1) 약리작용
(1) 작용 기전
미로가발린은 신경계에서 전위차 의존적 칼슘채널(Voltage-gated calcium channel)의 기능에 보조적인 역할을 담당하는 α2δ서브유닛(α2δsubunit)과의 결합을 통해 칼슘 전류를 감소시켜 진통 효과를 나타낸다.
(2) 진통 효과
- 미로가발린은 좌골신경 부분 결찰 모델 랫드에서 기계적 자극에 대한 통증 역치를 증가시켰다.
- 미로가발린은 스트렙토조토신으로 유도된 당뇨병 모델 랫드에서 기계적 자극에 대한 통증 역치를 증가시켰다.
2) 약동학적 정보
(1) 혈장 농도
① 단회 투여
건강한 성인에서 미로가발린 3, 5, 10, 및 30mg(각 투여 용량 별로 6명의 시험대상자들)을 단회 경구투여 시, 혈장 내 미로가발린 농도는 투여 1시간 후에 최대 농도(Cmax)에 도달하였고, 반감기(t1/2)는 2.96~3.37시간이었다. 미로가발린의 Cmax 및 AUCinf는 투여량에 비례하여 증가하였다.
[그림 1] 단회 경구투여 후 미로가발린의 혈장 농도-시간 프로파일
[표 3] 단회 경구투여 시 미로가발린의 약동학 파라미터
| 투여량 |
대상자 수 |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h) a) |
AUCinf （ng·h/mL) |
t1/2 （h) |
| 3mg |
6 |
48.6 ± 8.47 |
1.00 (0.50, 1.00) |
184.2 ± 21.75 |
3.31 ± 0.37 |
| 5mg |
6 |
78.3 ± 18.0 |
1.00 (0.50, 2.00) |
276.2 ± 26.96 |
2.96 ± 0.17 |
| 10mg |
6 |
205 ± 64.0 |
1.00 (1.00, 1.50) |
614.1 ± 84.02 |
3.32 ± 0.75 |
| 30mg |
6 |
433 ± 67.9 |
1.00 (1.00, 1.50) |
1682 ± 233.4 |
3.37 ± 0.26 |
평균 ± 표준편차
a) 중간값 (최소값, 최대값)
② 반복 투여
이 약을 일본인 건강한 성인에 1회 10mg 및 15mg(각 투여 용량 당 6명의 시험대상자들)을 1일 2회 7일간 반복 경구투여 시, 투여 3일째에 정상상태에 도달하였고, 투여 7일째의 반감기는 2.43시간 및 2.83시간이었다. 투여 7일째의 Cmax 및 AUCtau는 투여량에 비례하여 증가했다.
[그림 2] 반복 경구투여 시 미로가발린의 혈장 내 농도-시간 프로파일 (투여 7일째)
[표 4] 반복 경구투여 시 미로가발린의 약동학 파라미터 (투여 7일째)
| 투여량 |
대상자 수 |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h)a) |
AUCtau (ng·h/mL) |
t1/2 (h) |
| 1회10mg (1일2회) |
6 |
210 ± 39.4 |
1.50 (0.50, 2.00) |
601.0 ± 63.68 |
2.43 ± 0.54 |
| 1회15mg (1일2회) |
6 |
381 ± 88.0 |
0.53 (0.50, 1.53) |
1057 ± 142.2 |
2.83 ± 0.70 |
평균 ± 표준편차
a) 중간값 (최소값, 최대값)
(2) 식사의 영향
건강한 성인 30명에게 공복 및 식후에 미로가발린 15mg을 단회 경구투여 시, Cmax는 각각 230ng/mL 및 188ng/mL이었고, Tmax는 각각 1.00시간 및 1.50시간, AUClast는 각각 884ng·h/mL 및 833ng·h/mL이었다. 식후 Cmax는 약 18% 감소되고, Tmax는 0.5시간 지연되었지만 AUCinf는 약 6% 감소하였다.
(3) 분포
건강한 성인 6명에게 미로가발린 3, 5, 10 및 30mg을 단회 경구투여 시 종료 단계 (terminal phase)에 근거한 분포 용적(Vz/F)은 약 78.01~87.97L이었다.
in vitro 시험에서, 14C표지된 미로가발린(14C-미로가발린)은 적혈구에 분포되었고, 혈장 농도에 대한 전혈구 농도의 비는 0.85~0.87이었다. 초원심분리에 의해 확인한 14C-미로가발린 사람 혈장단백 결합비는, 혈장 농도 0.1~10μg/mL에서 23.4~25.5%이었다.
(4) 대사
건강한 성인 남성 6명에게 14C-미로가발린 30mg(150 μCi)을 단회 경구투여 시, 투여 방사능의 약 97%가 뇨로 배설되며, 그 중 약 76%가 미변화체였다. 미변화체 이외의 뇨 대사물은 미로가발린의 락탐 형태(lactam form)였으며, 이는 투여량의 0.6%에 해당되었다. 또한 UGT에 의해 대사되는 N-글루쿠론산 포합체(N-glucuronide conjugate)도 검출되었다.
(5) 배설
건강한 성인 6명에게 미로가발린 3, 5, 10 및 30mg을 단회 경구투여 시, 겉보기 전신 청소율(apparent total body clearance) (CL/F)은 16.50~18.24L/h이었다. 이들 시험 대상자에서, 투여량의 63.2~71.5%는 미변화체로 뇨로 배설되었고, 신장 청소율(renal clearance)은 10.4~12.4L/h이었다.
건강한 남성 성인 6명에게 14C-미로가발린 30mg(150μCi)을 단회 경구투여 후, 투여된 방사능의 투여 168시간 후까지의 누적 배설률은 98% 이상이었고, 소변과 대변에서 회수된 방사능은 각각 97% 및 1%였다.
(6) 고령자에서의 약동학
55~75세의 건강한 고령자 6명에게 미로가발린 5, 10 및 15mg(각 투여 용량 별로 6명의 시험대상자, 65세 미만 13명 포함)을 1일 2회 14일간 반복 경구투여했을 때, 투여 3일째에 정상 상태에 도달했으며, 투여 14일째의 반감기(t1/2)는 3.58~4.55시간이었다. 투여 14일째의 AUC0-12hr은 투여 1일째의 1.13~1.24배였다. 고령자에서의 약동학은 건강한 비-고령자와 비교하여 유의한 차이가 없었다.
(7) 신기능 장애 환자에서의 약동학 (일본인 대상)
정상 신기능의 또는 신기능 장애를 가진 일본인 30명에게 미로가발린 5mg을 단회 경구 투여 시, 크레아티닌 클리어런스(CLcr)의 감소와 연관되어 AUClast가 증가하였다(표 5).
혈액투석이 필요한 말기 신부전 환자에서는 4시간의 혈액투석에 의해, 투여한 미로가발린의 15.3%가 혈액에서 제거되었다.
[표 5] 신기능 장애의 중증도에 따른 미로가발린의 약동학적 파라미터
| 신기능 장애의 중증도 (CLcr: mL/min) |
대상자 수 |
Cmax (ng/mL) |
Tmax (h)a) |
AUClast (ng·h/mL) |
CLr (L/h) |
| CLcr ≥ 90 |
4 |
71.2 ± 25.6 |
1.25 (0.98, 2.00) |
321 ± 52.5 |
10.9 ± 1.52 |
| 90 > CLcr ≥ 60 (경증) |
6 |
81.4 ± 29.0 |
1.74 (0.97, 4.00) |
422 ± 85.1 |
7.83 ± 1.61 |
| 60 > CLcr ≥ 30 (중등증) |
9 |
76.9 ± 13.3 |
1.95 (1.03, 5.00) |
655 ± 144 |
4.48 ± 1.87 |
| 30 > CLcr (중증) |
5 |
118 ± 25.8 |
2.00 (1.47, 5.00) |
1350 ± 259 |
1.92 ± 0.463 |
| 혈액투석이 필요한 말기 신부전환자b) |
6 |
101 ± 32.9 |
4.01 (1.92, 5.00) |
1990 ± 916 |
- |
평균 ± 표준편차
a) 중간값 (최소값, 최대값)
b) 투여 24시간 후부터 4시간동안 혈액투석을 실시하였음.
(8) 간장애 환자의 약동학
경증 및 중등증의 간장애 환자 16명에게 미로가발린 15mg을 단회 경구 투여 시, 미로가발린의 Cmax는 건강한 성인의 경우와 비교하여 각각 1.0배 및 0.8배였고, AUCinf는 각각 0.9배 및 1.1배였다.
주) 이 약의 승인 받은 투여량은 시작용량 1회 5mg씩 1일 2회, 유효용량은 1회 10mg 또는 15mg씩 1일 2회이다.
주) AUCinf : 무한대 시간까지의 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적
AUClast : 정량 가능한 최종 시점까지의 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적
AUCtau : 투여간격 동안의 혈장 중 농도-시간 곡선 하 면적
3) 임상시험 정보
(1) 다국가 임상시험 결과
① 위약 대조시험
당뇨병성 말초 신경병증(DPNP) 환자 824명을 대상으로 14주간(용량 적정기간 1~2주 및 고정용량 투여기간 12~13주) 아시아에서 수행한 이중 눈가림, 3상 임상시험에서 미로가발린 1일 30mg 투여군(1회 15mg씩 1일 2회 투여)은 14주째 통증 점수에서 위약 투여군과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 보였다.
| 투여군 |
평가시점 |
대상자 수 |
통증 점수a),b) |
14주째의 베이스라인에서의 변화량 c),d) |
위약과의 차이 ［95% 신뢰구간］c) |
P값 e) |
| 위약군 |
베이스라인 |
330 |
5.59 ± 1.012 |
-1.31 ± 0.095 |
－ |
－ |
| 14주 |
310 |
4.22 ± 1.820 |
| 1일 20mg 투여군 |
베이스라인 |
165 |
5.57 ± 0.899 |
-1.47 ± 0.135 |
−0.15 [−0.48, 0.17] |
0.3494 |
| 14주 |
151 |
4.14 ± 1.685 |
| 1일 30mg 투여군 |
베이스라인 |
165 |
5.55 ± 0.967 |
-1.81 ± 0.136 |
−0.50 [−0.82, -0.17] |
0.0027 |
| 14주 |
142 |
3.73 ± 1.845 |
a) 1주일간의 평균 통증 점수[0(통증 없음)에서 10(상상할 수 있는 가장 심한 통증)의 11단계로 평가]
b) 평균 ± 표준편차
c) 결측치는 missing not at random 메커니즘을 가정한 모델에 준하여 다중 대입법(multiple imputation method)에 의하여 보완했다. 보완 후 데이터셋은 투여군, 주, 투여군과 주의 상호작용을 고정효과로, 주를 반복효과로, 그리고 베이스라인에서의 주간 평균 통증점수를 공변량으로 하는 선형 혼합효과 모델(linear mixed-effect model)을 이용하여 분석하였고, 결과는 Rubin 규칙(Rubin’s rule)에 따라 결합되었다.
d) 최소제곱 평균치 ± 표준오차
e) 20mg/일군 및 30mg/일군과 위약군을 각각 유의수준 0.025(양측)으로 비교했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의한 경우, 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.05로 비교하기로 했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의하지 않은 경우, 15mg/일군과 위약군은 비교하지 않기로 했다. 20mg/일군과 30mg/일군 중 어느 쪽이든 통계적으로 유의한 경우, 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.025로 비교하기로 했다.
대상포진 후 신경통(PHN) 환자 763명을 대상으로 14주간(용량 적정기간 1~2주 및 고정용량 투여기간 12~13주) 아시아에서 수행한 제 3상, 이중 눈가림 임상시험에서 미로가발린 15mg/일, 20mg/일, 및 30mg/일 투여군은 14주째 통증 점수에서 위약 투여군과 비교하여 통계적으로 유의한 개선을 나타냈다.
| 투여군 |
평가 시점 |
대상자 수 |
통증 점수a),b) |
14주째 베이스라인 대비 변화량 c),d) |
위약과의 차이 ［95% 신뢰구간］c) |
P값 e) |
| 위약군 |
베이스라인 |
303 |
5.75 ± 1.130 |
-1.20 ± 0.099 |
- |
- |
| 14주 |
263 |
4.40 ± 2.115 |
| 1일 20mg 투여군 |
베이스라인 |
153 |
5.70 ± 1.015 |
-1.68 ±0.141 |
-0.47 [-0.81, -0.14] |
0.0058 |
| 14주 |
129 |
3.99 ± 1.839 |
| 1일 30mg 투여군 |
베이스라인 |
155 |
5.65 ± 1.025 |
-1.97 ± 0.137 |
-0.77 [-1.10, -0.44] |
&llt;0.0001 |
| 14주 |
139 |
3.71 ±1.797 |
a) 1주간의 평균 통증 점수 [0(통증 없음)에서 10(상상할 수 있는 가장 심한 통증)의 11단계로 평가]
b) 평균값 ± 표준편차
c) 결측치는 missing not at random 메커니즘을 가정한 모델에 준하여 다중 대입법(multiple imputation method)에 의하여 보완했다. 보완 후 데이터셋은 투여군, 주, 투여군과 주의 상호작용을 고정효과로, 주를 반복효과로, 그리고 베이스라인에서의 주간 평균 통증점수를 공변량으로 하는 선형 혼합효과 모델(linear mixed-effect model)을 이용하여 분석하였고, 결과는 Rubin 규칙(Rubin’s rule)에 따라 결합되었다.
d) 최소제곱평균치 ± 표준오차
e) 20mg/일군 및 30mg/일군과 위약군을 각각 유의수준 0.025(양측)으로 비교했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의한 경우, 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.05로 비교하기로 했다. 양쪽 군 모두 통계적으로 유의하지 않은 경우, 15mg/일군과 위약군은 비교하지 않기로 했다. 20mg/일군과 30mg/일군 중 어느 쪽이든 통계적으로 유의한 경우, 15mg/일군과 위약군을 유의수준 0.025로 비교하기로 했다.
주) 당뇨병성 말초 신경병증성 통증 환자 또는 대상포진 후 신경통 환자를 대상으로 한 아시아 제 III상 이중맹검시험에서는 위약 투여군, 미로가발린 1일 15mg 투여군, 1일 20mg 투여군, 및 1일 30mg 투여군의 4개 군에 대하여 평가했다. 또한 본 약제의 승인받은 용량은 미로가발린으로서 초회 용량 1회 5mg씩 1일 2회, 유효 용량 1회 10mg 또는 1회 15mg 1일 2회이다.
② 장기간 투여 임상시험
당뇨병성 말초 신경병증 환자 214명 및 대상포진 후 신경통 환자 237명을 대상으로 52주간(용량 적정기간 4주 및 고정용량 투여기간 48주) 아시아에서 수행한 2건의 제3상, 공개라벨, 장기간 임상시험에서, 평균 통증 강도는 다음과 같았다.
| 평가시점 |
당뇨병성 말초 신경병증 |
대상포진 후 신경통 |
| 대상자 수 |
통증 강도(mm) a) |
대상자 수 |
통증 강도(mm) a) |
| 투여 전 |
214 |
42.1 ± 20.41 |
237 |
43.5 ± 21.38 |
| 12주 |
200 |
35.7 ± 20.30 |
219 |
34.7 ± 21.80 |
| 24주 |
186 |
34.4 ± 20.89 |
203 |
32.7 ± 21.81 |
| 52주 |
169 |
31.1 ± 20.70 |
184 |
28.6 ± 22.16 |
a) 평균값 ± 표준편차; 0 ~ 100mm의 VAS(Visual Analog Scale)로 평가
(2) 일본의 임상시험 성적
당뇨병성 말초 신경병증 환자 또는 대상포진 후 신경통 환자 중 신기능 장애를 가진 환자를 대상으로 14주간(용량 적정기간 2주 및 고정용량 투여기간 12주) 수행한 제3상, 공개라벨 임상시험에서 14주째의 통증 점수는 다음과 같았다.
| 투여군 （CLcr: mL/min） |
평가시점 |
대상자 수 |
통증 점수 a),b) |
14주째 베이스라인에서의 변화량 c) |
| 중등증 신기능 장애 환자군 （59 ≥ CLcr ≥ 30）d) |
베이스라인 |
30 |
5.65土1.049 |
-1.79 ± 0.335 |
| 14주 |
26 |
3.81土1.834 |
| 중증 신기능 장애 환자군 （29 ≥ CLcr ≥ 15）e) |
베이스라인 |
5 |
5.97土1.275 |
-2.07 ± 0.871 |
| 14주 |
4 |
3.83土3.082 |
a) 1주간의 평균 통증 점수 [0(통증 없음)에서 10(상상할 수 있는 가장 심한 통증)의 11단계로 평가]
b) 평균 ± 표준편차
c) 최소제곱평균 ± 표준오차
d) 유지용량 15mg/일
e) 유지용량 7.5mg/일
4) 독성시험 정보
(1) 랫드 및 원숭이에서의 안전성 약리시험에서 미로가발린은 임상관련 용량에서 내약성이 우수하였다.
(2) 랫드 및 원숭이에서 실시한 반복투여 독성시험에서, 미로가발린의 용량 제한 독성은 과잉 약리작용에 따른 중추신경계 억제와 관련한 비정상적 임상 증후 (예: 엎드린 자세, 활동감소, 갈짓자걸음, 운동실조)였다. 가장 민감한 종인 랫드의 경우, NOAEL(10mg/kg/day)에서의 평균 AUC0-24h값은 임상 최고 권장용량인 15mg bid(1회 15mg씩 1일 2회 투여)보다 4.7배 더 높았다.
(3) 미로가발린은 랫드 또는 토끼에서 최기형성을 나타내지 않았으며, 수컷에서의 생식독성 또는 수태능 및 초기 배자 발생의 장애를 보이지 않았다. 랫드의 모체기능을 포함한 출생 전후의 발달연구에서 100mg/kg/day 투여군에서 임신 기간의 연장이 관찰되었다. F1 동물군에서 낮은 정상 출산 지표가 30mg/kg/day 이상에서 확인되었다. 다음 세대의 NOAEL(10mg/kg/day)에서의 평균AUC0-24h값은 임상 최고 권장용량인 15mg bid보다 5.2배 더 높았다.
(4) 미로가발린은 박테리아 복귀 돌연변이 시험, 염색체 이상 시험, 또는 최대 2000mg/kg 용량까지 실시한 단회투여 랫드 골수 소핵시험에서 유전독성의 가능성을 나타내지 않았다.
(5) 마우스 및 랫드를 대상으로 미로가발린을 이용한 발암성 시험을 2년간 실시하였다. 임상 최고 권장용량(15mg bid)에서의 평균 인체 노출과 비교하여 13.8배의 노출에 해당하는 용량까지 노출된 마우스에서 종양은 관찰되지 않았다. 랫드에서 방광에서의 이행세포 유두종의 발생률 증가는 100mg/kg/day 투여군의 수컷에서만 관찰되었다. 그러나 방광에서의 증식 발생률은 어떤 군에서도 유의하게 증가하지 않았으며, 미로가발린은 4, 13, 26, 104주의 반복 투여 시험에서 최대 100mg/kg/day 투여 시 방광에서 Ki-67-양성 세포에 대한 표지지수를 증가시키지 않았다. 통계학적으로 유의한 이행세포 유두종의 발생률의 증가가 관찰되지 않은 용량 수준(30mg/kg/day)에서의 평균 AUC0-24h값은 임상 최고 권장용량(15mg bid)보다 22.1배 더 높았다. 이상을 모두 고려할 때, 미로가발린은 종양형성능이 매우 낮은 것으로 보인다. 이와 연관된 인체에서의 위험성의 증거는 없다.
전문/일반
