| 이상반응 |
1) 다음의 이상반응은 첨부문서의 다른 항에서 언급되었다.
• 주입 관련 반응 및 아나필락시스 반응을 포함한 과민증 (사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조)
• 아미노기전이효소 증가의 위험 증가 (사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 참조)
2) 임상시험에서의 경험
이 약의 안전성은 코로나바이러스 감염증-19 입원 성인 환자 1,476명을 대상으로 한 4건의 3상 임상시험, 경증에서 중등증의 코로나바이러스 감염증-19 비입원 성인과 소아 환자 279명(12세 이상이고 체중 40 kg 이상)을 대상으로 1건의 3상 임상시험, 건강한 성인 131명을 대상으로 한 4건의 1상 임상시험 및 긴급사용승인 또는 동정적 사용 프로그램에서 이 약을 투여 받은 코로나바이러스 감염증-19 환자에서 평가되었다.
(1) 성인 대상 임상시험
NIAID ACTT-1 임상시험은 코로나바이러스 감염증-19 입원환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험으로 시험약(n=532) 또는 위약(n=516)을 최대 10일간 투여하였다.
이 임상시험에서 이상반응의 수집은 중증(3등급) 또는 잠재적으로 생명을 위협하는(4등급) 이상반응, 중대한 이상반응, 임상시험용의약품의 중단을 야기한 이상반응, 중등증(2등급) 이상의 과민반응으로 제한되었다.
표 1. ACTT-1 임상시험에서 보고된 이상반응 요약
| 이상반응의 종류, n (%) |
시험군 (N=532) |
위약군 (N=516) |
| 약물이상반응(3등급 이상) |
41 (8%) |
46 (9%) |
| 중대한 약물이상반응 |
2 (0.4%)a |
3 (0.6%) |
| 투여 중단을 야기한 약물이상반응 |
11 (2%)b |
15 (3%) |
| a. 발작(n=1), 투여 관련 반응(n=1) b. 발작(n=1), 투여 관련 반응(n=1), 아미노기전이효소 증가(n=3), ALT와 AST 증가(n=1), GFR 감소(n=2), 급성 신손상(n=3) |
GS-US-540-5773 임상시험은 중증 코로나바이러스 감염증-19 입원 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개 임상시험으로, 시험약을 5일(n=200) 또는 10일(n=197) 투여하였다. 약물이상반응은 5일 투여군 33명(17%), 10일 투여군 40명(20%)에서 보고되었고, 두 군에서 5% 이상 보고된 이상반응은 구역(5일 투여군 5%, 10일 투여군 3%), AST 증가(5일 투여군 3%, 10일 투여군 6%), ALT 증가(5일 투여군 2%, 10일 투여군 7%)였다.
표 2. 5773 임상시험에서 보고된 이상반응 요약
| 이상반응의 종류, n (%) |
5일 투여군 (N=200) |
10일 투여군 (N=197) |
| 약물이상반응(모든 등급) |
33 (17%) |
40 (20%) |
| 중대한 약물이상반응 |
3 (2%)a |
4 (2%)a |
| 투여 중단을 야기한 약물이상반응 |
5 (3%)b |
9 (5%)b |
| a. 아미노기전이효소 증가(n=5), 간효소 증가(n=1), 고아미노전이효소 혈증(n=1) b. 아미노기전이효소 증가(n=4), 간효소 증가(n=2), 간수치 증가(n=2), 고아미노전이효소 혈증(n=1), ALT 증가(n=1), ALT와 AST 증가(n=2), 투여부위 부종(n=1), 발진(n=1) |
GS-US-540-5774 임상시험은 중등증 코로나바이러스 감염증-19 입원 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개 임상시험으로, 시험약을 5일(n=191), 10일(n=193) 투여하거나 표준치료만을 수행(n=200)하였다. 약물이상반응은 5일 투여군 36명(19%), 10일 투여군 25명(13%)에서 보고되었고, 두 군에서 5% 이상 보고된 이상반응은 구역(5일 투여군 7%, 10일 투여군 4%)이었다.
표 3. 5774 임상시험에서 보고된 이상반응a 요약
| 이상반응의 종류, n (%) |
5일 투여군 (N=191) |
10일 투여군 (N=193) |
| 약물이상반응(모든 등급) |
36 (19%) |
25 (13%) |
| 중대한 약물이상반응 |
1 (<1%)b |
0 |
| 투여 중단을 야기한 약물이상반응 |
4 (2%)c |
4 (2%)c |
| a. 약물에 의한 이상사례는 표준치료군에서 평가되지 않았다. b. 심박수 감소 c. ALT 증가(n=2), ALT와 AST 증가(n=1), 고아미노전이효소 혈증(n=1), 혈중 ALP 증가(n=1), 발진(n=2), 심박수 감소(n=1) |
GS-US-540-9012 임상시험은 코로나바이러스 감염증-19 증상 발현이 7일 이내이고, SARS-CoV-2 감염이 확진되었으며 입원으로 이어질 위험인자를 한가지 이상 가진 비입원 대상자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험으로, 시험약 (n=279, 성인 276명, 체중 40 kg 이상인 12세 이상 소아 대상자 3명) 또는 위약(n=283, 성인 278명, 12세 이상이고 체중 40 kg 이상인 소아 대상자 5명)을 3일간 투여하였다. 시험약을 투여한 279명의 대상자 중 227명은 외래 환경에서 시험약을 1회 이상 투여 받았고, 44명의 대상자는 가정 의료 환경에서 시험약을 1회 이상 투여 받았고, 8명의 대상자는 전문 요양 시설에서 시험약을 1회 이상 투여 받았다.
약물이상반응(모든 등급)은 시험군 34명(12%)과 위약군 25명(9%)에서 보고되었다. 시험군에서 5% 이상 보고된 약물이상반응은 오심(6%)였다. 두 군 모두에서 치료 중단을 야기한 중대한 약물이상반응이나 약물이상반응은 보고되지 않았다. 가정 의료 환경에서 이 시험약 투여군의 안전성은 GS-US-540-9012 임상시험의 전체 연구 집단에서 관찰된 것과 유사했지만, 이러한 데이터의 결과는 제한적이다.
임상시험 중 성인에서 보고된 흔하지 않은 이상반응
임상시험 중 이 약 투여군에서 2% 미만으로 보고되었으나 임상적으로 의미 있는 이상반응은 다음과 같다.
• 과민 반응
• 대발작
• 발진
실험실수치 이상
건강한 성인을 대상으로 하는 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 1상 임상시험인 GS-US-399-5505에서 시험대상자는 이 약을 5일 또는 10일간 투여 받았다. 10일 투여군에서 경증(1등급, n=8)에서 중등증(2등급, n=1)의 ALT 상승이 20명 중 9명에서 보고되었고 투여 중단 후 해소되었다. 5일 투여군(n=9)에서는 ALT 증가가 보고되지 않았다.
ACTT-1, 5773, 5774 시험에서 이 약을 투여 받은 코로나바이러스 감염증-19 환자에서 3% 이상 보고된 실험실수치 이상(3~4등급)은 각각 표4~6에 제시되었다.
표 4. ACTT-1 시험에서 3% 이상으로 보고된 실험실수치 이상(3등급 이상)
| 실험실수치 이상a, (%) |
시험군 (N=532) |
위약군 (N=516) |
| ALT 증가 |
3% |
6% |
| AST 증가 |
6% |
8% |
| 빌리루빈 증가 |
2% |
5% |
| 크레아티닌 클리어런스 감소b |
18% |
20% |
| 크레아티닌 증가 |
15% |
16% |
| eGFR 감소 |
18% |
24% |
| 글루코오즈 증가 |
12% |
13% |
| 헤모글로빈 감소 |
15% |
22% |
| 림프구 감소 |
11% |
18% |
| 프로트롬빈 시간 증가 |
9% |
4% |
| a. 투여 후 발생한 실험실수치 이상으로, 등급은 DAIDS Ver 2.1을 따름. b. Cockcroft-Gault 식에 근거함. |
표 5. 5773 시험에서 3% 이상으로 보고된 실험실수치 이상(3등급 이상)
| 실험실수치 이상a, (%) |
5일 투여군 (N=200) |
10일 투여군 (N=197) |
| ALT 증가 |
6% |
8% |
| AST 증가 |
7% |
6% |
| 크레아티닌 클리어런스 감소b |
10% |
19% |
| 크레아티닌 증가 |
5% |
15% |
| 글루코오즈 증가 |
11% |
8% |
| 헤모글로빈 감소 |
6% |
8% |
| a. 투여 후 발생한 실험실수치 이상으로, 등급은 DAIDS Ver 2.1을 따름. b. Cockcroft-Gault 식에 근거함. |
표 6. 5774 시험에서 3% 이상으로 보고된 실험실수치 이상(3등급 이상)
| 실험실수치 이상a, (%) |
5일 투여군 (N=191) |
10일 투여군 (N=193) |
표준치료군 (N=200) |
| ALT 증가 |
2% |
3% |
8% |
| 크레아티닌 클리어런스 감소b |
2% |
5% |
8% |
| 글루코오즈 증가 |
4% |
3% |
2% |
| 헤모글로빈 감소 |
3% |
1% |
6% |
| a. 투여 후 발생한 실험실수치 이상으로, 등급은 DAIDS Ver 2.1을 따름. b. Cockcroft-Gault 식에 근거함. |
GS-US-540-9012 임상시험에서 이 약을 투여 받은 코로나바이러스 감염증-19 환자 중 2% 이상에서 보고된 실험실수치 이상(3-4등급)의 빈도를 표 7에 제시하였다.
표 7. 9012 시험의 비입원 대상자에서 2% 이상으로 보고된 실험실수치 이상(3-4등급)
| 실험실수치 이상a |
3 일 투여군 (N=279) |
위약군 (N=283) |
| 크레아티닌 클리어런스 감소b |
6% |
2% |
| 크레아티닌 증가 |
3% |
1% |
| 글루코오즈 증가 |
6% |
6% |
| 림프구 감소 |
2% |
1% |
| 프로트롬빈 시간 증가 |
1% |
2% |
| a. 투여 후 발생한 실험실수치 이상으로, 등급은 DAIDS Ver 2.1 (2017년 7월)을 따름. b. Cockcroft-Gault 식에 근거함. |
(2) 코로나바이러스 감염증-19 및 신장애가 있는 성인을 대상으로 한 임상시험
US-US-540-5912(REDPINE) 임상시험은 무작위, 이중눈가림, 위약 대조 임상시험으로, 코로나바이러스 감염증-19로 확인된 환자 및 급성 신손상 (AKI; N=60), 만성 신질환 (CKD; eGFR < 30mL/min/1.73m2; N=44) 말기 신장 질환 (ERSD, eGFR < 15mL/min/1.73m2; N=59)으로 혈액 투석 중인 163명의 입원 환자가 최대 5일 동안 이 약을 투여 받았다. 관찰된 이상반응은 성인을 대상으로 한 이 약의 임상시험에서 관찰된 바와 일치했다. 이 약 투여군 13명 (8%), 위약 투여군 3명 (4%)에서 모든 등급의 이상반응이 보고되었다. 가장 흔한 이상반응은 오심(1%), 복통 (1%), 설사(1%) 였다. 중대한 이상반응을 경험한 대상자는 없었다. 한 명의 대상자는 리파아제 증가의 이상반응으로 인해 치료를 영구 중단하였다.
임상시험 GS-US-540-5912에서 이 약을 투여한 코로나바이러스 감염증-19 대상자 중 최소 3%에서 발생한 실험실 수치 이상 (3~4등급)의 빈도가 표 8에 제시되었다.
표 8. 5912 시험에서 입원 대상자의 3% 이상으로 보고된 실험실 수치 이상 (3-4등급)
| 실험실 수치 이상a |
5일 투여군 (N=163) |
위약군 (N=80) |
| 림프구 감소 |
27% |
27% |
| 헤모글로빈 감소 |
25% |
25% |
| 글루코오즈 증가 |
15% |
19% |
| 요산 증가 |
11% |
4% |
| 크레아티닌 증가 |
12% |
14% |
| 알부민 감소 |
12% |
10% |
| 리파아제 증가 |
12% |
7% |
| 프로트롬빈 시간 증가 |
11% |
4% |
| 프로트롬빈 INR 증가 |
7% |
4% |
| AST 증가 |
6% |
4% |
| 트롬보플라스틴 시간 증가 |
5% |
4% |
| ALT 증가 |
5% |
6% |
| 나트륨 증가 |
3% |
3% |
| 칼슘 증가 |
3% |
0 |
| a. 투여 후 발생한 실험실수치 이상으로, 등급은 DAIDS Ver 2.1을 따름. |
(3) 소아 대상자를 대상으로 한 임상시험
GS-US-540-5823 (CARAVAN) 임상시험은 생후 28일 이상, 체중 3 kg 이상의 경증, 중등증 및 중증의 코로나바이러스 감염증-19입원 대상자를 대상으로 한 2/3상 단일군, 공개 임상시험으로, 체중에 따라 이 약을 최대 10일간 투여하였다(n=53).
• 12세 이상이고 체중 40 kg 이상인 대상자(n=12), 12세 미만이고 체중 40 kg 이상인 대상자(n=5): 1일차에 200 mg을 투여 받았고 다음 날에는 100 mg을 1일 1회 투여 받았다.
• 생후 28일 이상이고 체중 20 kg 이상 40 kg 미만인 대상자 (n=12); 생후 28일 이상이고 체중 12 kg 이상 20 kg 미만인 대상자(n=12), 생후 28일 이상이고 체중 3 kg 이상 12 kg 미만인 대상자(n=12): 1일차에는 5 mg/kg 투여, 이후에는 1일 1회 2.5 mg/kg을 투여 받았다.
소아를 대상으로 한 임상시험에서 관찰된 이상반응은 성인을 대상으로 한 임상시험에서 관찰된 약물이상반응과 일치했다. 약물이상반응(모든 등급)은 8명의 대상자(15%)에서 보고되었다. 대상자에서 5% 이상 보고된 약물이상반응은 ALT 증가(6%)였다. 중대한 약물이상반응을 경험한 대상자는 없었다. 2명의 대상자(4%)가 이상반응(ALT 증가[n=1], ALT 증가 및 AST 증가 및 고빌리루빈 혈증[n=1])으로 인해 영구적으로 치료를 중단했다.
5823임상시험에서 이 약을 투여 받고 지정된 검사에 대한 기준선 이후 값이 한 개 이상인 코로나바이러스 감염증-19 환자 중 3% 이상 보고된 실험실수치 이상(3-4등급)은 헤모글로빈 감소(18%, 9/51), eGFR 감소(18%, 7/40), 크레아티닌 증가(10%, 5/52), 직접 빌리루빈 증가(9%, 2/23), 프로트롬빈 시간 증가(7%, 3/46), APTT 증가 (7%, 3/45), 림프구 감소(6% 2/33), 단백뇨(6%, 2/36), 백혈구 감소(4%, 2/51), ALT 증가(4%, 2/51), 글루코오즈 증가(4%, 2/52), 당뇨(4%, 2/46), 칼륨 감소(4%, 2/52)였다.
(4) 긴급사용승인 경험
다음과 같은 약물이상반응이 긴급사용승인에 하에서 보고되었다.
• 투여부위 혈관 외 유출
• 발진
• 아나필락시스, 혈관부종, 주입 관련 반응, 과민반응
• 아미노기전이효소 상승
3) 시판후 경험
아래의 이상반응이 이 약의 시판후 사용에서 보고되었다.
면역계 장애 : 아나필락시스성 쇼크
|
| 기타 |
전문가용 정보
1) 약리작용
(1) 작용기전
렘데시비르는 뉴클레오시드 리보핵산(ribonucleic acid; RNA) 중합효소 억제제이다.
렘데시비르는 아데노신 뉴클레오티드 전구약물로, 세포 내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 뉴클레오시드 삼인산 대사체를 형성한다.
렘데시비르 삼인산은 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate, ATP)의 유사체로 작용한다. 코로나19 바이러스(SARS-CoV-2) RNA 의존적 RNA 중합효소(RdRP; RNA dependent RNA Polymerase)에 의해 신생 RNA 사슬에 편입하기 위해 자연 ATP 기질과 경쟁하며, 이는 바이러스 RNA 복제 중 사슬 형성 종료를 지연시킨다.
추가적인 작용기전으로 렘데시비르 삼인산은 뉴클레오티드 농도가 높을 때 발생하는 바이러스 중합효소의 read-through 결과로 바이러스 RNA의 주형에 혼입되어 RNA 합성을 억제할 수 있다. 바이러스 RNA의 주형에 렘데시비르 뉴클레오티드가 존재할 때, 상보적인 뉴클레오티드의 결합 효과가 감소되어 바이러스의 RNA 합성을 저해한다.
(2) 항바이러스 활성
렘데시비르는 일차 인간 기도 상피(HAE) 세포에서 SARS-CoV-2의 임상 분리주에 대해 세포 배양 항바이러스 활성을 보였으며, 투여 후 48시간에 50% 유효 농도(EC50)는 9.9 nM이었다.
렘데시비르는 지속적인 인간 폐 상피세포 Calu-3 및 A549-hACE2에서 각각 72시간 치료 후 280nM, 48시간 투여 후 115nM의 EC50 값으로 SARS-CoV-2의 복제를 억제했다. Vero 세포에서 SARS-CoV-2에 대한 렘데시비르의 EC50값은 투여 24시간 후 137nM, 투여 48시간 후 750nM이었다.
RSV에 감염된 HEp-2세포에 임상 노출 농도의 렘데시비르와 클로로퀸인산염을 병용처리시, 렘데시비르의 항바이러스 활성은 클로로퀸인산염에 의해 용량 의존적으로 저해되었다. 클로로퀸인산염의 농도가 증가함에 따라 렘데시비르의 EC50가 증가하였고, A549-hACE2, HEp-2 및 인간 기도 상피세포에서 클로로퀸인산염의 농도가 증가함에 따라 렘데시비르 삼인산의 생성이 감소하였다.
시험관 내 시험에서, 표 9에 나타낸 바와 같이, 렘데시비르는 알파 (B.1.1.7), 베타 (B.1.351), 감마 (P.1), 델타 (B.1.617.2), 엡실론 (B.1.429), 제타 (P.2), 아이오타 (B.1.526), 카파 (B.1.617.1), 람다 (C.37), 및 오미크론 변이 (B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, XBB 및 XBB.1.5)를 포함하는 SARS-CoV-2 변이의 임상 분리주에 대해 이전 계통 SARS-CoV-2 (계통 A) 분리주에서와 유사한 항바이러스 활성을 유지했다(체외 감수성 변화 기준 2.8배 미만의 EC50값). 이 변이주에 대해, 이전 계통 SARS-CoV-2 (계통 A)와 비교하였을 때, EC50 배수 변화값은 0.2에서 2.3 범위였다.
표 9. SARS-CoV- 2 변이 임상 분리주에 대한 렘데시비르의 항바이러스 활성
| SARS- CoV-2 계통 |
처음 확인된 국가 |
WHO 명명법 |
주요 치환 |
감수성 변화율 |
감수성 변화 |
| B.1.1.7 |
영국 |
알파 |
P323L |
1.58 |
변화 없음a |
| B.1.351 |
남아프리카 |
베타 |
P323L |
1.19 |
변화 없음a |
| P.1 |
브라질 |
감마 |
P323L |
0.82 |
변화 없음a |
| B.1.617.2 |
인도 |
델타 |
P323L, G671S |
0.59 |
변화 없음a |
| B.1.429 |
미국 |
엡실론 |
P323L |
1.94 |
변화 없음a |
| P.2 |
브라질 |
제타 |
P323L |
1.17 |
변화 없음a |
| B.1.526 |
미국 |
이오타 |
P323L |
2.33 |
변화 없음a |
| B.1.617.1 |
인도 |
카파 |
P323L |
0.63 |
변화 없음a |
| C.37 |
페루 |
람다 |
P323L |
1.37 |
변화 없음a |
| B.1.1.529/BA.1 BA.2 BA2.12.1 BA.2.75 BA.4 BA.4.6 BA.5 BF.5 BF.7 BQ.1 BQ.1.1 CH.1.1 XBB XBB.1.5 |
남아프리카 |
오미크론 |
P323L P323L P323L P323L, G671S P323L P323L P323L P323L P323L P323L, Y273H Y273H, P323L P323L, G671S P323L, G671S P323L, G671S |
0.45 0.23 0.20 0.30 0.15 0.64 0.66 0.94 1.25 0.53 1.12 0.95 1.07 0.81 |
변화 없음a |
a 변화 없음: 2.8배 미만의 감수성 감소
(3) 내성
세포 배양 시험
세포 배양에서는 렘데시비르에 대한 감수성이 감소한 SARS-CoV-2 분리주가 선택되었다. 렘데시비르의 모체 뉴클레오시드인 GS-441524를 이용하여, 바이러스 풀은 RNA 의존적 RNA 중합효소(nsp12)의 V166A, N198S, S759A, V792I, C799F 및 C799R에서 아미노산 치환을 발현하는 것으로 나타났다. 특정 부위-지정 돌연변이 유도에 의해 이러한 치환이 야생형 재조합 바이러스에 개별적으로 도입되었을 때, 렘데시비르에 대한 감수성이 1.7~ 3.5배 감소하는 것으로 관찰되었다. 렘데시비르의 세포 배양 내성 선별 실험에서 nsp12의 아미노산에 E802D 치환이 나타났고, 그 결과 렘데시비르에 대한 감수성이 2.5배 감소되었다. 바이러스 중합효소에 P323L 치환을 포함하는 SARS-CoV-2 분리주를 이용한 렘데시비르의 두번째 선별에서 V166L에서 단일 아미노산 치환이 나타났다. P323L 단독 또는 P323L+V166L이 조합된 치환이 있는 재조합 바이러스들은 렘데시비르에 대한 감수성이 각각 1.3배 및 1.5배 변화했다.
설치류 CoV 뮤린 간염 바이러스를 사용한 렘데시비르의 세포 배양 내성 프로파일링은 렘데시비르에 대해 5.6배 감소된 감수성을 부여하는 CoV 전반에 걸쳐 보존된 잔기에서 바이러스 RNA 의존적 RNA 중합효소의 2가지 치환(F476L 및 V553L)을 식별했다.
돌연변이 바이러스는 세포 배양에서 바이러스 적합성 감소를 보였고 SARS-CoV에 상응하는 치환(F480L 및 V557L)을 도입한 결과, 세포 배양에서 렘데시비르에 대한 감수성이 6배 감소했고 마우스 모델에서 SARS-CoV 발병기전이 약화되었다. SARS-CoV-2 재조합 바이러스에 F480L과 V557L에 대한 치환이 개별적으로 도입되었을 때 렘데시비르에 대한 감수성이 각각 2배 감소했다.
임상시험 중
NIAID ACTT-1 연구 (CO-US-540-5776)에서 베이스라인 및 베이스라인 후 염기서열분석 데이터가 가능한 61명의 환자 중 이 약으로 치료한 환자에서 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 새로운 치환 비율은 위약과 유사하게 나타났다. 이 약으로 치료한 환자 2명에서 이전에 내성 선택 실험 (V792I 또는 C799F)에서 확인된 RNA 의존성 RNA 중합효소의 치환이 관찰되었으며, 렘데시비르 감수성의 낮은 배수 변화 (≤3.4배)와 관련된 것으로 나타났다. 이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 다른 RNA의존성 RNA 중합효소 치환은 렘데시비르에 대한 내성과 관련이 없었다.
GS-US-540-5773 연구에서 베이스라인 및 베이스라인 후 염기서열분석 데이터가 가능한 19명의 환자 중 이 약으로 치료한 환자 4명에서 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소 (nsp12)의 치환이 관찰되었다. 치환체 T76I, A526V, A554V, C697F는 렘데시비르에 대한 내성과 관련이 없었다 (감수성 변화 ≤1.45배). E665K 치환이 렘데시비르 감수성에 미치는 영향은 복제 부족으로 인해 확인할 수 없었다.
GS-US-540-9012 연구에서 베이스라인 및 베이스라인 후 염기서열분석 데이터가 가능한 244명의 환자 중 이 약 치료를 받은 환자에서 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 새로운 치환비율은 위약과 비교하여 이 약으로 치료한 환자에서 유사했다. 이 약으로 치료한 환자 1 명에서 RNA 의존성 RNA 중합효소 (A376V)의 치환이 나타났으며 이는 시험관 내에서 렘데시비르 감수성 감소(12.6배)와 관련이 있었다. 이 약 치료환자에서 관찰된 RNA 의존성 RNA 중합효소 또는 복제-전사 복합체의 다른 단백질의 다른 치환은 렘데시비르에 대한 내성과 관련이 없었다.
GS-US-540-5912 연구에서 베이스라인 및 베이스라인 후 염기서열분석 데이터가 가능한 60명의 환자 중 이 약으로 치료한 8명의 환자에서 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소의 치환이 나타났다. 이 약으로 치료한 환자 4명에서 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소 (M794I, C799F 또는 E136V)의 치환이 나타났으며, 이는 시험관 내에서 렘데시비르 감수성 감소 (≤3.5배)와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 약으로 치료받은 환자에서 검출된 RNA 의존성 RNA 중합효소의 다른 치환은 렘데시비르에 대한 내성과 관련이 없었다.
GS-US-540-5823 연구에서 베이스라인 및 베이스라인 후 염기서열분석 데이터가 가능한 환자 중 이 약으로 치료한 환자에서 바이러스 RNA 의존성 RNA 중합효소 (A656P 및 G670V)의 치환이 관찰되었다. 관찰된 치환은 렘데시비르에 대한 내성과 관련이 없었다
(4) 동물 모델에서의 치료 효과
이 약은 붉은털 원숭이 코로나19 감염 모델에서 항바이러스 활성을 보였다. 코로나19 바이러스 접종 12시간 후에 10 mg/kg를, 이후 1일 1회 5 mg/kg를 IV bolus로 투여하였을 때, 위약군(부형제 투여군)에 비하여 호흡기 질환의 임상 징후, 폐 병리 및 육안적 폐 병변, 폐 바이러스 RNA 수치가 감소되었다.
2) 약동학적 정보
(1) 약동학 평가
렘데시비르와 대사체에 대한 약동학 파라미터는 다음 표 10과 같다. 코로나바이러스 감염증-19 환자에게 이 약을 반복투여하였을 때의 렘데시비르와 대사체에 대한 약동학 파라미터를 표 11에 제시하였다.
표 10. 렘데시비르와 대사체(GS-441524, GS-704277)의 약동학 특성
| |
렘데시비르 |
GS-441524 |
GS-704277 |
| 흡수 |
| Tmax(hr)a |
0.67-0.68 |
1.51-2.00 |
0.75-0.75 |
| 분포 |
| 인간 혈장단백 결합율(%) |
88-93.6b |
2 |
1 |
| 혈액/혈장 비 |
0.68-1.0 |
1.19 |
0.56 |
| 배설 |
| t1/2(hr)c |
1 |
27 |
1.3 |
| 대사 |
| 대사경로 |
CES1(80%) Cathepsin A(10%) CYP3A(10%) |
- |
HINT1 |
| 소실 |
| 주요 소실 경로 |
대사 |
사구체 여과, active tubular secretion |
대사 |
| 뇨배설율(%)d |
10 |
49 |
2.9 |
| 변배설율(%)d |
ND |
0.5 |
ND |
| a 렘데시비르를 30분간 IV inf.(GS-US-399-5505) b 두 건의 별도 시험에서 농도 의존적 단백결합의 근거는 확인되지 않음 c 중앙값(GS-US-399-4231) d 평균(GS-US-399-4231) |
표 11. 이 약 100 mg을 코로나바이러스 감염증-19 환자에게 반복 정맥투여시 렘데시비르 및 대사체(GS-441524, GS-704277)의 약동학 파라미터a
| 파라미터, 평균b(95% CI) |
렘데시비르 |
GS-441524 |
GS-704277 |
| Cmax(ng/mL) |
2700 (2400, 2990) |
143 (135, 152) |
198 (180, 218) |
| AUC(ng∙hr/mL) |
1710 (1480, 1980) |
2410 (2250, 2580) |
392 (348, 442) |
| Ctau (ng/mL) |
ND |
61.5 (56.5, 66.8) |
ND |
| CI: 신뢰구간, ND: 불검출(투여 후 24시간) a) 3일 동안 렘데시비르 30분간 IV 주입에 대한 모집단의 약동학적 추정치 (GS-US-540-9012, n=147). b) 기하 평균 추정치 |
(2) 특수 환자군
① 소아 환자
렘데시비르와 렘데시비르 순환 대사체 (GS-704277, GS-441524)에 대한 집단 약동학 모델은 건강한 대상자와 성인 및 소아 코로나바이러스 감염증-19 환자를 대상으로 한 연구의 통합 데이터를 이용해 개발되었고 이는 생후 28일 이상 18세 미만이고 체중 3 kg 이상인 소아 환자의 약동학적인 노출을 추정하는 데 사용되었다(5823 임상시험). 투여된 용량에서 이들 환자에서의 노출(AUCtau, Cmax, and Ctau) 기하평균 추정치는 코로나바이러스 감염증-19 성인 환자에서의 값에 비해 렘데시비르(33% ~ 129%), GS-441524(0% ~ 60%) 및 GS-704277(37% ~ 37%)에 있어 더 높았다; 그러나, 이러한 증가는 임상적으로 유의한 수준으로 간주되지 않았다(사용상의 주의사항, ‘8. 소아 및 고령자에서의 투여’ 참조).
코로나바이러스 감염증-19 소아 환자의 렘데시비르 및 대사 산물의 다회 투여 약동학 파라미터는 표 12에서 제공한다.
표 12. 코로나바이러스 감염증-19 소아 환자에게 렘데시비르 100 mg 정맥 투여 (코호트 1~8) 및 2.5 mg/kg 정맥 투여(코호트 2~4) 시의 렘데시비르와 대사체 (GS-441524, GS-704277)의 다회 투여 약동학 파라미터a
| 파라미터, 평균b(95% CI) |
코호트 1 |
코호트 8 |
코호트 2 |
코호트 3 |
코호트 4 |
| 12 ~ 18세 미만이고, 체중 40 kg 이상 (N=12) |
12세 이상이고 체중 40 kg 이상 (N=5) |
생후 28일 ~ 18세 미만이고, 체중 20 kg 이상 40 kg 미만 (N=12) |
생후 28일 ~ 18세 미만이고, 체중 12 kg 이상 20 kg 미만 (N=11) |
생후 28일 ~ 18세 미만이고, 체중 3 kg 이상 12 kg 미만 (N=10) |
| 렘데시비르 |
|
|
|
|
|
| Cmax (ng/mL) |
3910 (3140, 4870) |
3920 (2270, 6790) |
5680 (4660, 6930) |
5530 (4240, 7210) |
4900 (3790, 6340) |
| AUCtau (ng∙hr/mL) |
2470 (1940, 3150) |
2280 (1200, 4300) |
3500 (2570, 4780) |
3910 (2140, 7160) |
2930 (1900, 4520) |
| GS-441524 |
|
|
|
|
|
| Cmax (ng/mL) |
197 (123, 316) |
162 (57.4, 458) |
181 (132, 248) |
158 (116, 215) |
202 (171, 238) |
| AUCtau (ng∙hr/mL) |
3460 (2010, 5960) |
2640 (772, 9030) |
2870 (2020, 4080) |
2400 (1740, 3320) |
2770 (2230, 3450) |
| Ctau (ng/mL) |
98.3 (59.0, 164) |
76.2 (24.0, 242) |
73.8 (49.9, 109) |
69.4 (48.1, 100) |
78.4 (58.5, 105) |
| GS-704277 |
|
|
|
|
|
| Cmax (ng/mL) |
307 (212, 443) |
278 (145, 532) |
423 (309, 578) |
444 (336, 585) |
390 (305, 500) |
| AUCtau (ng∙hr/mL) |
815 (474, 1400) |
537 (203, 1420) |
754 (547, 1040) |
734 (513, 1050) |
691 (494, 966) |
CI=신뢰구간
a. 최대 10일간 렘데시비르 30분간 IV 주입에 대한 집단약동학 추정치 (GS-US-540-9823).
b. 기하 평균 추정치
② 신장애
렘데시비르와 그 대사체 (GS-441524 및 GS-704277) 및 부형제 SBECD의 약동학은 건강한 대상자, 경증 (eGFR 60-89 mL/min/1.73m2), 중등증 (eGFR 30-59 mL/min/1.73m2), 중증 (eGFR 15-29 mL/min/1.73m2) 신장애 또는 투석 중이거나 투석 중이 아닌 신부전 (eGFR<15 mL/min/1.73m2) 환자에서 최대 100mg의 용량으로 단회 투여하여 평가되었고(표 13 참조), 중증 신기능 저하된 코로나바이러스 감염증-19 환자 (급성 신손상 [지지요법에도 불구하고 48시간 이내에 혈청 크레아티닌이 50% 증가하여 6시간 이상 지속된 것으로 정의됨], 만성 신질환 [eGFR <30 mL/min/1.73m2] 또는 혈액 투석을 필요로 하는 ESRD [eGFR <15 mL/min/1.73m2]) 환자에게 이 약을 이 약을 1일차에 200mg의 로딩 용량으로 투여한 후 2일차부터 5일차까지 100mg을 투여하여 평가되었다 (표 14 참조). 렘데시비르의 약동학 노출은 신기능이나 투석 전후 이 약 투여 시점에 의해 영향을 받지 않았다.
정상 신기능에 비해 신장애 환자에서 GS-441524, GS-704277, SBECD 노출이 각각 최대 7.9배, 2.8배, 20배 더 높았다 (표 13 및 표 14 참조). 이러한 변화는 임상적으로 유의미한 것으로 간주되지는 않는다 (’4. 이상반응, 2)’, ’10. 신장애 환자에서의 투여’ 참조).
렘데시비르는 혈액 투석을 통해 효율적으로 제거되지 않는다. GS-441524 및 GS-704277의 평균 혈액 투석 제거율은 각각 분당 149 mL 및 분당 92.6 mL였다.
표 13. 신장애가 있거나a 없는b 코로나바이러스 감염증-19 환자에 대한 이 약의 단일 용량 정맥 투여 후 렘데시비르 및 대사체 (GS-441524 및 GS-704277의 PK 매개변수 비교
| 평균 비율(90% CI)c |
분당 60-89 mLb N=10 |
분당 30-59 mb N=10 |
분당 15-29 mLb N=10 |
분당 <15 mLb |
| 투석 전 N=6 |
투석 후 N=6 |
투석안함 N=3 |
| 렘데시비르 |
|
|
|
|
|
|
| Cmax |
0.96 (0.71, 1.31) |
1.20 (1.01, 1.42) |
0.97 (0.83, 1.13) |
0.89 (0.67, 1.18) |
1.13 (0.79, 1.60) |
0.94 (0.65, 1.35) |
| AUCinf |
1.00 (0.75, 1.32) |
1.22 (0.98, 1.52) |
0.94 (0.83, 1.07) |
0.80 (0.59, 1.08) |
1.08 (0.72, 1.63) |
0.89 (0.55, 1.43) |
| GS-441524 |
|
|
|
|
|
|
| Cmax |
1.07 (0.90, 1.26) |
1.44 (1.13, 1.85) |
1.68 (1.28, 2.20) |
2.27 (1.72, 2.99) |
3.07 (2.21, 4.26) |
3.00 (2.63, 3.42) |
| AUCinf |
1.19 (0.97, 1.47) |
2.02 (1.57, 2.62) |
3.26 (2.39, 4.46) |
4.97 (3.65, 6.77) |
6.22 (4.44, 8.71) |
7.87 (6.49, 9.53) |
| GS-704277 |
|
|
|
|
|
|
| Cmax |
2.25 (1.20, 4.20) |
1.83 (1.34, 2.49) |
1.27 (0.96, 1.68) |
1.43 (1.00, 2.05) |
1.23 (0.84, 1.80) |
1.76 (1.19, 2.61) |
| AUCinf |
1.39 (1.13, 1.71) |
2.01 (1.48, 2.73) |
1.78 (1.27, 2.49) |
2.18 (1.61, 2.95) |
2.06 (1.42, 2.97) |
2.81 (1.79, 4.43) |
CI:신뢰구간
a. 신장애 환자에 대한 1상 임상시험인 GS-US-540-9015의 비구획 분석을 사용하여 노출량을 추정했음; 최대100mg의 단일 용량을 투여함; 각 신장애 환자에는 정상 신기능 (eGFR≥90mL/minute/1.73m2), 동일한 성별, 유사한 BMI(± 20%) 및 연령 (± 10세)으로 등록된 대조군 참가자가 등록되었음
b. eGFR은 신장 질환에서의 식단 수정 방정식을 사용하여 계산되었으며, 값은 mL/minute/1.73m2을 나타냄.
c. 효과 없음=1.0 (0.5-2.0)
표14. 중증의 신장기능 저하c가 있거나a 없는b 코로나바이러스 감염증-19 성인 환자에서 이 약의 정맥 투여 (1일차 200mg, 2~5일차 매일100mg) 후 렘데시비르 및 대사체 (GS-441524 및 GS-704277)의 PK 매개변수 비교
| 평균 비율(90% CI)d |
렘데시비르 |
GS-441524 |
GS-704277 |
| Cmax (ng/mL) |
1.39 (1.25, 1.54) |
4.98 (4.61, 5.38) |
1.84 (1.63, 2.08) |
| AUCtau (ng •h / mL) |
1.79 (1.59, 2.01) |
6.59 (6.05, 7.18) |
3.94 (3.50, 4.43) |
| Ctau (ng/mL) |
ND |
5.82 (5.25, 6.45) |
ND |
CI: 신뢰구간, ND=불검출 (투여 후 24시간)
a. 5일 동안 렘데시비르 30분간 IV 주입에 대한 모집단의 약동학적 추정치 (GS-US-540-5912, n=90).
b. 3일 동안 렘데시비르 30분간 IV 주입에 대한 모집단의 약동학적 추정치 (GS-US-540-9012, n=148).
c. 급성 신손상(지지요법에도 불구하고 48시간 이내에 혈청 크레아티닌이 50% 증가하여 6시간 이상 지속된 것으로 정의됨), 만성 신질환 (eGFR <30 mL/min/1.73m2) 또는 혈액 투석을 필요로 하는 ESRD (eGFR <15 mL/min/1.73m2)
d. 효과 없음=1.0 (0.5-2.0)
③ 간장애
건강한 대상자와 중등도 또는 중증 간장애 (Child Pugh Class B 또는 C) 대상자에서 이 약 100mg을 1회 투여한 후 렘데시비르와 GS-441524의 약물동력학을 평가했다 (표 15 참조). 간기능이 정상인 대상자에 비해 렘데시비르와 GS-441524의 평균 노출량 (AUCinf, Cmax)는 중등증 간장애 대상자에서 유사하였고 중증 간장애 대상자에서 더 높았다. 중증 간장애 대상자에서의 노출 차이는 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않았다 간장애 환자(‘5. 일반적 주의’, ‘9. 간장애 환자에서의 투여’ 참조).
표 15. 정상 간기능 성인과 간장애가 있는 성인에서 이 약을 단일 용량으로 정맥 투여한 후 렘데시비르와 GS-441524의 PK 매개변수 비교
| 평균 비율(90% CI)a |
중등증 간장애 N=10 |
중증 간장애 N=6 |
| 렘데시비르 |
|
|
| AUCinf |
1.21 (0.87, 1.67) |
1.56 (1.20, 2.03) |
| Cmax |
1.10 (0.75, 1.60) |
1.03 (0.70, 1.51) |
| Unbound AUCinf |
1.15 (0.86, 1.54) |
2.44 (1.93, 3.08) |
| Unbound Cmax |
1.04 (0.73, 1.48) |
1.57 (1.08, 2.29) |
| GS-441524 |
|
|
| AUCinf |
0.90 (0.69, 1.17) |
1.31 (0.93, 1.84) |
| Cmax |
1.09 (0.86, 1.38) |
1.48 (1.17, 1.86) |
| C24 |
0.93 (0.69, 1.24) |
1.16 (0.76, 1.77) |
CI: 신뢰구간
a. 효과 없음=1.0 (0.5-2.0)
④ 임신
CO-US-540-5961 (IMPAACT 2032)연구에서, 렘데시비르와 그 대사체 (GS-441524 및 GS-704277)의 평균 노출량 (AUCtau, Cmax 및 Ctau)는 임신 여성과 비임신 여성 간에 비슷하게 나타났다.
(3) 약물상호작용
시험관 내 시험에서 렘데시비르는 효소CYP3A4, 카르복실에스테라아제 (CES1), 카텝신A (CatA), OATP1B1과 P-gp 수송체의 기질이며, GS-704277은 OATP1B1/1B3의 기질이다. 시험관 내 시험에서 렘데시비르는 CYP3A4, UGT1A1, OATP1B1, OATP1B3 및 MATE1 억제제이다. 시험관 내 시험에서GS-704277 또는 GS-441524에 대한 억제 상호작용은 확인되지 않았다.
렘데시비르는 CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19 또는 OATP1B3의 기질은 아니며, GS-704277과 GS441524는 CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 또는 3A5의 기질이 아니다. GS-441524는 또한 CYP2C19 또는 3A4의 기질이 아니다. GS-704277과 GS-441524는 OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 또는 MATE2k의 기질이 아니다. GS-441524 역시 OATP1B1 또는 OATP1B3의 기질이 아니다.
이 약에 대한 약물간 상호작용 연구가 수행되었다. 표 16에는 렘데시비르와 대사체인 GS-704277 및 GS-441524에 대한 다른 약물의 약동학적 영향이 요약되어 있다.
표 16. 렘데시비르 및 대사체인 GS-704277 및 GS-441524에 대한 다른 약물의 영향
| 병용 투여 약물 |
병용투여 용량 (mg) |
이 약 용량 (mg) |
N |
병용투여 약물 유무에 따른 렘데시비르, GS-704277, GS-441524 PK 평균 비율(90% CI) 효과 없음 = 1.00 (0.70-1.43) |
| |
Cmax |
AUCinf |
C24 |
| 사이클로스포린Aa |
1회 400 |
1회 100 |
9 |
렘데시비르 |
1.49 (1.38-1.60) |
1.89 (1.77-2.02) |
- |
| GS-704277 |
2.51 (2.26-2.78) |
2.97 (2.75-3.20) |
- |
| GS-441524 |
1.17 (1.12-1.22) |
1.03 (0.99-1.08) |
1.02 (0.95- 1.10) |
| 카르바마제핀a |
1일 2회 300 |
1회 100 |
8 |
렘데시비르 |
0.87 (0.78-0.97) |
0.92 (0.83-1.02) |
- |
| GS-704277 |
0.96 (0.84-1.10) |
0.98 (0.92-1.05) |
- |
| GS-441524 |
0.97 (0.88-1.07) |
0.83 (0.78-0.89) |
0.71 (0.64- 0.78) |
a. 건강한 지원자를 대상으로 실시한 상호작용 연구.
3) 임상시험 정보
(1) NIAID ACTT-1 임상시험
코로나바이러스 감염증-19에 확진된 성인 입원환자의 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 평행군 시험이 수행되었다(1,062명). 시험대상자들은 시험약 또는 위약을 1일 1회, 10일간 투여 받았고, 제1일에 200 mg을, 제2~10일에 100 mg을 IV inf. 으로 투여하였다. 시험대상자가 10일 전에 퇴원하는 경우 투여가 중단되었다.
이 시험에서는 SpO2 94% 이하, 호흡율 24회/분 이상, 산소치료 필요 또는 기계환기 필요한 환자가 중증으로 정의되었다.
다음 중 하나에 해당하는 환자가 참여 가능하였다: 방사선학적 침습, SpO2 94% 이하, 보조산소 필요, 기계환기 필요.
베이스라인에서의 시험대상자 특성은 다음과 같다: 평균 연령 59세(65세 이상 36%); 남성 64%; 백인 53%, 흑인 21%, 아시아인 13%, 히스패닉 또는 라틴계 24%; 경증/중등증 환자 105명. 전체 환자 중 중증 환자가 957명(전체 환자군의 90%), 285명(27%)이 기계환기 또는 ECMO가 필요한 환자였다. 가장 빈번한 동반 질환은 고혈압(51%), 비만(45%), 2형 당뇨(31%)였고, 동반 질환의 분포는 두 군에서 유사하였다.
1차 평가변수는 투여 후 29일 이내에 임상적 회복까지의 시간으로, 회복은 퇴원 또는 보조 산소가 요구되지 않고 더 이상 의학적 처치가 불필요한 입원으로 정의되었다. 회복까지의 시간은 시험군 10일, 위약군 15일(회복율 비 1.29; 95% CI 1.12, 1.49, p <0.001)이었다. 회복까지의 시간 중앙값은 경증/중등증 환자(105명)에서 시험군 및 위약군에서 모두 5일이었고(회복율 비 1.22, 95% CI 0.82, 1.81), 중증 환자(957명)에서 시험군 11일, 위약군 18일(회복율 비 1.31; 95% CI 1.12, 1.52)였다.
주요 2차 평가변수는 15일째 8점 순위척도로 평가한 임상적 상태로, 다음 분류에 따라 평가되었다.
1. 비입원, 활동 제한 없음
2. 비입원, 활동 제한 및/또는 자가산소 필요
3. 입원, 산소치료 불필요, 의학적 처치 불필요
4. 입원, 산소치료 불필요, 의학적 처치 필요
5. 입원, 보조산소 필요
6. 입원, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 필요
7. 입원, 침습적 기계환기 또는 ECMO
8. 사망
전반적으로 시험군에서 15일째 순위척도가 더 개선되었다(오즈비 1.54; 95% CI 1.25, 1.91).
29일까지의 사망률은 시험군 11%, 위약군 15%였다(HR 0.73; 95% CI 0.52, 1.03).
(2) GS-US-540-5773 임상시험
코로나바이러스 감염증-19에 확진된 실내공기 조건에서 산소포화도 94% 이하이고 폐 침윤의 방사선학적 증거가 있는 12세 이상의 입원 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개 다기관 임상시험에서 이 약 5일 투여(n=200)와 10일 투여(n=197) 요법을 비교하였다. 모든 대상자는 표준치료와 함께 첫째 날 렘데시비르 200 mg를 투여 받았고, 그 이후 100 mg을 1일 1회 투여 받았다. 시험대상자가 퇴원하는 경우 투여가 중단되었다.
베이스라인에서의 시험대상자 특성은 다음과 같다: 연령 중앙값 61세(범위 20~98세); 남성 64%; 백인 75%, 흑인 12%, 아시아인 12%, 히스패닉 또는 라틴계 22%; 기계환기 또는 ECMO가 요구되는 환자는 10일 투여군에 5%, 5일 투여군에 2%였고, 고유량 산소가 요구되는 환자는 10일 투여군에 30%, 5일 투여군에 25% 였다. 첫 투여 전 증상 발현기간 및 입원기간 중앙값은 두 군에서 유사하였다.
1차 평가변수는 14일째에 7점 순위척도로 평가한 임상적 상태로, 다음 분류에 따라 평가되었다.
1. 사망
2. 입원, 침습적 기계환기 또는 ECMO 필요
3. 입원, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 필요
4. 입원, 저유량 산소 필요
5. 입원, 보조산소 불필요, 의학적 처치 필요
6. 입원, 보조산소 및 의학적 처치 불필요
7. 비입원
베이스라인에서의 차이를 보정하였을 때, 14일에서의 임상상태는 10일 투여군과 5일 투여군에서 유사하였다(임상상태 개선에 대한 오즈비 0.75; [95% CI 0.51, 1.12]). 베이스라인에서의 차이를 보정하였을 때, 회복율 비나 사망률에서도 5일 투여군과 10일 투여군에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 28일째 모든 원인에 의한 사망은 5일 투여군 및 10일 투여군에서 각각 12% 및 14%였다.
(3) GS-US-540-5774 임상시험
코로나바이러스 감염증-19에 확진된 실내공기 조건에서 산소포화도 >94%이고 폐 침윤의 방사선학적 증거가 있는 12세 이상의 입원 환자를 대상으로 한 무작위배정, 공개 다기관 임상시험에서 이 약 5일 투여(n=191), 10일 투여(n=193) 요법 및 표준치료(n=200)을 비교하였다. 모든 대상자는 표준치료와 함께 첫째 날 렘데시비르 200 mg를 투여 받았고, 그 이후 100 mg을 1일 1회 투여 받았다. 시험대상자가 퇴원하는 경우 투여가 중단되었다.
베이스라인에서의 시험대상자 특성은 다음과 같다: 연령 중앙값 57세(범위 12~95세); 남성 61%; 백인 61%, 흑인 19%, 아시아인 19%, 히스패닉 또는 라틴계 18%; 임상적 상태, 보조산소 상태, 첫 투여 전 증상 발현기간 및 입원기간 중앙값은 두 군에서 유사하였다.
1차 평가변수는 11일째에 7점 순위척도로 평가한 임상적 상태로, 다음 분류에 따라 평가되었다.
1. 사망
2. 입원, 침습적 기계환기 또는 ECMO 필요
3. 입원, 비침습적 환기 또는 고유량 산소 필요
4. 입원, 저유량 산소 필요
5. 입원, 보조산소 불필요, 의학적 처치 필요
6. 입원, 보조산소 및 의학적 처치 불필요
7. 비입원
11일에서의 임상상태는 5일 투여군에서 표준치료군에 비하여 개선되었다(임상상태 개선에 대한 오즈비 1.65; [95% CI 1.09, 2.48], p=0.017). 10일 투여군에서는 표준치료군과 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(베이스라인에서의 차이를 보정하였을 때, 회복율 비나 사망률에서도 5일 투여군과 10일 투여군에서 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(임상상태 개선에 대한 오즈비 1.31; [95% CI 0.88, 1.95], p=0.18). 28일째 모든 원인에 의한 사망은 모든 군에서 2% 이하였다.
(4) GS-US-540-9012 임상시험
SARS-CoV-2 감염이 확인되고 입원으로 이어질 수 있는 위험인자를 1가지 이상 가진 12세 이상(체중 40 kg 이상)의 비입원 환자를 대상으로 한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험이 수행되었다. 입원으로 이어질 수 있는 위험인자는 연령(60세 이상), 만성 폐질환, 고혈압, 심혈관 질환 또는 뇌혈관 질환, 당뇨, 비만(BMI 30 kg/m2 이상), 면역 억제 상태, 만성 신질환(경증/중등증), 만성 간질환, 활동성 암 및 겸상적혈구 질환이 포함되었다.대상자들은 백신 미접종 상태였다.
시험대상자는 1:1로 무작위배정되어 시험약(n=279) 또는 위약(n=283)을 3일간(첫째 날 200 mg, 둘째 및 셋째 날 100 mg) 표준치료와 함께 투여 받았다. 시험대상자는 전문 간호 시설 상주 여부(예/아니오), 연령(60세 미만 또는 60세 이상), 지역(미국 또는 미국 외 지역)에 따라 층화되었다.
베이스라인에서의 시험대상자 특성은 다음과 같다: 연령 중앙값 50세(60세 이상 시험대상자 30%); 남성 52%, 백인 80%, 흑인 8%, 아시아인 2%; 히스패닉 또는 라틴계 44%; BMI 중앙값은 30.7 kg/m2. 가장 빈번한 동반 질환은 당뇨(62%), 비만(56%), 고혈압(48%)였다. 증상 발현에서 투약까지의 기간에 대한 중앙값 (Q1, Q3) 은 5(3, 6)일이었고, 기저치의 바이러스 양 중앙값은 6.3 log10 copies/mL였다. 기저치의 인구학적 특성 및 동반 질환은 두 군에서 유사하였다. 선택적 바이오마커 샘플에 대한 사후 탐색적 분석 결과, 베이스라인에서 14.8%의 환자가 혈청학적으로 양성이었고 37.7%가 혈청학적으로 음성이었다 (47.5%는 선택적 바이오마커 수집에 동의하지 않았다).
1차 평가변수는 28일째까지의 코로나바이러스 감염증-19로 인한 입원(급성 치료를 위하여 병원에 24시간 이상 머무르는 경우로 정의) 또는 모든 원인에 의해 사망한 환자 비율(이하 28일까지의 입원/사망률로 기재)이다. 28일까지의 입원/사망률은 시험군 2명(0.7%), 위약군 15명(5.3%)으로 시험군에서 위약군에 비하여 입원/사망률이 87% 감소되었다(HR 0.134; 95% CI 0.031, 0.586; p=0.0076). 절대 위험 감소율은 4.6%(95% CI, 1.8%~7.5%)였다. 28일까지 사망례는 보고되지 않았다. 17건의 입원 사례 중 6건은 베이스라인 혈청 상태가 알려진 참가자에게서 발생했다 (혈청학적 양성: 시험군 n=0, 위약군 n=2, 혈청학적 음성: 시험군 n=2, 위약군 n=2). 17건의 입원 사례 중 11건은 위약군에서 베이스라인 혈청 상태를 알 수 없는 참가자에게서 발생했으며 시험군에서는 발생하지 않았다. 혈청 상태가 알려진 환자 수가 적고 전반적으로 사건 발생률이 낮았기 때문에 혈청 상태에 따라 계층화된 하위 그룹에서의 효능에 대한 결론을 내릴 수 없다.
(5) 코로나바이러스 감염증-19 및 신장애 환자에 대한 GS-US-540-5912 임상시험 (REDPINE)
무작위배정, 이중눈가림, 위약대조임상 연구(GS-US-540-5912)에서는 코로나바이러스 감염증-19 확진 및 신장애가 있는 입원 성인 환자 243명을 대상으로 렘데시비르 200mg 1일 1회 투여와 렘데시비르 100mg 1일 1회 4일간(총 5일간 정맥 투여) 투여를 평가했다. 이 임상시험에는 급성 신손상 (지지요법에도 불구하고 48시간 이내에 혈청 크레아티닌이 50% 증가하여 6시간 이상 지속된 것으로 정의됨) 환자 90명(37%), 만성 신질환 환자(eGFR <30mL/min) 64명(26%), 혈액 투석을 필요로 하는 ESRD 환자(eGFR <15mL/min) 89명(37%)이 참여했다. 환자들은 2:1 방식으로 무작위 배정되었으며, ESRD, 고유량 산소 요구량, 지역(미국 vs 미국 외)에 따라 계층화되어 렘데시비르(n=163) 또는 위약(n=80)과 표준 치료법을 투여받았다.
연구 시작 시점의 평균 연령은 69세(65세 이상 환자가 62%), 환자의 57%는 남성, 67%는 백인, 26%는 흑인, 3%는 아시아인이었다. 가장 흔한 기저 위험 요인은 고혈압(89%), 당뇨병(79%), 심혈관 또는 뇌혈관 질환(51%)이었으며, 위험 요인의 분포는 두 치료 그룹 간에 유사했다. 총 45명(19%)의 환자가 고유량 산소를, 144명(59%)의 환자가 저유량 산소를, 54명(22%)의 환자가 실내 공기를 사용했으며, 침습적 기계 환기(IMV)를 받은 환자는 없었다. 총 182명(75%)의 환자가 신대체요법을 받고 있지 않았고, 31명(13%)의 환자가 코로나19 백신을 접종 받았다. 이 연구는 타당성 문제로 인해 조기에 종료되었으며, 예상보다 낮은 등록자 수로 인해 1차(모든 원인에 의한 사망 또는 29일째까지의 IMV) 및 2차 유효성 평가변수를 평가할 수 있는 인원이 부족했다.
(6) GS-US-540-5823 임상시험 (CARAVAN)
단일군, 공개, 2/3상 임상시험(GS-US-540-5823)의 일차목적은 이 약으로 최대 10일 간 치료받은 소아 대상자의 약동학 및 안전성을 평가하는 것이었다. SARS-CoV-2 감염이 확진된, 생후 28일 이상이고 체중이 최소 3 kg 이상인 경증, 중등도 및 중증의 코로나바이러스 감염증-19 소아 환자 총 53명이 5개의 코호트에서 평가되었다; 12세 이상이고 체중 40 kg 이상인 소아 (n=12); 12세 미만이고 체중인 40 kg이상인 소아 (n=5); 생후 28일 이상이고 체중 20 ~ 40 kg 미만인 소아 (n=12); 생후 28일 이상이고 체중 12 ~ 20 kg미만인 소아 (n=12); 그리고, 생후 28일 이상이고 체중 3 ~ 12 kg 미만인 소아 (n=12). 체중이 40 kg 이상인 대상자는 첫째 날 이 약 200 mg을 투여 받고 다음 날부터 1일 1회 이 약 100 mg을 투여 받았다; 체중 3 ~40 kg 미만인 소아는 첫째 날 이 약 5 mg/kg를 투여 받고 다음 날부터 1일 1회 이 약 2.5 mg/kg를 투여 받았다. 평가는 다음과 같은 간격으로 진행되었다; 스크리닝; 1일째(베이스라인); 2~10일째 또는 퇴원 둘 중 먼저 해당되는 때까지; 30일째 추적관찰 (±5일). 10일 간의 치료가 종료되기 전에 퇴원한 대상자는 이 약의 치료를 중단했다.
베이스라인에서의 연령 중앙값은 7세 (Q1, Q3: 2세, 12세)였다; 여성 57%, 백인 70%, 흑인 30%, 히스패닉 또는 라틴계 44%; 체중 중앙값은 25 kg (범위: 4 ~ 192 kg). 대상자들은 백신 미접종 상태였다. 총 12명의 대상자(23%)가 침습적 기계 환기를 받았고, 18명(34%)은 비침습적 기계 환기 또는 고유량 산소를 받았다; 대상자 10명(19%)은 저유량 산소를 받고 있었다; 13명(25%)은 베이스라인에서 실내 공기 흡입 상태였다. 이 약의 첫 투여 이전에 증상 및 입원의 전체 지속 기간에 대한 중앙값 (Q1, Q3)은 각각 5(3, 7)일 및 1(1, 3)일이었다.
기술적인 결과 분석에 따르면 이 약으로 최대 10일간 치료한 결과, 임상 상태 (사망(1점), 인공호흡기 지원 및 산소 수준 감소, 퇴원(7점)에 걸쳐 서수 척도로 평가)의 베이스라인 대비 변화의 전체 중앙값 (Q1, Q3)이 10일째에 +2.0 (1.0, 4.0) 점인 것으로 나타났다.
10일째에 62%의 대상자에서 회복(임상 상태가 베이스라인 2~5점에서 6 또는 7점으로, 또는 베이스라인 6점에서 7점으로 호전되는 것으로 정의함)이 보고되었고 회복까지의 시간의 중앙값 (Q1, Q3)은 7(5, 16)일이었다.
기계환기 또는 ECMO가 필요한 환자 (순위척도 2점)에서의 회복율은 16.7% (2/12명)이었고, 베이스라인 순위척도 3~6점의 환자에서의 회복율은 66.7%~84.6% 범위였다.
전반적으로, 10일째까지 60%의 대상자가 퇴원하였고, 30일째까지 83%의 대상자가 퇴원하였다. 3명(6%)의 대상자는 이 임상시험동안 사망하였다.
4) 독성시험 정보
(1) 일반독성
수컷 붉은털 원숭이에게 7일 동안 5, 10, 20 mg/kg/일을 정맥내 투여(느린 볼루스)하였을 때 모든 용량 수준에서 평균 요소 질소 증가, 평균 크레아티닌 증가, 신세뇨관 위축, 호염기구증가, 원주를 야기했다.
이 약을 랫드에게 최대 4주간 IV(느린 볼루스) 투여시, 3 mg/kg/day 이상에서 신장 손상 및/또는 기능장애가 관찰되었다.
랫드와 원숭이에서 관찰된 신장 관련 영향은 임상 권장 용량 노출보다 낮은 대사체(GS-441524) 노출에서 관찰되었다.
(2) 발암성 및 유전독성
이 약은 단기투여하는 약이므로 장기 투여에 따른 발암성시험은 수행되지 않았다.
이 약은 복귀돌연변이 시험, 사람 말초 혈액 림프구를 이용한 염색체 이상시험, 랫드의 소핵시험에서 유전독성이 확인되지 않았다.
(3) 수태능 장애
랫드를 대상으로 한 독성 시험 결과, 사람 권장용량 노출의 약 2배에 해당하는 주요 대사체(GS-441524) 농도에서 수컷 수태능에 미치는 영향은 없었다.
교미 전 14일과 수태 중 암컷 랫드에 이 약 10 mg/kg를 매일 정맥투여시, 황체, 착상 부위 수 및 생존 배아의 감소를 포함한 생식 독성이 관찰되었으며, 이 때, 주요 대사체(GS-441524)의 노출은 사람 권장용량 노출의 1.3배였다. |
전문/일반
