유효성을 평가하기 위해, 이 약으로 치료를 받았고 6주째에 임상적 반응 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 70점 감소로 정의됨)을 달성한 코호트 1과 코호트 2의 환자 461명이 6주째부터 다음과 같은 요법 중 하나에 이중 눈가림 방식으로 (1:1:1) 무작위 배정되었다: 매 8주마다 이 약 300 mg, 매 4주마다 이 약 300 mg, 또는 매 4주마다 위약. 6주째에 임상적 반응을 나타낸 환자는 코르티코스테로이드제의 점진적 감량을 시작해야 했다. 1차 평가변수는 52주째에 임상적 관해를 나타낸 환자의 비율이었다 (표 6 참조).
GEMINI III 임상시험은 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였고 TNF-α 억제제 치료에 실패한 것으로 정의된 환자 하위군 (1차 비반응자 포함)과 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였고 TNF-α 억제제로 치료받은 적이 없는 환자를 포함한 전체 대상자군에서 6주째와 10주째에 유효성을 평가한 두번째 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조 임상시험이었다. 약 75%의 TNF-α 억제제 실패 환자가 포함된 환자 (n = 416)가 0주째, 2주째, 6주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (1:1) 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 TNF-α 억제제 실패 하위군에서 6주째에 임상적 관해를 나타낸 환자의 비율이었다. 표 5에서 확인할 수 있듯이, 1차 평가변수가 충족되지 않았으나, 탐색적 분석에서 임상적으로 유의미한 결과가 관찰된 것으로 확인되고 있다.
표 5. 6주째와 10주째에 GEMINI II 및 III 임상시험에 대한 유효성 결과
| 시험 평가변수 |
위약 |
이 약 |
| GEMINI II 임상시험 |
| 임상적 관해, 6주째 |
| 전체 |
7% (n = 148) |
15%* (n = 220) |
| TNF-α 억제제 실패 |
4% (n = 70) |
11% (n = 105) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
9% (n = 76) |
17% (n = 109) |
| 개선된 임상적 반응, 6주째 |
| 전체 |
26% (n = 148) |
31%† (n = 220) |
| TNF-α 억제제 실패 |
23% (n = 70) |
24% (n = 105) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
30% (n = 76) |
42% (n = 109) |
| 베이스라인 이후 6주째까지 혈청 CRP 변화, 중앙값 (µg/mL) |
| 전체‡ |
-0.5 (n = 147) |
-0.9 (n = 220) |
| GEMINI III 임상시험 |
| 임상적 관해, 6주째 |
| 전체‡ |
12% (n = 207) |
19% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패¶ |
12% (n = 157) |
15%§ (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
12% (n = 50) |
31% (n = 51) |
| 임상적 관해, 10주째 |
| 전체 |
13% (n = 207) |
29% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패¶,‡ |
12% (n = 157) |
27% (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
16% (n = 50) |
35% (n = 51) |
| 지속된 임상적 관해#,¶ |
| 전체 |
8% (n = 207) |
15% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패¶,‡ |
8% (n = 157) |
12% (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
8% (n = 50) |
26% (n = 51) |
| 개선된 임상적 반응, 6주째 |
| 전체^ |
23% (n = 207) |
39% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패‡ |
22% (n = 157) |
39% (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험^ |
24% (n = 50) |
39% (n = 51) |
*p < 0.05
†통계적으로 유의하지 않음
‡사전에 정의된 통계적 검정 절차를 통해 탐색적으로 간주되어야 하는 2차 평가변수
§통계적으로 유의하지 않음. 그에 따라, 다른 평가변수는 통계적으로 검정하지 않았다
¶위약 n = 157 및 이 약 n = 158
#지속된 임상적 관해: 6주째와 10주째에 임상적 관해
^탐색적 평가변수
표 6. 52주째에 GEMINI II에 대한 유효성 결과
| |
위약 n = 153* |
매 8주마다 이 약 n = 154 |
매 4주마다 이 약 n = 154 |
| 임상적 관해 |
22% |
39%† |
36%‡ |
| 개선된 임상적 반응 |
30% |
44%‡ |
45%‡ |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해§ |
16% |
32%‡ |
29%‡ |
| 지속적인 임상적 관해¶ |
14% |
21% |
16% |
*위약 치료군에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았고 6주째부터 52주째까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자가 포함된다.
†p < 0.001
‡p < 0.05
§코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 베이스라인에서 경구 코르티코스테로이드제를 사용하였고, 6주째에 시작한 코르티코스테로이드제를 중단하였고, 52주째에 임상적 관해 상태인 환자. 환자 수는 위약 치료군에서 n = 82, 매 8주마다 이 약 치료군에서 n = 82, 매 4주마다 이 약 치료군에서 n = 80이었다
¶지속적인 임상적 관해: 최종 방문 (52주째)을 포함하여 시험 방문의 ≥ 80%에서 임상적 관해가 나타남
탐색적 분석에서는 이 약의 관해 유도에 코르티코스테로이드제 및 면역조절제 병용투여가 미치는 영향을 조사하였다. 병용요법 특히, 코르티코스테로이드제 병용투여는 이 약 단독요법 또는 면역조절제와의 병용요법에 비해 크론병에서 관해 유도에 보다 효과적인 것으로 판단되었으며, 관해율 측면에서 위약과 미미한 차이를 보였다. GEMINI II에서 6주째에 임상적 관해율은 코르티코스테로이드제 병용투여 시 20% (위약과의 차이 14%, 95% CI: -1, 29)였으나 코르티코스테로이드제를 병용 투여하지 않았을 때 10%였다 (위약과의 차이 2%, 95% CI: -6, 10). GEMINI III에서 6주째와 10주째에, 각각의 임상적 관해율은 코르티코스테로이드제 병용투여 시 20% (위약과의 차이 11%, 95% CI: 2, 20) 및 35% (위약과의 차이 23%, 95% CI: 12, 33)였으나, 코르티코스테로이드제를 병용 투여하지 않았을 때 18% (위약과의 차이 3%, 95% CI: -7, 13) 및 22% (위약과의 차이 8%, 95% CI: -3, 19)였다. 이러한 효과는 면역조절제 병용투여 여부에 관계없이 확인되었다.
탐색적 분석에서 연구를 실시한 주요 하위군에 관한 추가 자료가 제공되었다. GEMINI II에서, 환자의 대략 50%가 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패하였다. 이러한 환자 중, 매 8주마다 이 약을 투여 받은 환자 28%, 매 4주마다 이 약을 투여 받은 환자 27%, 위약을 투여 받은 환자 13%가 52주째에 임상적 관해를 달성하였다. 개선된 임상적 반응은 각각 환자의 29%, 38%, 21%에서 달성되었고, 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해는 각각 환자의 24%, 16%, 0%에서 달성되었다.
GEMINI II에서 6주째에 반응이 입증되지 않은 환자는 임상시험에 계속 참여하여 매 4주마다 이 약을 투여받았다. 개선된 임상적 반응은 10주째와 14주째에 위약 치료군 (각각 7% 및 12%)에 비해 이 약 치료군에서 더 높은 비율 (각각 16% 및 22%)로 관찰되었다. 이들 시점에서 치료군 간에 임상적 관해에서 임상적으로 유의미한 차이는 없었다. 6주째에 비반응자였으나 10주째 또는 14주째에 반응을 달성한 환자에서 52주째 임상적 관해를 분석한 결과, 비반응자인 크론병 환자가 10주째 이 약 투여로부터 이득을 얻을 수 있는 것으로 제시되고 있다.
GEMINI II에서 매 8주마다 치료받았을 때 이 약에 반응을 소실한 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주째에 환자의 23%와 52주째에 환자의 32%에서 달성되었다.
0주째와 2주째에 이 약을 투여 받은 후 임상적 반응을 달성하였고, 이후 (6 ~ 52주 동안) 위약에 무작위 배정되어 치료를 받고 반응을 소실한 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주 후 환자의 46%와 52주 후 환자의 41%에서 달성되었다.
이 공개 연장 시험에서, 임상적 관해 및 임상적 반응이 최대 196주 동안 환자들에서 관찰되었다.
탐색적 분석에서, GEMINI II에서 매 4주마다 이 약 치료군과 매 8주마다 이 약 치료군에 대해 임상적으로 유의미한 개선이 확인되었고, EQ-5D 및 EQ-5D VAS 점수, IBDQ 총점, IBDQ 장 증상 및 전신 기능 하위척도에 대해 베이스라인 이후 52주째까지 위약 치료군에 비해 유의하게 더 크게 개선된 것으로 나타났다.
3-4) 크론병 – 이 약 피하투여
성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 크론병 (CDAI 점수 220 – 450)의 치료를 위한 베돌리주맙 SC의 유효성과 안전성은 52주에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조 시험에서 입증되었다 (VISIBLE 2). VISIBLE 2에서, 등록된 환자 (n = 644)는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 TNF-α 억제제를 포함한 기존 치료 1개에 대해 부적절한 반응, 반응 손실 또는 불내성을 나타냈다 (1차 비반응자 포함). 안정적인 용량의 경구용 아미노살리실산, 코르티코스테로이드제 및/또는 면역조절제를 병용 투여하는 것은 허용되었다.
제6주에 베돌리주맙 IV의 공개 치료에 대해 임상적 반응을 보인 환자는 무작위 배정되기에 적합하였다. 제52주 평가변수를 평가하기 위해, 409명 (64%)이 베돌리주맙 SC 108 mg (n = 275) 또는 위약 피하주사제 (n = 134)를 매2주마다 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (2:1) 무작위 배정되고 치료를 받았다.
베이스라인 인구학적 특성은 베돌리주맙 치료군과 위약 치료군에서 환자들에 대해 비슷하였다. 베이스라인 인구학적 특성은 베돌리주맙 치료군과 위약 치료군에서 환자들에 대해 비슷하였다. 베이스라인 CDAI는 전체 안전성 분석대상군의 약 41%에서 > 330 (중증 크론병)이었고 약 59%에서 ≤ 330 (중등도 크론병)이었다.
제6주에 시작하여, 임상적 반응 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 70점 감소로 정의됨)을 보였고 코르티코스테로이드제를 투여 받고 있는 환자는 코르티코스테로이드제 점감요법 (용량의 점진적 감량 요법)을 시작해야 했다. 1차 평가변수는 제52주에 임상적 관해 (CDAI 점수 ≤ 150)를 나타낸 환자 비율이었다. 2차 평가변수는 제52주에 임상적 반응 향상 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 100점 감소)을 보인 환자 비율, 제52주에 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해를 보인 환자 비율 (코르티코스테로이드제를 중단하고 임상적 관해를 보인 베이스라인에서 경구용 코르티코스테로이드제를 사용 중인 환자 비율) 및 제52주에 임상적 관해 (CDAI 점수 ≤ 150)를 나타낸 TNF-α 억제제 사용 경험이 없는 환자 비율이었다.
표 7에 1차 및 2차 평가변수로부터 평가된 결과가 제시되어 있다.
| 표 7. VISIBLE 2의 제52주 유효성 결과 |
| 평가변수* |
위약† n = 134 |
베돌리주맙 SC 108 mg 매2주마다 n = 275 |
베돌리주맙 SC와 위약 간에 치료 차이 (95% CI) 추정치‡ |
P-값‡ |
| 임상적 관해§ |
34.3% |
48.0% |
13.7 (3.8, 23.7) |
p = 0.008 |
| 임상적 반응 향상# |
44.8% |
52.0% |
7.3 (-3.0, 17.5) |
p = 0.167 (NS) |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해** |
18.2% |
45.3% |
27.1 (11.9, 42.3) |
p = 0.002‡‡ |
| TNF-α 억제제 사용 경험이 없는 환자에서 임상적 관해†† |
42.9% |
48.6% |
4.3 (-11.6, 20.3) |
p = 0.591‡‡ |
| *평가변수는 제1종오류율을 5%로 통제하기 위해 고정 순서 검정이 실시된 순서로 제시되어 있다 †위약 치료군은 제0주와 제2주에 베돌리주맙 IV를 투여받았고 제6주부터 제52주까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자를 포함한다. ‡치료 차이 추정치와 모든 평가변수에 대한 p-값은 Cochrane-Mantel-Haenszel 방법에 근거한다 §임상적 관해: 제52주에 CDAI 점수 ≤ 150 #임상적 반응 향상: 제52주에 CDAI 점수의 베이스라인 (제0주)으로부터 ≥ 100점 감소 **코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 코르티코스테로이드제를 중단하였고 제52주에 임상적 관해를 보인 베이스라인에서 경구용 코르테코스테로이드를 사용 중인 환자. 베이스라인에서 경구용 코르티코스테로이드제를 사용 중인 환자 수는 위약 n = 44, 베돌리주맙 SC n = 95였다. †† TNF-α 억제제 치료 경험이 없는 환자에서 (n = 63 위약; n = 107 베돌리주맙 SC) 임상적 관해 (제52주에 CDAI 점수 ≤ 150) ‡‡ 명목 p-값 NS = 유의하지 않음 (양측 p-값 > 0.05) |
1차 및 2차 평가변수는 이전에 TNF-α 억제제 치료 경험이 없는 환자 (42%; n = 170), 이전의 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자 (51%; n = 210) 및 이전에 TNF-α 억제제 치료에 노출된 적이 있지만 치료 실패를 경험하지 않은 환자 (7%; n = 29) 하위군에서 분석하였다. 이러한 하위군에서 위약과 베돌리주맙 SC로 치료받은 시험에 참여한 환자로부터 얻은 결과는 표 8 및 9에 제시되어 있다.
| 표 8. VISIBLE 2에서 TNF-α 억제제 치료 경험이 없는 환자에서 얻은 제52주 유효성 결과 |
| 평가변수 |
위약 n = 63 |
베돌리주맙 SC 108 mg 매2주마다 n = 107 |
베돌리주맙 SC와 위약 간에 치료 차이 (95% CI) |
| 임상적 관해 |
42.9% |
48.6% |
4.3 (-11.6, 20.3) |
| 임상적 반응 향상 |
47.6% |
54.2% |
4.4 (-11.6, 20.3) |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해** |
18.2% |
41.0% |
22.8 (-3.2, 46.8) |
| ** 이전에 TNF-α 억제제 치료에 노출된 적이 없고 베이스라인에서 경구용 코르티코스테로이드제를 사용 중인 환자는 위약 n = 22 및 베돌리주맙 SC n = 39였다 |
| 표 9. VISIBLE 2에서 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자에서 얻은 제52주 유효성 결과 |
| 평가변수 |
위약 n = 59 |
베돌리주맙 SC 108 mg 매2주마다 n = 151 |
베돌리주맙 SC와 위약 간에 치료 차이 (95% CI) |
| 임상적 관해 |
28.8% |
46.4% |
17.6 (3.8, 31.4) |
| 임상적 반응 향상 |
45.8% |
49.0% |
3.2 (-11.8, 18.2) |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해** |
15.0% |
46.2% |
31.2 (5.2, 54.5) |
| ** 이전의 TNF-α 억제제 치료에 실패하였고 베이스라인에서 경구용 코르티코스테로이드제를 사용 중인 환자는 위약 n = 20 및 베돌리주맙 SC n = 52였다 |
HRQOL은 질병 고유의 평가도구인 IBDQ와 일반적인 평가척도인 EQ-5D (EQ 5D VAS 포함)로 평가하였다. 작업 생산성은 WPAI-UC로 평가하였다. 베돌리주맙 SC로 치료받은 환자는 제52주에 IBDQ, EQ-5D 및 WPAI-UC 점수의 향상을 위약을 투여 받은 환자보다 더 큰 폭으로 유지하였다.
VISIBLE 2를 완료한 환자는 궤양성 대장염이나 크론병 환자에서 베돌리주맙 SC 치료의 장기 안전성과 유효성을 평가하기 위해 진행중인 공개 기간연장 시험에 등록되기에 적합하였다.
4) 비임상 정보
비임상 자료에서 안전성 약리학, 반복투여 독성, 유전독성, 발암성, 생식-발생 독성에 대한 기존 시험 결과에 근거하여 인간에 대한 특수한 위험요인은 확인되지 않았다.
단일클론 항체에 대한 약리학적 반응성 모델이 없으므로, 발암성을 평가하기 위해 이 약을 이용한 장기 동물 시험은 실시되지 않았다. 약리학적으로 반응성 있는 동물종 (사이노몰거스 원숭이)에서, 13주 및 26주 독성시험에서 종양형성과 잠재적으로 관련이 있을 수 있는 세포 과형성 또는 전신 면역조절의 근거는 확인되지 않았다. 또한, 시험관내 조건에서 α4β7 인테그린을 발현하는 인간 종양 세포주의 증식률 또는 세포독성에 대한 이 약의 영향은 확인되지 않았다.
이 약을 이용한 동물에 대한 특정 수태능 시험은 실시되지 않았다. 사이노몰거스 원숭이 반복투여 독성시험에서 수컷 생식기관에 대한 명확한 결론을 도출할 수 없다. 원숭이와 인간에서 수컷/남성 조직에 대한 이 약 결합이 없고 β7 인테그린-knockout 마우스에서 수컷 가임력의 손상이 없는 것으로 관찰됨에 따라, 이 약은 남성 가임력에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.
대부분의 임신기간 동안 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 이 약을 투여하였을 때, 생후 6개월까지의 유아에서 최기형성, 출생 전후 발생에 대한 영향을 제시하는 근거는 확인되지 않았다. 분만 후 28일째에 2주마다 이 약 100 mg/kg으로 치료받은 사이노몰거스 원숭이 11마리 중 3마리의 모유에서 이 약이 낮은 수치(<300 µg/L)로 검출되었으나 10 mg/kg을 투여 받은 동물에서는 검출되지 않았다.
전문/일반
