| 상호작용 |
이 약은 약물 수송체 P-gp 및 유방암저항성단백질(BCRP)에 대한 기질이며, 주로 미변화체로 신장에 의해 배설된다.
이 약의 혈장농도에 영향을 줄 수 있는 약물>
1) P-gp 억제제
(1) 다른P-gp 억제제의 영향
진행성 고형암 환자의 약물-약물 상호작용 연구에 따르면, P-gp 억제제1일 다회투여(이트라코나졸 1일 2회 100 mg)와 이 약 0.5 mg 단회투여의 병용은 이 약 0.5 mg 단독 단회투여와 비교하여 이 약의 총 노출(AUCinf) 및 최고농도(Cmax)를 각각 약 56% 및 40% 증가시켰다. 모집단 약동학 분석에서 강력한 P-gp 억제제의 병용투여는 이 약 단독투여와 비교하여 이 약의 노출을 45% 증가시켰다.
강력한 P-gp 억제제와의 병용투여는 피해야 한다(아미오다론, 카르베딜롤, 클래리트로마이신, 코비시스타트, 다루나비르, 드로네다론, 에리트로마이신, 인디나비르, 이트라코나졸, 케토코나졸, 라파티닙, 로피나비르, 프로파페논, 퀴니딘, 라놀라진, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔라프레비르, 티프라나비르, 베라파밀 등을 포함). 강력한 P-gp 억제제와 병용투여가 불가피한 경우, 이 약의 용량을 줄여야한다.
집단약동학 분석 결과, 임상시험에서 상대적으로 약한 Pgp 억제제(아지스로마이신, 아토르바스타틴, 딜티아젬, 펠로디핀, 플루복사민 및 케르세틴 포함)와의 병용투여는 이 약의 노출에 유의미한 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다.
2) P-gp 유도제
진행성 고형암 환자의 약물-약물 상호작용 연구에 따르면, 이 약 1 mg 단회투여와 P-gp 유도제1일 다회투여의 병용(리팜핀 600 mg, 이 약을 투여하는날에는 투여 30분전 리팜핀 투여)은 이 약 1 mg 단독/단회투여와 비교하여 이 약의 Cmax를 약 37% 증가시키는 반면, AUCinf에는 영향이 없었다. 이는 약물-약물 상호작용시험 조건 하에서 리팜핀에 의한 P-gp 유도 및 억제의 순효과로 여겨진다. 리팜핀과 병용시 이 약의 용량조절은 필요치 않다. 그러나, 이 약의 노출에 다른 P-gp 유도제들이 미치는 영향은 연구되지 않았다. 다른 P-gp 유도제(카르바마제핀, 페니토인, St. John's Wort 등)는 이 약의 노출을 감소시킬 수 있다.
3) BCRP 억제제
이 약의 약동학에 BCRP 억제제가 미치는 영향은 in vivo에서 연구되지 않았다. 이 약과 BCRP억제제의 병용투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있다. 강력한 BCRP 억제제(커큐민, 시클로스포린 등을 포함)의 병용투여는 피해야 한다. 강력한 BCRP 억제제와의 병용투여를 피할수 없는 경우, 환자들에서 이상반응이 증가할수 있으므로 모니터링해야한다.
4) 제산제(acid-reducing agent)의 영향
모집단 약동학분석에 따르면 프로톤펌프억제제, 히스타민수용체2길항제(H2RA) 또는 다른 제산제를 포함하는 제산제의 병용투여는 이 약의 흡수에 유의미한 영향을 미치지 않았다.
5) 전신 호르몬피임법
이 약과 경구피임제의 약물-약물 상호작용은 연구되지 않았다. |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
(1) 작용기전
이 약은 PARP 효소인 PARP1(IC50 = 0.7 nM) 및 PARP2(IC50 = 0.3 nM)의 억제제이다. PARP 효소는 DNA 복구, 유전자 전사, 세포사 등의 세포 DNA 손상반응 신호경로에 관여한다. PARP 억제제(PARPi)는 두가지 기전, PARP 촉매 활성의 억제 및 PARP 포착(trapping)에 의해 암세포에 세포독성 효과를 발휘한다. 즉, PARPi에 결합된 PARP 단백질이 DNA 병변과 쉽게 분리되지 않아, DNA 복구, 복제 및 전사를 방지하여, 세포자멸 및/또는 세포사를 초래한다. 이 약 단일제제를 DNA 복구 유전자에 결함이 있는 암세포계에 처치 시, 이중가닥 DNA 손상의 표지인 γH2AX 수준이 증가하여 세포증식을 감소시키고 세포자멸을 증가시킨다. 이 약의 항종양 활성은 이전에 백금계 요법을 투여받은 환자로부터 환자유래 이종이식(PDX)된 BRCA-변이 유방암 모델 에서도 관찰되었다. 이 PDX 모델에서 이 약은 종양증식을 감소시키고, 종양 내 γH2AX 수준과 세포자멸을 증가시켰다.
(2) 심장 전기생리학
이 약이 심장 재분극에 미치는 영향은, 진행성 고형암 환자 37명을 대상으로 베이스라인으로부터 심박수에 대해 보정한 QT간격(QTc)의 변화와, 이에 상응하는 이 약의 혈장 농도사이의 관계를 시간대별 심전도(ECG)를 이용하여 평가되었다. 이 약은 최대 임상 권장용량인 1일 1회 1 mg 단독요법에서 QTc 연장에 임상적으로 관련된 영향이 없었다.
2) 약동학적 특성
이 약의 노출은 일반적으로 1일 0.025 mg - 2 mg 범위의 용량으로 다회투여 후 용량에 비례하여 증가했다. 유방암 환자에게 이 약 단독요법 1일 1 mg을 반복투여한 후, 항정상태에서 이 약의 AUC 및 Cmax의 기하평균(변동계수[CV%]) 범위는 각각 126(107)-208(37) ng•hr/mL 및 11(90)-19(27) ng/mL였다. 1일 투여량을 매일 반복해서 투여했을 때, 이 약의 혈장농도는 단독투여시 2-3주 내에 항정상태에 도달했다. 단독요법으로 매일 1 mg을 반복 경구투여 시, 이 약의 축적비 중앙값은 2.3-5.2 범위에 있었다. 이 약은 P-gp와 BCRP 수송체의 기질이다.
(1) 흡수
이 약의 경구 투여 후, Cmax까지 시간의 중앙값(Tmax)은 투여 후 1-2 시간이었다. 사람에서 절대 생체이용률 시험은 실시되지 않았다. 그러나 소변 배출 자료에 따르면, 절대 생체이용률은 최소 41%이며, 흡수분율은 최소 69%이다(‘배설’항 참조). pH 1-6.8 범위에서 이 약의 충분한 용해도를 고려하면, 제산제(acid-reducing agent)가 이 약의 노출에 미치는 유의미한 영향은 없을 것으로 예상된다. 핵심 임상시험 환자들의 28%가 주로 프로톤펌프억제제인 제산제를 복용했다.
음식물 섭취는 이 약의 흡수 속도를 감소시켰으나, 흡수량을 감소시키지는 않았다. 고지방, 고칼로리 음식(약 827칼로리, 지방 57%)과 이 약을 단회 경구투여 후 이 약의 평균 Cmax는 약 46% 감소하였고, Tmax 중앙값은 1시간에서 4시간으로 지연되었지만, AUCinf에 대한 영향은 없었다. 따라서, 이 약은 음식물과 상관없이 복용할 수 있다.
(2) 분포
이 약의 모집단 평균 겉보기 분포용적(Vss/F)은 420 L이었다. In vitro에서 이 약은 0.01-1 µM 농도 범위에서 농도 의존성 없이 혈장단백질에 약 74% 결합한다. 신기능 또는 간기능 악화와 사람 생체내 혈장에서 이 약의 결합되지 않은 약물(fu)의 평균분율 사이의 관계는 명확하지 않으므로, 신기능 또는 간기능은 이 약의 단백결합에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.
(3) 대사
이 약은 사람에서 최소의 간대사를 거친다. [14C]탈라조파립 1 mg을 사람에게 경구투여한 후, 혈장에서 주요 순환대사체가 확인되지 않았고, 약물에서 유래된 유일한 순환체는 탈라조파립이었다. 개별 투여된 용량의 10%이상에 해당하는 대사산물은 소변이나 대변에서 회수되지 않았다.
In vitro에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5의 억제제 또는 CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4의 유도제가 아니었다.
In vitro에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 주요 장내, 간 또는 신장의 막수송체(P-gp, BCRP, 유기음이온수송폴리펩티드[OATP]1B1, OATP1B3, 유기양이온수송체[OCT]1, OCT2, 유기음이온수송체[OAT]1, OAT3, 담즙산염배출 펌프[BSEP], 다약제 및 독소유출[MATE]1 및 MATE2-K)을 억제하지 않았다.
In vitro에서 이 약은 임상적으로 관련된 농도에서 주요 이인산우리딘 글루쿠론산전이효소(UGT) 아형(1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7, and 2B15)을 억제하지 않았다.
(4) 배설
미변화체 약물의 신장배설(수동여과 및 능동분비)은 이 약 배설의 주요 경로이다. P-gp는 이 약의 능동 신장분비에 관여할 가능성이 높다. 암환자에서 이 약의 평균 혈장 반감기는 90시간(표준편차: ±58)시간이었고, 모집단 평균 겉보기 경구 청소율(CL/F)은 6.5 L/h(개체간 변동성 31%)였다. [14C]탈라조파립을 단회 경구투여한 6명의 여성환자에서 총 방사선량의 평균 69%(표준편차: ±8.6%) 및 20%(±5.5%)가 각각 소변 및 대변에서 회수되었다. 소변에서 미변화 탈라조파립의 배설은 투여량의 55% 정도를 차지하는 주요 배설경로였으며, 반면 대변에서 회수된 미변화 탈라조파립은 14%를 차지했다.
(5) 특수집단
연령, 성별 및 체중>
이 약의 약동학에 미치는 영향을 평가하기 위해, 이 약 단독요법으로 1 mg을 매일 투여받은 490명의 암 환자(연령(만 18-88세), 성별(남성 53명, 여성 437명), 체중(35.7-162 kg))의 자료를 이용한 모집단 약동학 분석이 시행되었다. 그 결과, 연령, 성별 및 체중은 이 약의 약동학에 임상적으로 관련된 영향을 주지 않았다.
인종>
41명의 아시아인과 449명의 비아시아인(백인 361명, 흑인 16명, 기타 9명 및 미보고 63명)을 포함하는, 이 약 단독요법으로 1 mg을 매일 투여받은 총 490명에 대한 모집단 약동학분석에 따르면, 이 약의 CL/F는 비아시아인들 대비 아시아인에서 더 높았고, 이는 아시아인에서 19% 더 낮은 노출(AUC)로 이어졌다.
소아>
만 18세 미만의 환자에서 이 약의 약동학은 평가되지 않았다.
신장애>
ﾟ 이 약의 단독요법
다양한 정도의 신장애가 있는 진행성 암 환자를 대상으로한 약동학시험 자료에 따르면, 이 약을 1일 1회로 다회투여 후 정상 신기능환자(eGFR≥90mL/min)에 비해 중등도(eGFR 30 − 60 mL/min) 및 중증(eGFR ) 신장애 환자에서 총 노출(AUC0-24)은 각각 92%, 169% 증가했다. 이 약의 Cmax는 정상 신기능 환자에 비해 중등도 및 중증 신장애 환자에서 각각 90% 및 107% 증가했다. 이 약 노출은 경증 신장애 환자(eGFR 60 – 또한, 경증 신장애(60 mL/min≤CrCL 132명, 중등도 신장애(30 mL/min≤CrCL) 33명, 중증 신장애(CrCL) 1명 등, 490명의 환자를 포함하는 모집단 약동학 분석에 따르면, 이 약의 CL/F는 정상 신기능 환자(CrCL≥90 mL/min)에 비해 경증 및 중등도 신장애 환자에서 각각 14% 및 37% 감소했으며, 이는 각각 17% 및 59%의 AUC 증가에 해당한다. 혈액투석이 필요한 환자를 대상으로 이 약의 약동학은 연구되지 않았다.
간장애>
경증 간장애(총 빌리루빈≤1.0×ULN 및 AST>ULN, 또는 총 빌리루빈>1.0-1.5×ULN 및 모든 AST) 118명 등, 이 약 단독요법으로 1 mg을 매일 투여받은 490명의 환자를 포함하는 모집단 약동학 분석에 따르면, 경증 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 약동학 시험에서 정상 간기능을 가진 환자, 경증 간장애, 중등도 간장애(총 빌리루빈>1.5-3.0×ULN 및 모든 AST) 또는 중증 간장애(총 빌리루빈>3.0×ULN 및 모든 AST) 환자를 대상으로 이 약의 약동학이 연구되었다. 이 자료를 이용한 모집단 약동학 분석에 따르면, 경증, 중등도, 또는 중증 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
3) 임상적 유효성 및 안전성
(1) 생식계열 BRCA 돌연변이(gBRCAm) HER2-음성 국소진행성 또는 전이성 유방암 – EMBRACA 시험
EMBRACA는 생식세포계열(germline) BRCA-변이 HER2-음성인 국소 진행성 또는 전이성 유방암 환자 중 전이성 또는 국소진행성 질환에 3회 이하의 세포독성 화학요법을 받은 적 있는 환자를 대상으로한 이 약 대비 화학요법(카페시타빈, 에리불린, 젬시타빈, 비노렐빈)의 공개라벨, 무작위, 평행, 2개군 다기관임상시험이다. 환자들은 수술전 보조요법, 수술후 보조요법 및/또는 전이상태에서 안트라사이클린 및/또는 탁센을 투여받은 적 있어야 했다(금기인 경우 제외). 이전에 진행성 질환에 백금 요법을 투여한 환자는 백금요법을 시행하는 동안 질병의 진행이 없었어야 했다. PARP 억제제 투여 경험은 허용되지 않았다.
EMBRACA시험에서, 무작위 배정된 431명의 환자 중 408명(95%)이 유해하거나 유해한 것으로 의심되는 gBRCAm을 갖는것으로 중앙에서 임상시험 분석법을 사용하여 확인되었다(이 중, 354명(82%)은 BRACAnalysis CDx®를 사용하여 확인). BRCA 돌연변이 상태(유방암감수성유전자1[BRCA1] 양성 또는 유방암감수성유전자2 [BRCA2] 양성)는 두 투여군간에 유사하였다.
총 431명의 환자가 2:1로 무작위배정되어 1일 1회 이 약 1 mg을 투여받거나, 표준용량의 화학요법을 질병이 진행되거나 수용불가한 독성(unacceptable toxicity)이 나타날 때까지 투여받았다. EMBRACA 시험에 무작위배정된 431명의 환자들 중, 287명은 이 약 투여군에, 144명은 화학요법군에 무작위배정되었다. 무작위배정은 이전에 전이성 질환에 화학요법 사용 횟수(0 vs. 1, 2, 3), 3중-음성 질환상태(3중 음성 유방암(TNBC) vs. 비-TNBC), 및 중추신경계 전이 병력(예 vs. 아니오)에 의해 층화되었다.
환자의 인구통계학적, 베이스라인 및 질환 특성은 일반적으로 투여군 간에 유사했다(표 4).
[표 4] 인구통계학적, 베이스라인 및 질환특성 – EMBRACA시험
| |
이 약 (N=287) |
화학요법 (N=144) |
| 연령 중앙값 (연령;y [범위]) |
45.0 (27.0, 84.0) |
50.0 (24.0, 88.0) |
| 연령 분류 (y), 환자수;n (%) |
|
|
| 만50세 미만 |
182 (63.4%) |
67 (46.5%) |
| 만50이상-만65세 미만 |
78 (27.2%) |
67 (46.5%) |
| 만65세 이상 |
27 (9.4%) |
10 (6.9%) |
| 성별, n (%) |
|
|
| 여성 |
283 (98.6%) |
141 (97.9%) |
| 남성 |
4 (1.4%) |
3 (2.1%) |
| 인종, n (%) |
|
|
| 아시아인 |
31 (10.8%) |
16 (11.1%) |
| 흑인 또는 아프리카계 미국인 |
12 (4.2%) |
1 (0.7%) |
| 백인 |
192 (66.9%) |
108 (75.0%) |
| 기타 |
5 (1.7%) |
1 (0.7%) |
| 미보고 |
47 (16.4%) |
18 (12.5%) |
| ECOG 수행능력상태, n (%) |
|
|
| 0 |
153 (53.3%) |
84 (58.3%) |
| 1 |
127 (44.3%) |
57 (39.6%) |
| 2 |
6 (2.1%) |
2 (1.4%) |
| 정보누락(missing) |
1 (0.3%) |
1 (0.7%) |
| 호르몬 수용체 상태, n (%) |
|
|
| HER2-양성 |
0 (0.0%) |
0 (0.0%) |
| 3중-음성 |
130 (45.3%) |
60 (41.7%) |
| 호르몬수용체-양성 (에스트로겐 수용체(ER) 양성 또는 프로게스테론 수용체(PgR) 양성) |
157 (54.7%) |
84 (58.3%) |
| 중앙 혹은 지역 실험실에서 평가된 BRCA 상태, n (%) |
287 (100.0%) |
144 (100.0%) |
| BRCA1‑변이 양성 |
133 (46.3%) |
63 (43.8%) |
| BRCA2‑변이 양성 |
154 (53.7%) |
81 (56.3%) |
| 유방암 최초 진단에서 진행성 유방암으로 진단까지의 시간(년) |
| n |
286 |
144 |
| 중앙값 |
1.9 |
2.7 |
| 최소, 최대 |
0, 22 |
0, 24 |
| 유방암 최초 진단에서 진행성 유방암으로 진단까지의 시간분류 |
| 12개월 미만 |
108 (37.6%) |
42 (29.2%) |
| 12개월 이상 |
178 (62.0%) |
102 (70.8%) |
| 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 이전에 세포독성 요법을 받은 횟수 |
| 평균(표준편차) |
0.9 (1.01) |
0.9 (0.89) |
| 중앙값 |
1 |
1 |
| 최소, 최대 |
0, 4 |
0, 3 |
| 국소 진행성 또는 전이성 유방암에 이전에 세포독성 요법을 받은 환자의 수, n (%) |
| 0 |
111 (38.7%) |
54 (37.5%) |
| 1 |
107 (37.3%) |
54 (37.5%) |
| 2 |
57 (19.9%) |
28 (19.4%) |
| 3 |
11 (3.8%) |
8 (5.6%) |
| 4 이상 |
1 (0.3%) |
0 (0.0%) |
| 이전에 아래의 요법을 받은 환자 수, n (%) |
| 탁센계 |
262 (91.3%) |
130 (90.3%) |
| 안트라사이클린계 |
243 (84.7%) |
115 (79.9%) |
| 백금계 |
46 (16.0%) |
30 (20.8%) |
일차 유효성 평가변수는 무진행생존기간(PFS)으로, 독립적 중앙 맹검 평가(BICR)로 고형암반응평가 기준(RECIST) version 1.1에 의해 평가되었다. 이차 평가변수는 객관적 반응률(ORR), 전체생존기간(OS), 안전성 및 약동학이었다.
이 시험에서 무진행생존기간(일차 유효성 평가변수)은 이 약 투여군에서 화학요법군에 비해 통계적으로 유의미한 개선을 나타냈다. 최종 전체생존기간(OS) 분석에서 통계적으로 유의한 OS에 대한 영향은 없었다. 독립적 평가 및 연구자가 평가한 1차 분석에 따른 EMBRACA 시험의 유효성 자료는 표 5에 요약되어 있다. 무진행생존기간 및 전체생존기간의 Kaplan-Meier 곡선은 그림 1 및 그림 3에 나와있다.
[표 5] 유효성 결과 요약 – EMBRACA 시험*
| |
이 약 |
화학요법 |
| BICR에 따른 무진행생존기간 |
N=287 |
N=144 |
| 사례수 (%) |
186 (65%) |
83 (58%) |
| 중앙값 (95% CI), 개월 |
8.6 (7.2, 9.3) |
5.6 (4.2, 6.7) |
| 위험비a (95% CI) |
0.54 (0.41, 0.71) |
| 양측 p값b |
p |
| 전체생존기간 (최종 분석)c |
N=287 |
N=144 |
| 사례수 (%) |
216 (75.3%) |
108 (75.0%) |
| 중앙값 (95% CI), 개월 |
19.3 (16.6, 22.5) |
19.5 (17.4, 22.4) |
| 위험비a (95% CI) |
0.85 (0.67, 1.07)b |
| 양측 p값b |
p=0.1693 |
| 24개월 생존율, % (95% CI) |
42 (36, 47) |
38 (30, 47) |
| 36개월 생존율, % (95% CI) |
27 (22, 33) |
21 (14, 29) |
| 연구자 평가에 의한 객관적 반응d,e |
N=219 |
N=114 |
| 객관적반응율, % (95% CI) |
62.6 (55.8, 69.0) |
27.2 (19.3, 36.3) |
| 위험비 (95% CI) |
4.99 (2.93, 8.83) |
| 양측 p값f |
p |
| 연구자 평가에 의한 반응 기간d |
N=137 |
N=31 |
| 중앙값 (IQR), 개월 |
5.4 (2.8, 11.2) |
3.1 (2.4, 6.7) |
BICR= 독립적 중앙 맹검 평가; CI=신뢰구간; CR=완전반응; IQR=사분위간 범위; PR=부분반응; RECIST 1.1=고형암반응평가기준 version 1.1.
* PFS, ORR 및 반응기간은 2017년 9월 15일 데이터마감일(cut-off date)과 이 약 투여군에서13.0개월 (95% CI: 11.1, 18.4) 및 화학요법군에서 7.2개월(95% CI: 4.6, 11.1)의 PFS에대한 추적관찰 중앙값 기준으로 한다. OS는 2019년 9월 30일 데이터마감일(cut-off date) 기준이며, 이 약 투여군에서 44.9개월(95% CI: 37.9, 47.0) 및 화학요법군에서 36.8개월(95% CI: 34.3, 43.0)을 추적 관찰 중앙값에 기반하였다.
a 위험비는 각 치료를 유일한 공변량으로 하는 층화된 콕스 회기 모델(Cox regression model)에 기반하였고(층화 요인: 이전 화학요법 횟수, 3중-음성 상태, 중추신경계 전이 병력), 전반적으로 이 약을 선호하는 1회 미만의 화학요법과 비례한다.
b. 층화된 로그 순위 검정.
c. 최종 OS 분석 시점에 이 약 투여군 및 화학요법군에서 무작위 배정된 환자의 각각 46.3%와 41.7%가 이후에 백금요법을 받았으며, 4.5%와 32.6%는 이후에 PARP 억제제를 투여받았다.
d. 객관적인 반응이 있는 측정가능한 질환 모집단과 ITT군에서 시행되었다. 이 약의 완전 반응율은 5.5%였고, 화학요법군의 완전 반응율은 0%였다.
e. RECIST 1.1에 따라, CR/PR의 확인은 필요하지 않았다.
f. 층화된 코크란-멘텔-헨젤(Cochran-Mantel‑Haenszel; CMH) 검정.
그림 1은 EMBRACA 시험의 Kaplan-Meier 곡선이다.
[그림 1] 무진행생존기간의 Kaplan-Meier 곡선 – EMBRACA 시험
치료효과의 내부 일관성을 조사하기위해, 예후인자 및 베이스라인에서의 특성에 따라 일련의 사전지정된 하위그룹 무진행생존기간 분석이 수행되었다. 전반적인 결과와 일관되게 모든 개별 환자 하위그룹에서 이 약 투여군의 질병진행 또는 사망 위험 감소가 관찰되었다(그림 2).
[그림 2] 주요 하위그룹에 대한 무진행생존기간의 메타분석(Forest plot) - EMBRACA 시험
aBC=진행성 유방암; CNS=중추신경계; HR+=호르몬수용체 양성; PCT=연구자선택처치 (화학요법); TNBC= 3중-음성 유방암.
CI=신뢰구간; OS=전체 생존기간.
1차 분석의 p-값은 층화 로그-순위 검정을 기반으로 했다.
4) 비임상 안전성 자료
(1) 발암성
이 약에서 발암성 연구는 시행되지 않았다.
(2) 유전독성
이 약은 박테리아 복귀돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이유발이 없었다. 임상적으로 관련된 용량과 유사한 노출 시, 이 약은 사람 말초혈액림프구의 in vitro 염색체이상시험 및 랫드의 in vivo 소핵시험에서 염색체이상을 유발했다. 이 염색체이상유발성은 이 약의 주요 약리학에 의한 유전적 불안정성과 일치하며 사람에서 유전독성의 가능성을 나타낸다.
(3) 반복투여 독성
랫드와 개를 대상으로 한 반복투여 독성시험에서 치료용량 이하로 노출 시 주요 결과는 조혈세포의 용량의존성 감소에 따른 골수 세포수감소, 다기관의 림프조직 감소, 고환, 부고환 및 정세관의 위축 및/또는 퇴행성 변화를 포함한다.
더 고용량에서의 추가적인 결과는 위장관, 간, 난소 세포 자멸/괴사의 용량 의존성 증가를 포함한다. 대부분의 조직병리학적 소견은 일반적으로 가역적이었으나, 고환 소견은 투여중단의 4주후 부분 가역적이었다. 이러한 독성 소견은 이 약의 약리학 및 조직분포 패턴과 일치한다.
(4) 발생독성
랫드를 대상으로 한 배태자 발생독성 시험에서, 이 약은 사람 권장용량 노출의 약 0.09배 모체 전신 AUC24 노출에서 배태자 사망, 태자 기형(움푹들어간 돌출안구, 작은 눈, 갈라진 흉골분절, 융합된 경부척추궁), 및 뼈의 구조적 변이를 나타냈다. |
전문/일반
