전문가를 위한 정보
1) 약리작용
타파미디스는 TTR의 선택적 안정화제이다. 타파미디스는 티록신 결합 부위에서 TTR과 결합하며, 4합체를 안정화시키고, 아밀로이드 생성과정에서 속도 제한단계인 단량체로의 해리를 느리게 한다.
2) 약력학적 정보
약력학 표지자로서 TTR 안정화 분석을 사용하여 생체 외(ex vivo)에서 TTR 4합체의 안정성을 평가했다. TTR 안정화 분석은 요소를 이용한 2일간의 시험관 내 변성으로, 투여전후의 혈장 내 안정적인 TTR 4합체의 면역 혼탁도를 정량한다. 이러한 분석에서 타파미디스메글루민염 20 mg 대비 80 mg에서 용량의존적으로 TTR 4합체의 안정성이 더 커지는 경향이 관찰되었다. 그러나 더 큰 TTR 4합체 안정성과 심혈관계 결과의 임상적 관련성은 알려지지 않았다.
타파미디스메글루민염 1일 1회 투여 후, 타파미디스메글루민염은 정상형 TTR 4합체 및 14종의 TTR변종 4합체를 모두 안정화시켰다. 또한, 타파미디스는 생체 외(ex vivo) 검사에서 25종 변종에 대한 TTR 4합체를 안정화시켰다.
심부전 관련 생체표지자(NT-proBNP 및 트로포닌I)는 위약보다 타파미디스메글루민염에 더 유리했다.
<심장 전기생리학>
권장용량에서의 항정상태 최고 혈장농도(Cmax)의 약 2.2배에서, 타파미디스는 임상적으로 연관될 정도로 QTc 간격을 연장하지 않는다.
3) 약동학적 정보
타파미디스 메글루민염 20 mg 캡슐 4개와 타파미디스 61 mg투여를 비교 시, 항정상태 Cmax 및 AUC에 임상적으로 유의한 차이가 없었다.
1일 단회 최대 480 mg까지 또는 다회 최대 80 mg까지 투여시(승인된 권장용량의 1-6배), 타파미디스의 노출은 용량 비례적으로 증가한다.
타파미디스메글루민염 80 mg 단회 및 반복투여 시 겉보기 청소율은 유사했다.
<흡수>
타파미디스 최고 혈중농도의 중앙값은 투여 4시간 이내에 나타났다.
- 음식물의 영향: 고지방, 고칼로리 음식과 타파미디스의 투여는 임상적으로 유의한 약동학적 차이가 관찰되지 않았다.
<분포>
타파미디스의 겉보기 항정상태 분포용적은 약 18.5 L이다. 시험관 내에서 타파미디스의 혈장단백 결합률은 >99%이다. 타파미디스는 TTR에 주로 결합한다.
<대사>
타파미디스의 대사는 완전히 밝혀지지 않았지만, 글루크론산화가 관찰되었다.
<배설>
타파미디스의 평균 반감기는 약 49시간이고, 겉보기 경구 청소율은 0.263 L/h이다. 타파미디스 반복투여 후 항정상태에서의 약물축적 정도는 단회투여 후 관찰된 것보다 약 2.5배 높다.
타파미디스메글루민염 20 mg의 단회 경구투여 후, 약 59%가 대변에서 미변화체로 회수되었고, 약 22%가 글루쿠로니드 대사체로 소변에서 회수되었다.
<특정 집단>
연령, 인종/민족(백인 및 일본인), 신장애: 타파미디스의 약동학은 임상적으로 유의미한 차이를 보이지 않았다.
4) 임상시험 정보
정상형 또는 유전성 ATTR-CM 환자 441명을 대상으로 한 다기관, 다국가, 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 시험(NCT01994889)에서 유효성이 입증되었다.
환자는 1:2:2의 비율로 무작위 배정되어 표준요법(예: 이뇨제)과 함께 1일 1회로 타파미디스메글루민염 20 mg (n=88), 타파미디스메글루민염 80 mg(타파미디스메글루민염 20 mg 캡슐 4개 투여, n=176), 또는 위약(n=177)을 30개월 동안 투여받았다. 투여군 배정은 변종 TTR 유전자형의 유무와 베이스라인에서 질병의 중증도(NYHA 등급)를 기준으로 층화되었다. 장기이식 및 NYHA 4등급 환자의 참여는 이 임상시험에서 제외되었다.
표 1은 환자의 인구학적 특성 및 베이스라인에서의 특성을 보여준다.
[표 1] 환자의 인구학적 특성 및 베이스라인에서의 특성
| 특성 |
통합 타파미디스 메글루민염군 N=264 |
위약군 N=177 |
| 연령 - 세 |
| 평균(표준편차) |
74.5 (7.2) |
74.1 (6.7) |
| 중앙값(최소, 최대) |
75 (46,88) |
74 (51,89) |
| 성별 – 수(%) |
| 남성 |
241 (91.3) |
157 (88.7) |
| 여성 |
23 (8.7) |
20 (11.3) |
| TTR 유전자형 – 수(%) |
| 변종 트랜스티레틴 아밀로이드(ATTRm) |
63 (23.9) |
43 (24.3) |
| 정상형 트랜스티레틴 아밀로이드(ATTRwt) |
201 (76.1) |
134 (75.7) |
| NYHA 등급 – 수(%) |
| NYHA 1등급 |
24 (9.1) |
13 (7.3) |
| NYHA 2등급 |
162 (61.4) |
101 (57.1) |
| NYHA 3등급 |
78 (29.5) |
63 (35.6) |
1차 분석에서는 모든 원인의 사망 및 심혈관계 관련 입원 빈도(심혈관계 관련 이환으로 인한 입원횟수로 정의)에 Finkelstein-Schoenfeld(F-S)법을 적용하는 계층적 조합을 사용했다. 이 방법에서는 각 환자를 같은 층화 내의 다른 모든 환자와 쌍별 비교했으며, 모든 원인에 의한 사망을 먼저 사용했고 사망률로 구분할 수 없는 경우에는 심혈관계 관련 입원의 빈도를 사용했다.
이 분석에서 위약군 대비 통합 타파미디스메글루민염 20 mg과 80 mg군에서 모든 원인의 사망 및 심혈관계 관련 입원의 빈도의 유의한 감소가 입증되었다(p=0.0006)(표 2).
[표 2] 모든 원인에 의한 사망 및 심혈관계 관련 입원의 빈도를 Finkelstein-Schoenfeld(F-S)법으로 1차 분석
| 일차 분석 |
통합 타파미디스 메글루민염군 N=264 |
위약군 N=177 |
| 30개월 시점에서 생존한* 시험대상자 수 (%) |
186 (70.5) |
101 (57.1) |
| 30개월 시점에서 생존한 피험자에서 30개월 동안 발생한 심혈관계관련 입원(연간 환자당)의 평균 횟수 |
0.297 |
0.455 |
| F-S 방법의 P-value |
0.0006 |
* 심장이식 및 기계적 심장 보조장치 삽입은 말기에 가까운 지표로 간주된다. 따라서 이러한 환자는 해당 분석에서 사망과 동등하게 처리된다. 때문에, 이러한 환자는 30개월 시점의 활력징후상태 추적 평가에서 생존이더라도 ”30개월 시점에서 생존한 시험대상자 수”에 포함되지 않는다.
1차 분석의 개별 구성요소 분석(모든 원인에 의한 사망 및 심혈관계 관련 입원)에서도 위약군대비 타파미디스메글루민염 투여군에서 유의한 감소를 보였다.
Cox-비례 위험모델을 이용한 모든 원인에 의한 사망의 위험비는 위약군 대비 통합 타파미디스 메글루민염군에서 0.70(95% CI 0.51, 0.96)이며, 사망 위험이 위약군 대비 30% 감소하였다(p=0.026). 두 군 모두에서 총 사망 중 약 80%가 심혈관계 관련이었다. 그림 1은 모든 원인에 의한 사망사례의 시간에 따른 Kaplan-Meier 곡선(plot)을 나타낸다.
[그림 1] 모든 원인에 의한 사망*
* 심장이식 및 기계적 심장보조장치는 사망으로 간주됨. 투여의 Cox-비례 위험모델의 위험비, TTR 유전자형(변종 및 정상형), 베이스라인에서의 NYHA등급(NYHA 1등급과 2등급 통합, NYHA 3등급) 인자.
타파미디스메글루민염군에서 위약과 비교하여 32%의 위험감소를 보이며 (상대적 위험비 0.68) 심혈관계 관련 입원이 유의하게 적었다(표3).
[표 3] 심혈관계 관련 입원 빈도
| |
통합 타파미디스 메글루민염군 N=264 |
위약군 N=177 |
| 심혈관계 관련 입원의 총 시험대상자 수 (%) |
138 (52.3) |
107 (60.5) |
| 연간 심혈관계 관련 입원* |
0.48 |
0.70 |
| 통합 타파미디스메글루민염군 vs. 위약군의 차이(상대적 위험비)* |
0.68 |
| p-값* |
<0.0001 |
* 이 분석은 투여에 따른 Poisson 회귀모델, TTR 유전자형(변종 및 정상형), NYHA에 기초하였다. 베이스라인에서의 NYHA등급(NYHA 1등급과 2등급 통합, NYHA 3등급), 투여와 TTR 유전자형 상호작용, 투여와 베이스라인에서의 NYHA등급을 요소로 함.
기능 및 건강상태에 대한 타파미디스메글루민염의 효과는 각각 6분-보행검사(6MWT)와 캔자스시티 심근병증 설문서-전체요약(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS)점수로 각각 평가되었다. 타파미디스메글루민염의 긍정적이고 유의한 투여 효과는 6개월에 처음 관찰되었으며, 6MWT 거리와 KCCQ-OS 점수 모두에서 30개월까지 일관되게 나타났다(그림 2와 표 4).
[그림 2] 6MWT거리 및 KCCQ-OS 점수의 베이스라인으로부터 30개월까지의 변화
· A는 6MWT거리에 대한 베이스라인에서 30개월까지 변화의 위약군 대비 통합 타파미디스메글루민염군 비교.
· B는 KCCQ-OS점수에 대한 베이스라인에서 30개월까지 변화의 위약군 대비 통합 타파미디스메글루민염군 비교.
KCCQ-OS점수는 4개 영역으로 구성되며 이는 총 징후(징후의 빈도 및 징후의 부담), 신체적 제약, 삶의 질, 사회적 제약이다. 총 점수 및 영역점수는 0-100이며, 점수가 높을수록 좋은 건강상태를 의미한다. 30개월 시점에서 위약대비 통합 타파미디스메글루민염군에서 4개 영역 모두 유의하게 좋았다(그림 2 및 표 4). KCCQ-OS의 베이스라인으로부터 30개월까지의 변화분포(그림 3)는 KCCQ-OS점수가 감소하는 환자비율이 위약군 대비 통합 타파미디스메글루민염군에서 더 낮으며, 향상된 점수의 비율은 더 높았다(그림 3).
[그림 3] 베이스라인에서 제30개월까지의 KCCQ-OS 점수변화 막대그래프
[표 4] 6MWT 거리 및 KCCQ-OS 점수
| 평가변수 |
베이스라인 평균 (SD) |
베이스라인 대비 30개월까지의 변화, LS 평균 (SD) |
위약군과의 치료 차이 LS 평균 (95% CI) |
| |
통합 타파미디스 메글루민염군 N=264 |
위약군 N=177 |
통합 타파미디스 메글루민염군 |
위약군 |
| 6MWT [미터] |
351 (121) |
353 (126) |
-55 (5) |
-131 (10) |
76 (58, 94) |
| KCCQ-OS |
67 (21) |
66 (22) |
-7 (1) |
-21 (2) |
14 (9, 18) |
SD= 표준편차, LS= 최소 제곱, SE= 표준오차
통합 평가변수와 그 구성요소(모든 원인에 의한 사망 및 심혈관계 관련 입원의 빈도) 승률로 나타낸 F-S방법의 결과는 NYHA 3등급에서의 심혈관계 관련 입원의 빈도를 제외한, 모든 하위군(정상형, 변종 및 NYHA 1등급과 2등급, 및 3등급)에서 위약 대비 타파미디스메글루민염이 지속적 우위에 있었다(그림 4). 승률은 “승리”한 타파미디스메글루민염 투여군 환자 쌍의 수를 “승리”한 위약군 환자 쌍의 수로 나눈 값이다. 6MWT 및 KCCQ-OS의 분석도 각 하위군에서 위약군 대비 타파미디스메글루민염군에서 좋게 나타났다.
[그림 4] 하위군, 용량에 따른 결과 및 1차 분석의 구성 요소
* F-S결과는 승률(모든 원인에 의한 사망 및 심혈관계 관련 입원 빈도에 근거)로 제시되었다. 심장이식 및 기계적 심장보조장치는 사망으로 간주함.
1차 분석 결과, 위약군에 비해 타파미디스메글루민염 80 mg 및 20 mg군 모두에서 30개월 시점의 6MWT 및 KCCQ-OS가 통계적으로 유의하였으며, 2개 용량 간 결과는 비슷했다.
5) 독성시험 정보
비임상시험 중 안전성약리, 수태능 및 초기배 발생, 유전독성, 발암성 시험에서 특별한 위험성은 보고되지 않았다.
서로 다른 종을 이용한 반복투여 독성 및 발암성시험에서 독성 표적장기는 간 및/또는 신장으로 나타났다. 간에 대한 영향은 타파미디스 61 mg용량 사람노출의 약 0.7배 이상에서 나타났다. 신장증은 90 mg/kg/day의 수컷 형질전환(Tg)-rasH2 마우스에서만 더 높은 발생율 및 중증도를 보였으며, 30 mg/kg/day 이하에서는 관찰되지 않았다(타파미디스 임상용량 61 mg의 사람 항정상태 AUC24의 2.8배 이하에 해당하는 AUC24).
가) 발암성
2년간의 랫드 발암성시험에서, 사람에서의 이 약 최대권장용량(MRHD) AUC기준 최대 18배 노출에서 신생물 발생 증가는 관찰되지 않았다.
이 약 임상용량 61 mg의 사람 AUC기준 최대 9.6배 노출에서 26주간 매일 투여된 형질전환(Tg)-rasH2 마우스의 경우, 신생물 발생증가의 증거는 없었다.
이 시험에서, 형질전환(Tg)-rasH2 마우스의 경우 타파미디스 임상용량 61 mg의 2.8배 이상에 해당하는 용량 수준에서, 신장(신장증) 및 간(중심소엽 비대 및 단세포 괴사)에서 유의미한 비-신생물성 병변이 관찰되었다.
나) 생식발생독성
(1) 수태능
랫드의 모든 투여용량에서 수태능, 생식력 또는 교배 행동에 대한 타파미디스메글루민염의 이상반응 증거는 없었다. 시험된 최고용량에서 생식에 대한 영향이 없었으므로, 타파미디스 메글루민염 생식독성에 대한 부계 및 모계 무해용량(NOEL)은 30mg/kg/day이상이며, 타파미디스 임상용량 61 mg의 4배(60kg 성인 기준) 이상이다.
(2) 배태자 발생시험
토끼의 배태자 발생독성 시험에서, 골격 기형 및 변형, 일부 암컷에서 유산의 근소한 증가와 태자 체중감소가 타파미디스 임상용량 61 mg의 항정상태 사람 AUC를 기준으로 2.1배 이상의 AUC0-24에서 관찰되었다. 랫드의 배태자 발생독성 시험에서, 임신 제 7-17일동안 타파미디스를 경구투여(15, 30, 45 mg/kg/day)한 결과, 30 mg/kg/day이상(타파미디스 61 mg 임상용량에서 사람 AUC를 기준으로 약 9.5배 이상)에서 태자 체중감소가 나타났다. 태아 형태에 영향은 없었다.
(3) 출생 전후 발생시험
랫드의 출생 전후 발생시험에서, 임신한 랫드에게 임신 제 7일부터 수유 제 20일까지, 타파미디스메글루민염 5, 15, 30 mg/kg/day이 경구투여되었다.
15 mg/kg/day 및 30 mg/kg/day에서 새끼의 생존감소 및 체중감소가 나타났다. 15 mg/kg/day에서 수컷 새끼의 체중 감소는 성적 발달 지연(음경 포피 분리)과 연관되었다. 15 mg/kg/day에서 학습과 기억평가를 위한 수중미로시험(water-maze test)에서 수행장애가 관찰되었다. 타파미디스를 임신 및 수유 중인 모체에 투여 후, F1 세대 새끼에서 생존력과 성장에 대한 무독성량(NOAEL)은 5 mg/kg/day으로, 이는 타파미디스 임상용량 61 mg의 약 0.6 배(60kg 성인 기준)에 해당하는 용량이다.
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전문/일반
