환자의 체중에 따른 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
1) 작용 기전
이 약은 완전 인간 단클론 항체(mAb)로서 전구단백질 전환 효소 섭틸리신 켁신 9형(PCSK9)에 특이적이고 높은 친화도로 결합한다. PCSK9은 간세포 표면에서 저밀도 지단백질 수용체(LDLR)와 결합하여, 간 내에서 LDLR의 분해를 촉진한다. LDLR 은 콜레스테롤이 풍부한 저밀도 지단백질(LDL) 입자가 순환 혈액에서 제거되는 주요 경로이며, 간의 LDL 흡수량은 순환 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C) 농도의 주요 결정인자이다. 이 약은 PCSK9이 LDLR 에 결합하는 것을 억제함으로써 LDL 입자를 청소할 수 있는 LDLR 수를 증대시켜 LDL-C 농도를 낮춘다.
LDLR은 TG가 풍부한 초저밀도 지단백(VLDL) 잔여 지단백 및 중밀도 지단백(IDL)과도 결합한다. 따라서, 이 약의 치료는 이러한 잔여 지단백의 감소를 유도하며 이는 ApoB, non-HDL-C 및 TG에서의 감소로 입증된다. 또한, 이 약은 LDL에 아포지단백(a)가 결합한 형태인 Lp(a)를 감소시킨다. 하지만, LDLR은 Lp(a)에 낮은 친화도를 갖는 것으로 나타났으며, 따라서 이 약이 Lp(a)를 낮추는 정확한 기전은 완전히 알려지지 않았다.
사람에서의 유전연구에서, 기능상실 또는 기능획득 PCSK9변이가 확인되었다. 단일 대립유전자 PCSK9의 기능상실변이는 LDL-C 수치를 낮추며, 이는 낮은 관상동맥 심장질환 발생률과 유의하게 관련있었다. 두 대립유전자의 PCSK9 기능상실 변이를 가지고 매우 낮은 LDL-C, 평균 수치의 HDL-C 및 TG 의 케이스가 보고되었다. 반대로, LDL-C 수치가 높고, 임상적으로 가족형 고콜레스테롤혈증을 진단받은 환자에서는 PCSK9유전자의 기능 획득 변이가 확인되었다.
PCSK9 유전자의 기능획득 변이로 인한 이종접합 가족형 고콜레스테롤혈증 환자 13명을 무작위 배정하여, 다기관, 이중맹검, 위약대조, 14주간, 이 약 150 mg Q2W 또는 위약을 투여하였다. 평균 LDL-C는 151.5 mg/dL(3.90 mmol/L)이었다. 2주차, 기저점으로부터 LDL-C 감소의 평균값은 이 약 투여군에서 62.5 %, 위약군에서 8.8 % 였다. 8주차, 기저점으로부터 LDL-C 감소의 평균값은 이 약 투여군에서 72.4 %였다.
2) 약동학적 특성
(1) 흡수
50 mg에서 300 mg까지 이 약을 피하 투여한 후, 최대 혈청 농도까지의 시간(tmax)중간값은 3~7일이었다. 75 mg을 복부, 상완 또는 대퇴에 피하로 단회 투여한 후 이 약의 약동학은 유사하였다. 피하 투여 후 이 약의 절대 생체이용률은 집단 약동학 분석에서 결정된 대로 약 85%였다. 300 mg을 4주 마다 1회 투여 시 월별 노출은 150 mg 2주마다 1회 투여 시 노출과 유사하였다. Cmax와 Ctrough 사이의 변동은 4주마다 1회 투여 요법에서 더 높았다. 항정 상태는 2~3회 투여 후 도달하였고 축적비는 최대 약 2배까지였다.
(2) 분포
정맥내 투여 후, 분포 용적은 약 0.04~0.05 L/kg이었는데, 이는 이 약이 주로 순환계에 분포한다는 점을 시사하는 것이다.
(3) 생체내 변환
이 약은 단백질이므로, 구체적인 대사 연구는 수행하지 않았다. 이 약은 작은 펩티드와 개별 아미노산으로 분해될 것으로 예상된다.
(4) 배설
이 약에 관해 두 가지 배설 단계가 관찰되었다. 낮은 농도에서 배설은 주로 포화 가능한 표적(PCSK9)과의 결합을 통해 이루어지는 반면, 더 높은 농도에서 이 약의 배설은 대개 포화되지 않는 단백질분해 경로를 통해 이루어진다.
집단 약동학 분석에 따르면, 75 mg Q2W 또는 150 mg Q2W 피하 용량으로 이 약 단일요법을 투여받고 있는 환자에서 이 약의 항정 상태 겉보기 반감기 중간값은 17~20일이었다. 스타틴과 병용 투여하는 경우, 이 약의 겉보기 반감기 중간값은 12일이었다.
(5) 선형성/비-선형성
이 약 용량이 75 mg에서 150mg Q2W으로 2배 증가했을 때 총 이 약의 농도는 2.1~2.7배 증가하는 등, 용량 비례보다 약간 더 크게 증가된 결과가 관찰되었다.
3) 임상시험 정보
(1) 약력학적 효과
in vitro 분석에서 이 약은 PCSK9이 있거나 없는 경우 Fc-매개성 효과기 기능 활성(항체 의존성 세포 매개성 독성 및 보체 의존성 세포독성)을 유도하지 않았으며, 이 약이 PCSK9와 결합할 때 보체 단백질과 결합할 수 있는 어떤 가용성 면역 복합체도 관찰되지 않았다.
(2) ‘원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증’에서의 임상적 안전성 및 유효성
제3상 임상시험 프로그램 요약 - 75 mg 및/또는 150 mg 2주마다 1회(Q2W) 투여 요법
이 약의 유효성은 고콜레스테롤혈증(이종접합 가족성 및 비-가족성) 또는 혼합형 이상지질혈증이 있는 무작위배정 환자 5296명 중, 이 약에 3188명이 무작위 배정된 제3상 시험 10건(위약 대조 시험 5건 및 에제티미브 대조 시험 5건)에서 연구되었다. 제3상 시험에서 환자의 31%가 제2형 당뇨병이 있었고 환자의 64%에게 관상동맥 심장 질환 과거력이 있었다. 시험 10건 중 3건은 이종접합 가족성 고콜레스테롤혈증(heFH) 환자를 대상으로만 수행되었다. 제3상 프로그램에 참여한 환자 대다수는 기타 지질 조절 치료제를 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 최대 내약 용량의 스타틴으로 구성된 지질 조절 배경요법을 투여 받고 있었으며, 심혈관(CV) 고위험군 또는 초고위험군이었다. 스타틴 불내성이 입증된 환자에 대한 시험 1건을 포함해, 시험 두 건은 스타틴을 병용 투여받지 않은 환자를 대상으로 수행되었다.
총 2416명의 환자를 포함하는 두 건의 시험(LONG TERM 및 HIGH FH)은 150 mg 2주마다 1회(Q2W) 용량으로만 시행되었다. 8건의 시험은 75 mg Q2W 용량으로 시행되었으며, 제8주째 환자의 CV 위험 수준에 따라 사전에 규정된 목표 LDL-C에 도달하지 못한 환자를 대상으로 제12주째 150 mg Q2W까지 기준에 근거한 상향 적정을 시행하였다.
제3상 시험 모두에서 일차 유효성 평가변수는 위약 또는 에제티미브와 비교하여 제24주째 LDL-C의 베이스라인 대비 평균 백분율 감소였다. 시험 모두 일차 평가변수를 충족하였다. 일반적으로, 환자가 스타틴을 병용 투여받았는지와 관계없이, 이 약 투여는 총 콜레스테롤(Total-C), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(non-HDL-C), 아포지질단백질 B(Apo B) 및 지질단백질 (a)[Lp(a)]에서 위약/에제티미브에 비해 통계적으로 유의하게 더 큰 백분율 감소를 끌어냈다. 또한, 이 약은 위약에 비해 중성지방(TG)을 감소시켰고, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C) 및 아포지질단백질 A-1(Apo A-1)을 증가시켰다. LDL-C의 감소는 연령, 성별, 체질량 지수(BMI), 인종, 베이스라인 LDL-C 수치, heFH 및 non-heFH 환자, 혼합 이상지질혈증 환자, 당뇨병 환자에 걸쳐 감소되었다. 75세 이상 환자에게서 유사한 유효성이 관찰되었지만, 이 연령군에 관한 자료는 제한적이다. LDL-C 감소는 병용 사용되는 스타틴 및 용량과 상관없이 일관성이 있었다. 위약 또는 에제티미브와 비교하여 이 약 투여군에서 유의하게 더 높은 비율의 환자가 제12주 및 제24주째 <70 mg/dL (<1.81 mmol/L)의 LDL-C에 도달하였다. 기준에 기반한 상향 적정 요법을 이용한 시험에서, 환자 대다수는 75 mg Q2W 용량 투여 시 사전에 규정된 목표 LDL-C(자신의 CV 위험 수준에 근거)에 도달하였으며, 환자 대다수는 75 mg Q2W 용량으로 투여를 유지하였다. 이 약의 지질 저하 효과는 첫 투여 후 15일 이내에 관찰되었고 대략 4주째 최대 효과에 도달하였다. 장기 치료 시, 유효성은 시험 기간(최대 2년) 동안 지속되었다. 이 약을 중단한 후, LDL-C 반동 현상은 관찰되지 않았으며 LDL-C 수치는 점차 베이스라인 수치로 되돌아갔다.
환자가 75 mg 2주마다 1회 투여 요법을 시작한 8건의 시험에서 제12주째 가능한 상향 적정 전 이루어진 사전 명시된 분석에 따르면, 44.5%에서 49.2%까지 LDL-C의 평균 감소가 달성되었다. 환자가 2주마다 1회 150 mg으로 시작하여 이를 유지한 2건의 시험에서, 제12주째 달성된 LDL-C 평균 감소는 62.6%였다. 상향 적정이 허용된 통합 제3상 시험에 관한 분석에서, 제12주째 이 약 75 mg Q2W부터 150 mg Q2W까지 상향적정한 환자 하위군은, 스타틴 배경요법에서 추가적으로 평균 14%의 LDL-C 감소가 나타났다. 스타틴 배경요법을 투여하지 않은 환자에서, 이 약 상향 적정 시 추가로 3%의 LDL-C 평균 감소가 나타났으며, 효과 대다수는 상향 적정 후 추가로 10% 이상의 LDL-C 저하를 달성한 환자 중 대략 25%에게서 관찰되었다. 150 mg Q2W까지 상향 적정된 환자는 더 높은 평균 베이스라인 LDL-C를 보여주었다.
심혈관(CV) 사건 평가
통합 제3상 시험에 관한 사전 명시된 분석에서, 관상동맥 심장 질환(CHD) 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증, 울혈성 심부전 입원 및 혈관재형성술로 구성된, 판정에 의해 확정된 투여 후 발생한 CV 사건은 이 약 투여군에서 110명(3.5%) 및 대조군(위약 또는 활성 대조약)에서 53명(3.0%)으로 보고되었고 HR은 1.08 (95% CI, 0.78 ~ 1.50)이었다. 판정에 의해 확정된 주요 심혈관 사건(“MACE-plus”, 즉, CHD 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 입원이 필요한 불안정 협심증)은 이 약 투여군에서 환자 3182명 중 52명(1.6%) 및 대조군(위약 또는 활성 대조약)에서 환자 1792명 중 33명(1.8%)으로 보고되었다; HR=0.81 (95% CI, 0.52 ~ 1.25).
LONG TERM 시험의 사전 명시된 최종 분석 시, 판정에 의해 확정된 투여 후 발생한 CV 사건은 이 약 투여군 환자 1550명 중 72명(4.6%) 및 위약군 환자 788명 중 40명(5.1%)에게서 발생하였다; 판정에 의해 확정된 MACE-plus는 이 약 투여군 환자 1550명 중 27명(1.7%) 및 위약군 환자 788명 중 26명(3.3%)에게서 보고되었다. 위험비는 사후 검증을 통해 산출되었다; 모든 CV 사건인 경우, HR=0.91 (95% CI, 0.62 ~ 1.34); MACE-plus인 경우, HR=0.52 (95% CI, 0.31 ~ 0.90).
모든 원인의 사망
제3상 시험에서 모든 원인의 사망은 이 약 투여군에서 0.6%(3182명 중 20명)였고 대조군에서 0.9%(1792명 중 17명)였다. 이러한 환자 대다수에서 주요 사망 원인은 CV 사건이었다.
(3) ‘심혈관계 질환의 예방’에서의 임상적 안전성 및 유효성
ODYSSEY OUTCOMES 연구
다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 최대 5년 동안 성인 환자 18924명을 추적 연구하였다 (이 약 9462명; 위약 9462명). 환자는 무작위배정 전 4~52주에 급성 관상동맥 증후군(ACS) 사건을 경험하였고 스타틴 강화 요법(아토르바스타틴 40 또는 80 mg 또는 로수바스타틴 20 또는 40 mg으로 정의)인 지질 조절 치료요법(LMT)으로 치료를 받았거나 다른 LMT와 병용하거나 병용하지 않은 상태에서, 해당 스타틴의 최대 내약 용량으로 치료를 받았다. 환자는 이 약 75 mg 2주마다 1회(Q2W) 또는 위약 Q2W 중 하나를 투여받도록 1:1 무작위 배정되었다. 제2개월째, 사전 명시된 LDL-C 기준(LDL-C ≥50 mg/dL 또는 1.29 mmol/dL)을 토대로 추가로 LDL-C를 낮춰야 하는 경우, 이 약을 150 mg Q2W로 조정하였다. 용량을 150 mg Q2W로 조정하였고 연속 2회 LDL-C 수치가 25 mg/dL (0.65 mmol/L) 미만인 환자에 대해서는 150 mg Q2W부터 75 mg Q2W까지의 하향 적정이 시행되었다. 75 mg Q2W 투여 중이며 연속 2회 LDL-C 수치가 15 mg/dL (0.39 mmol/L) 미만인 환자는 눈가림 방식을 통해 위약으로 전환하였다. 이 약을 투여받은 환자 9451명 중 대략 2615명(27.7%)이 150 mg Q2W로 용량을 조정해야 했다. 이러한 2615명 중 805명(30.8%)이 75 mg Q2W로 하향 적정되었다. 전반적으로, 9451명의 환자 중 730명(7.7%)이 위약으로 전환하였다. 환자의 총 99.5%가 임상시험 종료 시점까지 생존에 관해 추적되었다. 추적 관찰 기간 중간값은 33개월이었다.
지표 ACS 사건은 환자의 83.2%에서 심근경색이었고 (STEMI 34.6%, NSTEMI 48.6%), 환자의 16.8%에서 불안정 협심증 에피소드가 있었다. 대부분의 환자(88.8%)는 무작위배정 시점에 다른 LMT를 병용하거나 병용하지 않은 상태에서 고강도 스타틴 요법을 투여받고 있었다. 베이스라인 시점의 평균 LDL-C 수치는 92.4 mg/dL (2.39 mmol/L)였다.
이 약은 관상동맥 심장 질환(CHD) 사망, 비-치명적 심근경색(MI), 치명적 및 비-치명적 허혈성 뇌졸중 또는 입원이 필요한 불안정 협심증(UA)으로 구성된 주요 심혈관 이상반응(MACE-plus)의 첫 발생까지의 시간인 일차 복합 평가변수 위험을 유의하게 감소시켰다 (HR 0.85, 95% CI: 0.78, 0.93; p-값 = 0.0003). 이 약은 다음의 복합 평가변수도 유의하게 감소시켰다: CHD 사건 위험; 주요 CHD 사건; 심혈관 사건; 모든 원인의 사망, 비-치명적 MI 및 비-치명적 허혈성 뇌졸중 복합 사건. 계층적 통계 검정에서 모든 원인의 사망 감소도 관찰되었으며, 이는 명목적으로 유의하였다. (HR 0.85, 95% CI: 0.73, 0.98). 결과는 표 2에 제시된다.
[표 2] ODYSSEY OUTCOMES 연구에서 이 약의 유효성 (전체 환자)
시간에 따른 전체 환자 집단에 대해 일차 평가변수의 누적 발생률의 Kaplan-Meier 추정치가 그림 1에 제시된다.
[그림 1] ODYSSEY OUTCOMES 연구에서 일차 평가변수의 누적 발생률 - 4년 이상
(4) 4주 간격(Q4W) 투여 요법
CHOICE I 연구
다기관, 이중눈가림, 위약 대조, 48주 임상시험은 최대 내약 용량의 스타틴을 복용하거나 최대 내약 용량의 스타틴과 다른 지질 저하 치료제를 병용한 540명의 환자(이 약 300mg Q4W 군 308명, 이 약 75mg Q2W 군 76명, 위약군 156명)와 스타틴을 복용하지 않은 252명의 환자(이 약 300mg Q4W 군 144명, 이 약 75mg Q2W 군 37명, 위약군 71명)를 포함하였다. 환자는 스타틴, 비스타틴 치료 또는 식이 등 기존 지질 저하 치료에 추가로 이 약 300 mg Q4W, 이 약 75 mg Q2W, 또는 위약을 투여받았다. 이 약 300 mg Q4W 투여군은 투여 빈도에 대한 눈가림을 유지하기 위하여 위약을 교차로 투여받았다. 전반적으로, 환자의 71.6%가 심혈관(CV) 고위험군 또는 초고위험군이었고 LDL-C 목표에 도달하지 못하고 있었다. 이 약 투여군에서 12주 시점에 CV 위험에 따라 LDL-C≥70mg/dL 또는 ≥100mg/dL 인 환자 또는 기저 대비 LDL-C 감소가 최소 30%에 도달하지 못한 환자는 이 약 150mg Q2W으로 용량이 조절되었다.
스타틴 배경요법을 투여 받는 환자 코호트에서, 기저 LDL-C 평균은 112.7mg/dL였다. 12주 시점에, 이 약 300mg Q4W 군에서의 기저 대비 LDL-C 차이(%) 평균(ITT 분석)은 -55.3%으로 위약군에서는 +1.1%였다. 용량 조절 전 12주 시점에, 이 약 300mg Q4W로 치료받는 환자의 77.3%의 LDL-C가 70 mg/dL 미만에 도달하였고, 위약군에서는 9.3%였다. 24주 시점에, 이 약 300mg Q4W/150 mg Q2W 군에서의 기저 대비 LDL-C 차이(%) 평균(ITT 분석)은 -58.8%으로 위약군에서는 -0.1%였다. 24주 시점에, 이 약 300mg Q4W/150mg Q2W 군의 위약 대비 치료 차이 평균은 기저 대비 LDL-C 차이(%)로 -58.7% (97.5% CI: -65.0%, -52.4%; p-value: ˂ 0.0001)이었다. 12주 이후 치료받은 환자에서, 150mg Q2W로 용량이 조절된 환자는 300mg Q4W 군의 290명 중 56명(19.3%)이었다. 12주 시점에 150mg Q2W로 용량이 조절된 환자 하위군에서 24주 시점에 추가적인 평균 25.4%의 LDL-C 감소가 달성되었다.
스타틴 병용투여를 하지 않은 환자 코호트에서, 기저 LDL-C 평균은 142.1mg/dL였다. 12주 시점에, 이 약 300mg Q4W 군에서의 기저 대비 LDL-C 차이(%) 평균(ITT 분석)은 -58.4%으로 위약군에서는 +0.3%였다. 용량 조정 전 12주 시점에, 이 약 300mg Q4W로 치료받는 환자의 65.2%의 LDL-C가 70 mg/dL 미만에 도달하였고, 위약군에서는 2.8%였다. 24주 시점에, 이 약 300mg Q4W/150 mg Q2W 군에서의 기저 대비 LDL-C 차이(%) 평균(ITT 분석)은 -52.7%으로 위약군에서는 -0.3%였다. 24주 시점에, 이 약 300mg Q4W/150mg Q2W 군의 위약 대비 치료 차이 평균은 기저 대비 LDL-C 차이(%)로 -52.4% (97.5% CI: -59.8%, -45.0%; p-value: ˂ 0.0001)이었다. 12주 이후 치료받은 환자에서, 150mg Q2W로 용량이 조절된 환자는 300mg Q4W 군의 129명 중 19명(14.7%)이었다. 12주 시점에 150mg Q2W로 용량이 조절된 환자 하위군에서 추가적인 평균 7.3%의 LDL-C 감소가 24주 시점에 달성되었다.
두 코호트 모두에서, 24주 시점의 위약 대비 차이는 스타틴 배경요법 하위군에서의 Apo A-1을 제외한 모든 지질 파라미터에 대하여 통계적으로 유의하였다.
4) 비임상 정보
비임상 자료는 안전성 약리학 평가 및 반복 투여 독성 연구를 바탕으로 인간에게 특별한 위험이 없다는 점을 보여주었다.
랫드와 원숭이를 대상으로 한 생식 독성 시험은 이 약이 다른 IgG 항체처럼 태반 장벽을 통과한다고 시사하였다.
원숭이에서 수태능 대리 지표(예, 발정 주기, 고환 부피, 사정량, 정자 운동성 또는 사정당 총 정자수)에 대한 이상 반응은 없었으며, 랫드나 원숭이 대상 독성 시험에서 생식 조직에 이 약과 관련된 해부학적 병리 또는 조직병리 소견은 없었다.
랫드나 원숭이에서 태자 성장 또는 발달에 미치는 유해 효과는 없었다. 150 mg Q2W 용량의 인간 노출에 81배에 해당하는 약물의 전신 노출 시 임신한 원숭이에게서 모체 독성은 명확하게 나타나지 않았다. 그러나 150 mg Q2W 용량의 인간 노출보다 대략 5.3배일 것으로 추정되는 전신 노출 시 임신한 랫드에게서 모체 독성이 확인되었다 (5주 독성 시험 중 임신하지 않은 랫드에서 측정된 노출 기반).
임신 기간 내내 주 1회 고용량의 이 약을 투여받은 원숭이의 새끼는 대조 동물의 새끼보다 항원 유발검사(antigen challenge)에 더 약한 이차 면역 반응을 나타냈다. 새끼에게 이 약과 관련된 면역 기능장애가 있다는 다른 증거는 없었다.
전문/일반
