전문가를 위한 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
이 약은 Janus kinase(JAK)1억제제이다. JAK은 세포막에서 사이토카인 또는 성장인자-수용체 상호작용으로 발생하는 신호를 전달하는 세포내 효소로서, 조혈 및 면역세포기능의 세포과정에 영향을 준다. JAK은 유전자발현을 포함한 세포내 활성을 조절하는 신호변환기 및 전사활성자(STAT, Signal Transducers and Activators of Transcription)를 인산화 및 활성화한다. JAK1 억제는 STAT의 인산화 및 활성화를 방지하여 신호전달경로를 조절한다.
생화학적 분석에서 이 약은 다른 3개의 JAK 동형 단백질, 즉 JAK2(28배), JAK3(340배 초과) 및 티로신키나제2(TYK2, 43배)에 비해 JAK1에 대한 선택성을 갖는다. 세포환경에서는 JAK1을 포함하는 신호쌍을 통해 사이토카인 유도 STAT 인산화를 우선적으로 억제하고, JAK2/JAK2 또는 JAK2/TYK2 쌍에 의한 신호를 전달한다. 특정 JAK 효소의 선택적 억제와 임상효과의 관련성은 알려져 있지 않다.
(2) 약력학적 효과
이 약은 고감도 C-반응성단백질(hsCRP), 인터루킨-31(IL-31) 및 흉선과 활성화 조절 케모카인(TARC, thymus and activation regulated chemokine)을 포함한 염증 혈청표지자의 용량-의존적 감소와 연관되었다. 이러한 변화는 약물중단 후 4주 이내에 거의 베이스라인으로 돌아왔다.
평균 절대림프구 수는 이 약 투여를 시작한 후 2주까지 증가했으며, 치료 9개월 시점에 베이스라인으로 돌아왔다. 대부분의 환자는 기준범위 내의 ALC를 유지했다. 이 약의 투여는 용량 관련 B 세포 수 증가 및 용량 관련 NK 세포 수 감소와 관련이 있었다. 이러한 B 세포 및 NK 세포 수 변화의 임상적 중요성은 알려진 바 없다.
2) 약동학
(1) 흡수
이 약은 91% 이상의 경구흡수와 약 60%의 절대 경구생체이용률로 잘 흡수된다. 이 약의 경구흡수는 빠르며 최고 혈장농도는 1시간 이내에 도달한다. 이 약의 Cmax 및 AUC는 모두 400 mg까지 용량비례적으로 증가했다. 이 약의 항정상태 혈장농도는 1일 1회 투여 후 48시간 이내에 도달한다. 이 약과 고지방식이의 병용은 이 약 노출에 임상관련 영향을 미치지 않았다(AUC 및 Cmax는 각각 약 26% 및 29% 증가했으며, Tmax는 2시간 연장되었다). 임상시험에서, 이 약은 음식에 상관없이 투여되었다.
(2) 분포
정맥투여 후, 이 약의 분포용적은 약 100 L이다. 순환하는 이 약과 활성대사체 M1 및 M2의 약 64%, 37% 및 29%가 각각 혈장 단백질에 결합한다. 이 약과 그 활성대사체는 적혈구와 혈장사이에 균등하게 분포한다.
(3) 생체내변환
이 약의 시험관 내 대사는 여러 CYP 효소, CYP2C19(~53%), CYP2C9(~30%), CYP3A4(~11%) 및 CYP2B6(~6%)에 의해 매개된다. 사람 방사성표지시험에서 이 약이 가장 일반적인 혈중 물질이었으며, M1(3-히드록시프로필), M2(2-히드록시프로필) 및 M4(피롤리디논 피리미딘)로 3개의 극성 모노-히드록시화 대사체가 확인되었다. 항정상태에서 M2 및 M4는 주 대사체이며 M1은 부 대사체이다. 혈중 대사체 3개 중 M1과 M2는 이 약과 유사하게 JAK억제 프로파일을 가지고 있는 반면, M4는 약리학적 활성이 없었다. 이 약의 약리활성에는 전신순환에서 모분자(~60%) 뿐만 아니라 M1(~10%) 및 M2(~30%)의 비결합노출이 기여한다. 이 약, M1 및 M2의 비결합 노출 합계를 이 약 활성성분이라고 하며, 각각 몰 단위로 표현되고 상대역가로 보정한다.
시험관 내에서 이 약 또는 대사체는 CYP 효소(CYP2C8, CYP2C9 및 CYP2D6) 또는 uridine diphosphate glucuronyltransferases(UGT)(UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 및 UGT2B7)의 유의한 억제제 또는 유도제가 아니었다. 임상적으로 유의미한 농도에서 이 약 또는 대사체는 유기음이온수송체(OAT)3, 유기양이온 수송체(OCT)1, 다중약물 및 독성물질추출단백질(MATE)1/2K 및 유방암저항 단백질(BCRP), 유기음이온수송 폴리펩타이드(OATP) 1B1/1B3, 담즙산염 배출 펌프(BSEP), OAT1 또는 OCT2의 억제제가 아니다.
(4) 제거
이 약의 제거 반감기는 약 5시간이다. 이 약은 주로 대사제거기전으로 배설되며, 투여량의 1% 미만이 소변에서 미변화체로 배출된다. 이 약, M1, M2 및 M4 대사체는 주로 소변으로 배출되며 OAT3 수송체의 기질이다.
(5) 특수 모집단
<체중, 성별, 유전자형, 인종 및 연령>
체중, 성별, CYP2C19/2C9 유전자형, 인종 및 연령은 이 약의 노출에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
<청소년(만 12세이상-만 18세미만)>
모집단 약동학 분석에 따르면, 청소년의 평균 이 약 항정상태 노출은 일반적 체중에서 성인과 비교하여 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
<소아(만 12세 미만)>
만 12세미만 소아에 대한 이 약의 약동학은 아직 확립되지 않았다. 상호작용 시험은 성인에서만 수행되었다.
<신장애>
신장애 연구에서 중증(eGFR 30 mL/min 미만) 및 중등증(eGFR 30 mL/min- 60 mL/min 미만) 신장애 환자는 정상 신기능(eGFR 90 mL/min 이상) 환자에 비해 활성성분 AUCinf가 각각 약 191% 및 110% 증가했다. 경증 신장애 환자에서 이 약의 약동학은 결정되지 않았지만, 다른 그룹에서 관찰된 결과에 따르면 경증 신장애 환자에서 활성성분 노출이 70%까지 증가할 것으로 예상된다(eGFR 60 mL/min에서 90 mL/min 미만). 경증 신장애가 있는 아토피 피부염 환자(n=756)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 제2상 및 3상시험 전체 모집단에서와 유사했으므로 70%까지의 증가는 임상적으로 유의미하지 않았다. 개별 환자의 eGFR은 신장질환에서의 식이변경(MDRD, Modification of Diet in Renal Disease) 공식을 사용하여 추정되었다.
이 약은 신대체요법을 사용하는 ESRD 환자에서 연구되지 않았다. 제3상 임상시험에서 이 약은 베이스라인 크레아티닌청소율 치가 40 mL/min 미만인 아토피피부염 환자를 대상으로 평가되지 않았다.
<간장애>
정상 간기능환자에 비해 경증(Child Pugh A) 및 중등증(Child Pugh B) 간장애 환자는 활성성분의 AUCinf가 각각 약 4% 감소 및 15% 증가하였다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않으며, 경증 또는 중등증 간장애 환자에서 용량조절이 필요하지 않다. 임상시험에서, 이 약은 중증(Child Pugh C) 간장애 환자, 또는 활동성 B형간염 또는 C형간염 양성으로 선별된 환자에서 평가되지 않았다.
3) 임상적 안전성 및 유효성
이 약 단독투여 및 12-16주 동안 배경약물 국소요법 병용투여의 안전성 및 유효성은 1,616명의 환자를 대상으로 3개의 핵심(pivotal) 3상 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험(MONO-1, MONO-2 및 COMPARE)에서 평가되었다.
또한 52주간의 단독요법에서 이 약의 안전성 및 유효성(악화된 환자(flaring patients)에서의 구조요법과 함께)이 1,233명을 대상으로 제3상 유도, 무작위-철회, 이중맹검, 위약대조 시험(REGIMEN)에서 평가되었다. 이 4개의 시험에 참여한 환자는 무작위배정 전 베이스라인에서 만 12세 이상 중등증-중증의 아토피피부염 환자들로서 연구자평가점수(IGA, Investigator’s Global Assessment) 3이상, 습진부위 및 정도 지수(EASI, Eczema Area and Severity Index) 16이상, 체표면적 침범(BSA involvement) 10% 이상이었고, 최고 가려움수치 평가(PP-NRS, Peak Pruritus Numerical Rating Scale)가 4이상이었다. 또한, 이전 국소약물에 반응이 부적절하거나, 국소요법이 의학적으로 권장되지 않거나, 전신요법을 받았던 환자가 선정되었다. 모시험을 완료한 환자는 장기 연장시험(EXTEND)에 등록할 수 있었다.
<베이스라인 특성>
위약대조 시험(MONO-1, MONO-2, COMPARE) 및 공개라벨 유도, 무작위배정 철회 시험(REGIMEN)의 경우, 모든 투여군에서 41.4%-51.1%는 여성, 59.3%-77.8%는 백인, 15.0%-33.0%는 아시아인, 4.1%-8.3%는 흑인, 및 평균 연령은 만 32.1-만 37.7세였다. 이들 시험에서 32.2%-40.8%는 베이스라인 IGA가 4이었고(중증 아토피피부염), 환자의 41.4%-59.5%는 이전에 아토피피부염에 대한 전신치료를 받았다. 베이스라인 평균 EASI 점수는 28.5-30.9였고, 베이스라인 PP-NRS는 7.0-7.3이었으며, 베이스라인 피부과 삶의질 지수(DLQI)는 14.4-16.0이었다.
<임상반응>
12주 단독요법(MONO-1, MONO-2) 및 16주 TCS 병용요법(COMPARE) 시험
제12주차 또는 제16주차에 IGA 0 또는 1 및/또는 EASI-75의 1차 평가변수를 모두 달성한 환자의 비율은 위약대비 이 약 100 mg 또는 200 mg를 1일 1회 투여에서 유의하게 더 높았다(표 3 참조).
이 약 100 mg 또는 200 mg을 1일 1회 투여 시, 위약에 비해 적어도 PP-NRS 4점 상승을 달성한 환자의 비율이 유의하게 높았다. 이러한 개선은 이미 제2주에 관찰되어 제12주차까지 지속되었다(그림 1).
COMPARE 시험에서는, 2주차에 두필루맙에 비해 이 약 200 mg에서 PP-NRS 4점을 달성한 환자의 비율이 유의하게 높았으며, 첫 번째 투여후 4일째에 현저하게 더 높은 가려움증에 대한 치료 반응이 나타났다.
MONO-1, MONO-2, COMPARE의 하위그룹(예: 체중, 연령, 성별, 인종 및 이전의 전신 면역억제제 투여)에서의 치료효과는 전체 시험모집단의 결과와 일치했다.
CI=confidence interval(신뢰구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients randomised(무작위 배정된 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); PSAAD=Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis(아토피피부염의 가려움증 및 증상 평가); QD=once daily(1일 1회).
a. IGA 반응자는 IGA 점수가 (5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)에 도달하면서 동시에 베이스라인 대비 2점이상의 감소를 보인 환자이다.
b. EASI-75, -90 및 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 각각 75%이상 및 90%이상 개선된 환자이다.
c. 이 약 단독요법
d. 위약 대비 다중성 보정으로 통계적으로 유의함.
e. 위약 대비 다중성 대해 보정하지 않은 경우 통계적으로 유의함.
f. 제시된 결과는 베이스라인 대비 최소제곱평균 변화이다.
CI=confidence interval(신뢰구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients randomised(무작위로 배정된 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); PSAAD=Pruritus and Symptoms Assessment for Atopic Dermatitis(아토피피부염의 가려움증 및 증상 평가).
a. IGA 반응자는 IGA 점수가 (5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)에 도달하면서 동시에 베이스라인 대비 2점이상의 감소를 보인 환자이다.
b. EASI-75, -90 및 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 각각 75%이상 및 90%이상 개선된 환자이다.
c. 이 약과 국소요법의 병용.
d. 위약 대비 다중성에 대해 보정시 통계적으로 유의함.
e. 위약 대비 다중성에 대해 보정하지 않은 경우 통계적으로 유의함.
f. 제시된 결과는 베이스라인 대비 최소제곱평균 변화이다.
MONO-1, MONO-2 및 COMPARE에서 시간에 따른 PP-NRS4달성 환자의 비율은 그림 1과 같다.
| 그림 1. MONO-1, MONO-2 및 COMPARE에서 시간에 따른 PP-NRS4달성 환자의 비율 
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| PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); QD=once daily(1일 1회). PP-NRS4 반응자는 피크-가려움증수치 평가 척도(PP-NRS)가 베이스라인 대비 4점 이상 개선된 환자이다. a. 이 약 단독요법 b. 이 약을 국소요법과 병용 * 위약 대비 다중성에 대해 보정한 경우 통계적으로 유의함. ** 위약 대비 다중성에 대해 보정하지 않은 경우 통계적으로 유의함. *** 두필루맙 대비 다중성에 대해 보정한 경우 통계적으로 유의함. |
<건강관련 결과>
이 약 단독요법 또는 병용요법은 12주에 환자가 보고한 결과에서 위약대비 개선을 보였다. 베이스라인에서 제12주까지 DLQI 총점이 위약대비 이 약 투여군에서 임상적으로 유의미하게 감소한 비율이 높았다(4점 개선으로 정의): 이 약 200 mg 및 100 mg에서 각각 72.6-86.4% 및 67.2-74.7%, 위약에서 32.3-56.5%. 별개로, DLQI 점수가 2 미만은 질병이 삶의질에 "영향을 미치지 않음"을 나타낸다(이 약 200 mg 및 100 mg 투여에서 각각 26.6-31.9% 및 20.3-21.9%, 대비 위약에서 5.7-12.1%).
위약대비 두 그룹 모두 12주차에 아토피피부염 증상, 수면장애, 불안 및 우울증 증상이 호전되었고, 이는 각각 환자중심습진평가(Patient Oriented Eczema Measure(POEM) [LSM(least squares mean) 변화는 이 약 200 mg 및 100 mg에서 각각 -10.6에서-12.6 및 -6.8에서-9.6, 위약은 -3.6에서-5.1]), 아토피피부염 등급(SCORing Atopic Dermatitis(SCORAD))-수면손실보조척도(LSM변화는 이 약 200 mg 및 100 mg에서 각각 -3.7에서-4.6 및 -2.1에서-3.8, 위약은 -2.4에서-4.6), 그리고 병원불안 및 우울증척도(Hospital Anxiety and Depression Scale(HADS))로 측정되었다.
<공개라벨 유도, 무작위배정, 철회 시험(REGIMEN)>
총 1,233명의 환자가 공개라벨로 이 약을 투여받았다. 798명의 유도반응자들은 무작위로 이 약200 mg, 100 mg, 또는 위약에 배정되었다.
연속투여(200 mg 연속) 및 유도-유지투여(12주간 200 mg 투여 후 100 mg 투여)에서 악화(flare) 예방 확률은 각각 81.1% 및 57.4%였던 반면, 12주의 유도기간 후 투여를 중단한 환자(위약에 무작위배정)에서는 19.1%였다.
200 mg의 16.2%, 100 mg의 39.2% 및 위약군의 76.4%를 포함한 351명이 국소요법과 함께 이 약 200 mg을 구제요법(rescue medication)으로 투여받았다.
| 표 5. REGIMEN에서 이 약의 유효성 결과 |
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이 약 단독요법 공개라벨 유도, 제12주 200 mg N=1,233 |
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| IGA 0 또는 1a 반응자 %(95% CI) |
65.9 (63.3, 68.6) |
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| EASI-75b 반응자 %(95% CI) |
75.6 (73.1, 78.0) |
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| PP-NRS 4점 향상c 반응자 %(95% CI) |
68.3 (65.3, 71.3) |
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| CI=confidence interval(신뢰 구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients randomised(무작위배정된 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증 수치평가 척도). a. IGA 반응자는 IGA 점수가(5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)인 환자 및 베이스라인 대비 2점이상 감소한환자이다. b. EASI-75 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 75%이상 개선된 환자이다. c. PP-NRS4 반응자는 PP-NRS가 베이스라인 대비 4점이상 개선된 환자이다. |
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| 그림 2. 임상시험계획서에 정의된 악화(flare)까지의 시간 |
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| 이 약 단독요법으로 사용. 임상시험계획서에 정의된 악화(flare)=제12주에 EASI 반응의 50%이상을 상실하고 IGA 점수가 2 이상. 다발성-통제 시 p<0.0001인 200 mg vs.위약; 100 mg vs.위약; 200 mg vs. 100 mg. |
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용량을 성공적으로 200 mg에서 100 mg으로 감량하고, 감량 후 적어도 12주동안 악화없음(flare-free)이 유지되는 예측요인을 확인하기 위해 다변량 분석을 수행했다. 해당분석에서 이전에 전신약물을 투여받지 않은 환자(HR 1.8, 95% CI 1.2, 2.6)와 이 약 시작 전 BSA침범 50%이하인 환자(HR 1.8, 95% CI 1.2, 2.6)는, 이전에 전신약물을 투여받았으며, BSA침범 50%초과인 환자들에 비해, 임상시험계획서에서 정의된 악화없음을 유지할 가능성이 거의 2배였다.
<장기 유효성>
승인된 모시험(예: MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN)에서 전체 투여기간을 완료한 환자는 장기연장시험 EXTEND등록이 고려되었다. EXTEND에서 환자는 배경약물(국소요법)과 상관없이 이 약을 투여받았다. 모시험에서 이 약 100 mg 또는 200 mg 1일1회에 무작위배정된 환자는 EXTEND에서 모시험과 동일한용량의 맹검을 유지했다.
12주 투여 후 반응을 달성하고 EXTEND에 등록한 환자 중 대부분이 이 약 두 용량 모두에서 누적투여 제96주에 반응을 유지했다[100 mg 1일1회 및 200 mg 1일1회에서 각각 IGA(0 또는 1) 반응은 64% 및 72%, EASI-75는 87% 및 90%, PP-NRS4는 75% 및 80%].
12주 투여 후에도 반응을 달성하지 못하고 EXTEND에 등록한 환자 중 일부는 이 약의 지속투여로 베이스라인으로부터 제24주에 후기(late-onset) 반응을 달성했다[100 mg 1일1회 및 200 mg 1일1회에 대해 IGA(0 또는 1)의 경우 각각 25% 및 29%, EASI-75는 각각 50% 및 57%]. 제24주에 IGA 후기 반응 달성 비율은 12주에 부분 반응 환자(IGA=2, 경증) 중 이 약 200mg 및 100mg에서 각각 35.5%, 39.8%였고, 12주에 개선을 보이지 않은 환자 중 이 약 200mg 및 100mg에서 각각 22.9%, 11.5%였다. 제12주 부분 반응자에서 제24주 후기 반응 달성 비율이 더 높았다.
COMPARE 시험에서 두필루맙을 투여받고 이후에 EXTEND에 등록한 환자는 EXTEND 등록 시 이 약 100 mg 또는 200 mg 1일 1회에 무작위 배정되었다. 두필루맙 비반응자 중 많은 수의 환자는 이 약으로 변경 12주 후에 반응을 달성하였다[100 mg 1일 1회 및 200 mg 1일 1회에서 IGA(0 또는 1) 반응은 각각 34% 및 47%, EASI-75는 각각 68% 및 80%].
<소아 모집단>
이 약 단독요법의 안정성 및 유효성이 만 12세-만 18세 미만 124명을 포함하는 2개의 제3상 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험(MONO-1, MONO-2)에서 평가되었다. 만 12세-만 18세 미만 246명을 포함하는 공개라벨 유도, 무작위배정 철회시험(REGIMEN)에서도 안전성 및 유효성이 평가되었다. 이들 시험에서 청소년 하위그룹의 결과는 전체 모집단의 결과와 일치했다.
배경약물 국소요법과 병용시 이 약의 안전성 및 유효성은 제3상 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험 TEEN에서 평가되었다. 이 시험에는 무작위배정 전 베이스라인에서IGA점수 3이상, EASI점수16이상, BSA침범10%이상 및 PP-NRS4이상으로 정의되는 만 12세-만 18세 미만 중등증-중증 아토피피부염 환자 285명이 포함되었다. 이전에 부적절한 반응을 보였거나 전신요법을 받은 환자도 포함 대상이었다.
<베이스라인에서의 특성>
TEEN에서, 모든 투여군에서 여성이 49.1%, 백인이 56.1%, 아시아인 33.0%, 흑인이 6.0%였다. 연령 중앙값은 만 15세였고 중증 아토피피부염(IGA 4) 환자비율은 38.6%였다.
표 6. TEEN에서 청소년에 대한 이 약의 유효성 결과
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TEENd |
| 이 약 |
위약 N=96 |
| 200 mg QD N=94 |
100 mg QD N=95 |
| IGA 0 또는 1a 반응자 %(95% CI) |
46.2e (36.1, 56.4) |
41.6e (31.3, 51.8) |
24.5 (15.8, 33.2) |
| EASI-75b 반응자 %(95% CI) |
72.0e (62.9, 81.2) |
68.5e (58.9, 78.2) |
41.5 (31.5, 51.4) |
| PP-NRS 4c 반응자 %(95% CI) |
55.4e (44.1, 66.7) |
52.6e (41.4, 63.9) |
29.8 (20.0, 39.5) |
| CI=confidence interval(신뢰 구간); EASI=Eczema Area and Severity Index(습진부위 및 정도 지수); IGA=Investigator Global Assessment(시험자 전반적 평가); N=number of patients treated(투여받은 환자 수); PP-NRS=Peak Pruritus Numerical Rating Scale(피크-가려움증수치 평가 척도); QD=once daily(1일 1회). a. IGA 반응자는 IGA 점수가 (5점 척도) 정상(0) 또는 거의 정상(1)에 도달하면서 동시에 베이스라인 대비 2점이상의 감소를 보인 환자이다. b. EASI-75 반응자는 EASI가 베이스라인 대비 75%이상 개선된 환자이다. c. PP-NRS4 반응자는 PP-NRS가 베이스라인 대비 4점이상 개선된 환자이다. d. 이 약과 국소요법 약물의 병용 e. 위약 대비 다발성에 대해 보정한 경우 통계적으로 유의함. |
12주 투여 후 반응을 달성하고 장기 연장 시험 EXTEND에 등록한 청소년 환자 중 대부분이 이 약 두 용량 모두에서 누적투여 제96주에 반응을 유지했다[100 mg 1일 1회 및 200 mg 1일 1회에서 각각 IGA(0 또는 1) 반응은 62% 및 78%, EASI-75는 89% 및 93%, PP-NRS4는 77% 및 76%].
12주 투여 후에도 반응을 달성하지 못하고 EXTEND에 등록한 청소년 환자 중 일부는 이 약 두 용량 모두에서 지속투여 (베이스라인으로부터) 제24주에 후기 반응을 달성했다[100 mg 및 200 mg 1일 1회에서 각각 IGA(0 또는 1) 반응은 34% 및 28%, EASI-75는 41% 및 55%].
4) 독성시험 정보
(1) 일반 독성
만 12세이상의 청소년기 사람 연령에 준하는 랫드를 대상으로 최대 1개월까지 이 약을 투여한 독성시험에서, 일시적이고 가역적인 것으로 간주되는 현미경적 뼈 이영양증 소견이 있었으며, 뼈 소견이 나타나지 않은 노출역은 최대 사람 권장용량(MRHD) 200 mg에서 사람 AUC의 5.7-6.1배였다. 6개월 독성시험에서 모든 용량군의 랫드(MRHD 200 mg에서 사람 AUC의 최대 25배) 또는 시노몰구스 원숭이(사람 만 8세이상과 유사함, MRHD 200 mg에서 사람 AUC의 최대 30배)를 대상으로 수행한 모든 독성시험에서 관찰된 뼈 소견은 없었다.
(2) 유전독성
박테리아 복귀돌연변이시험(Ames 분석)에서 이 약은 변이원성이 없었다. In vivo 랫드의 골수 소핵시험 결과에 의하면 염색체의 수적이상이나 구조적이상(clastogenic)을 유발하지 않았다.
(3) 발암성
이 약을 암컷 및 수컷 마우스에 각각 최대 75 mg/kg/day 및 60 mg/kg/day의 경구용량으로 6개월 투여한 Tg.rasH2 마우스에서 종양원성의 증거는 관찰되지 않았다. 2년 발암성시험에서는 암컷 랫드에서 양성 흉선종의 발생률이 더 높았다. 이 약 관련 흉선종의 증거는 200 mg MRHD에서 사람 AUC의 0.6배에 해당하는 노출의 암컷 또는 200 mg MRHD에서 사람 AUC의 13배에 해당하는 노출의 수컷에서 관찰되지 않았다. 양성 흉선종과 사람의 관련성은 알려지지 않았다.
(4) 생식독성 및 발달독성
이 약은 수컷 랫드 수태능 또는 정자형성에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 암컷 랫드 수태능에 영향을 미쳤지만(수태능 지수 감소, 황체 감소, 착상부위 감소, 착상 후 손실), MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 1.9배에 해당하는 노출에서는 수태능에 영향을 미치지 않았다. 이러한 영향은 투여중단 1개월 후 사라졌다.
랫드나 토끼의 배·태자 발생시험에서는 태자기형이 관찰되지 않았다. 임신한 토끼의 배·태자 발생시험에서, MRHD 200 mg으로 비결합 사람 AUC의 4배에 해당하는 노출에서 배·태자 생존률 또는 태자의 형태발달에 영향이 없었다. MRHD 200 mg으로 비결합 사람 AUC의 4배에 해당하는 노출에서 이 약은 태자에서 앞다리 지골의 비골화 발생증가를 초래하였다.
임신한 랫드의 배·태자 발생시험에서 배·태자 치사율이 증가했지만, MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 10배에 해당하는 노출에서는 관찰되지 않았다. 이 약은 태자에서 짧은 13번째 늑골의 골격변이 증가, 짧은 복부측돌기, 늑골비후, 비골화된 중족골 발생이 나타났지만, MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 2.3배에 해당하는 노출에서는 관찰되지 않았다.
임신한 랫드의 출산전후 발달시험에서 어미는 지연분만을 동반한 난산이 있었고, 새끼는 체중감소 및 출생 후 생존율 감소가 나타났다. MRHD 200 mg으로 사람 AUC의 2.3배에 해당하는 노출에서는 어미나 새끼의 모체독성 또는 발달독성이 관찰되지 않았다.
어린 랫드(3개월된 사람과 유사)에 이 약을 투여시, 육안 및 현미경상 뼈 소견이 나왔다. 출생후 제10일에 투여를 시작한 경우(200 mg MRHD에서 사람 AUC의 0.8배이상 노출 시), 육안상의 뼈 소견(앞다리 또는 뒷다리 또는 발의 회전이상 및/또는 사용의 손상, 골절 및/또는 대퇴골두 이상)이 있었다. 현미경상의 뼈이영양증 소견(최대 1개월간의 랫드 일반독성 시험에서 관찰된 것과 유사)만이 치료 중단 후 완전히 가역적이었다.
또 다른 연구에서 출생 후 제21일부터 어린 랫드(사람 만2세 이상에 해당)에 아브로시티닙을 투여 시, 현미경 또는 육안상의 뼈 소견과 관련이 없었다. 출생 후 제10일부터 어린 랫드(3개월된 사람 영아와 유사)에 아브로시티닙을 투여 시, 발의 회전이상, 골절 및/또는 대퇴골두 이상을 포함한 현미경 및 육안상 뼈 이상 소견이 나왔다. |
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