| 경고 |
1) 간질성폐질환/폐렴
중증,생명을 위협하거나, 치명적인 간질성폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD) 및/또는 폐렴이 이 약 혹은 다른 CDK4/6억제제를 복용하는 환자에게서 발생할 수도 있다.
전체 임상시험을 모두 분석하였을 때(MONALEESA-2, MONALEESA-3, MONALEESA-7), 이 약을 투여받은 환자군 중 간질성폐질환/폐렴이 나타난 경우는 모든등급 1.1%, 3등급 또는 4등급 0.3% 이었고 0.1%는 치명적이었다.
저산소증, 기침, 호흡곤란 등 간질성폐질환/폐렴을 시사하는 폐증상이 환자에게 나타나는지 모니터링 한다. 간질성폐질환이나 폐렴으로 인한 것으로 의심되는 호흡기증상이 새롭게 발생하거나 악화된 환자의 경우, 이 약을 즉시 일시중단하고 환자의 상태를 평가한다. 중증이거나 재발하는 경우에는 이 약을 영구중단한다.
2) QT 간격 연장
이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시키는 것으로 나타났다. 치료 중 관찰된 QT 연장에 근거하여 이 약은 [용법·용량 표4]에 설명된 대로 일시중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 임상 시험 MONALEESA-2, MONALEESA-7 및 MONALEESA-3에서, 1054 명의 환자 중 14명(1%)이 500ms를 초과하는post-baseline QTcF 값을 보였고, 1054 명의 환자 중 59 명(6%)은 베이스라인에 비해 60ms가 넘는 QTcF간격증가를 보였다.
이러한 ECG 변화는 투약을 일시적으로 중단함으로써 되돌릴 수 있었고 대부분은 치료 첫 4 주 이내에 발생했다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.
임상 시험 MONALEESA-2에서, 이 약과 레트로졸을 병용투약한 환자 중 1명(0.3%)에게서 갑작스런 사망이 발생했고 3등급 저칼륨혈증 및 2 등급 QT 연장을 동반하였다. 임상 시험 MONALEESA-3 또는 MONALEESA-7에서 갑작스런 사망 증례는 보고된 바 없다.
치료 시작 전 ECG를 평가해야 한다. QTcF 값이 450ms 미만인 환자에게만 이 약의 치료를 시작해야한다. 첫 번째 주기의 약 14 일째와 두 번째 주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 반복한다.
치료 시작 전, 첫 6주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우, 치료 시작 전에 혈청 전해질(칼륨, 칼슘, 인산, 마그네슘 포함)을 모니터링 한다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 전해질이상을 교정한다.
다음의 질환을 가진 자를 포함하여, QT 연장이 있거나 QT 연장이 발생할 유의미한 위험성을 가진 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다.
⚫ QT연장 증후군
⚫ 조절되지 않거나 유의한 심장 질환(최근 발생한 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 및 서맥성 부정맥을 포함)
⚫ 전해질 이상
QT 간격을 연장시키는 약 및/또는 QTcF 간격의 연장을 야기할 수도 있는 강력한CYP3A 저해제와는 병용투여해서는 안 된다.
3) 타목시펜 병용투여 시 QT 연장의 증가
이 약과 타목시펜과의 병용투여는 승인되지 않았다. 임상 시험 MONALEESA-7에서, 베이스라인보다 증가된 QTcF의 평균값은 타목시펜+위약군이 비스테로이드성 아로마타제억제제 (NSAI)+위약군보다 >10ms 만큼 높았다.
위약군에서, 베이스라인보다 60 ms 초과하여 증가한 경우는 타목시펜을 투여받은 환자 90명 중 6명(7%)에서 나타났으며, NSAI를 투여받은 환자에서는 나타나지 않았다. QTcF 간격이 베이스라인으로부터 60ms 초과하여 증가한 경우는 이 약+타목시펜 투여군 87명 중 14명(16%)에서 나타났으며 이 약+NSAI투여군 245명 중 18명(7%)에게서 나타났다.
4) 간담도 독성
임상시험 MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONALEESA-3에서 아미노전이효소의 증가가 관찰되었다. 연구 전반적으로, 3 또는 4등급의 ALT(10% vs 2%)와 AST(7% vs 2%) 증가가 이 약과 위약에서 각각 관찰되었다.
3등급 이상의 ALT/AST 증가를 보이는 환자에서, 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 85일이었다. 2등급 이하로 완화되는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 22일이었다. 임상시험 MONALEESA-2와 MONALEESA-3에서, 담즙 정체의 증상이 없고 정상 알칼리인산분해효소를 가지는 경우에서 ‘ALT/or AST > 3 ULN’ 과 ‘총 빌리루빈 > 2 ULN’의 동반 상승은 6명(1%)의 환자에게서 나타났으며 모든 환자는 이 약의 투여 중단 후 회복되었다. MONALEESA-7 연구에서는 일어나지 않았다.
이 약으로 치료를 시작하기 전에 간기능검사를 수행해야 한다. 첫 2주기동안은 매 2주마다, 이어지는 4 주기 동안은 각 주기의 시작 시점에, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 간기능을 모니터링해야 한다.
아미노전이효소 증가의 중증도에 따라 이 약은 [표3] ‘용량 조절 및 관리 – 간담도독성’에 기술한 대로 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
베이스라인에서3등급 이상으로 증가된 AST / ALT를 가진 환자에 대한 권장 사항은 확립되지 않았다.
5) 호중구감소증
임상시험 MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONALEESA-3에서 호중구감소증은 가장 빈번히 보고된 이상 반응이었으며(74%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 58%에서 보고되었다. 2, 3, 4등급의 호중구감소증 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 16일이었다. 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서, 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 12일이었다. 열성 호중구감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 1%에서 보고되었다. 호중구감소증으로 인한 투여 중단은 0.8%였다.
이 약 투여를 시작하기 전 전혈구(CBC) 검사를 수행한다. 첫 2 주기동안은 매 2주마다, 이어지는 4 주기 동안은 각 주기의 시작시점, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수를 모니터링 한다.
호중구 감소증의 중등도에 따라, [표 2]에 기술된 바와 같이 이 약의 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.
6) 배-태아 독성
동물시험 및 이 약의 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.
동물의 생식독성시험에서, 임신한 랫드 및 토끼에 이 약을 투여 시, 각각 사람노출량 0.6배와 1.5배에 상응하는 모체노출량(곡선 하 면적,AUC에 근거함)에서 배태자 독성이 나타났다. 임부에게는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.
가임 여성에게는 이 약의 치료기간동안, 그리고 마지막 용량 투여 후 최소 3주동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.
7) 중증피부반응
이 약의 치료에 따른 독성표피괴사용해(TEN)가 보고되었다. 만약 중증 피부반응이 의심되는 증후 및 증상 (수포 또는 점막 병변이 흔히 동반되는 진행성의 광범위한 피부 발진)이 나타나면 이 약은 즉시 및 영구적으로 중단되어야 한다.
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| 이상반응 |
이 약의 전반적인 안전성프로파일은 HR-양성, HER2-음성의 진행성 또는 전이성 유방암환자에서 진행한 이중맹검, 위약대조, 3상임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI군, MONALEESA-3)에서 이 약과 내분비요법을 병용한 환자 총 1065명의(아로마타제 억제제와 병용 582명, 풀베스트란트와 병용 483명) 통합데이터셋 자료를 기반으로 하여 아래와 같이 보고되었다.
3상 임상시험에서 이 약 투여 기간의 중앙값은 16.53 개월이었으며, 61.7%의 환자가 12개월 이상 이 약을 투여받았다.
원인과 관계없이 이상반응으로 인한 용량 감량은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 37.3%, 위약군의 3.4%로 나타났다. 이상반응으로 인한 영구적인 중단은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 7.0%, 위약군에서는 2.9%로 나타났다. 영구 중단에 이르게 하는 가장 흔한 부작용은 ALT 상승(2.0%), AST 상승(1.4%) 그리고 구토 (0.8%) 이다.
임상3상 시험의 통합 분석에서, 치료 도중 사망한 경우는 병용 약제와 무관하게 이 약 투여군에서 21 건(2.0%), 위약군에서는 16 건(2.0%)이며, 사망의 주요 원인인 질병 진행을 제외하면, 병용 약제와 무관하게 이 약 투약군 중 3 명에게서 치료와 관련한 사망이 발생했다. 사망의 원인은 급성 호흡곤란 증후군 1 건(0.1%), 급성 호흡 부전 1건 (0.1%) 그리고 갑작스러운 사망 (3 등급 저칼륨혈증 및 2 등급 QT 연장) 1 건(0.1%) 이었다. 3상 임상시험에서 가장 많이 나타난 이상반응 (20% 이상의 빈도와 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 감염, 호중구 감소증, 백혈구 감소증, 두통, 기침, 구역, 피로, 설사, 구토, 변비, 탈모 및 발진이다.
가장 흔하게 나타난 3/4 등급 이상반응 (2% 이상의 빈도로 보고되었으며, 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 감염, 호중구감소증, 백혈구감소증, 빈혈, 간 기능 수치 이상, 림프구감소증, 저인산혈증 그리고 구토가 있다.
3상 임상시험을 통해 보고된 이상반응은 아래 표7에 기술되어 있다. 임상시험을 통해 분석된 이상반응은 MedDRA 기관분류별로, 빈도에 따라 나열하였으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 빈도 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 기재되었다. 또한, 각 이상반응의 빈도수는 CIOMS III 에 따라 다음의 용어를 사용하였다. : 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)
표7. 3상 임상시험 통합 자료를 기반으로 한 이상반응
| 이상반응 |
이 약 N=1065 n (%) 모든 등급 |
위약 N=818 n (%) 모든 등급 |
이 약 N=1065 n (%) 3/4 등급 |
위약 N=818 n (%) 3/4등급 |
빈도수 모든등급 |
| 감염 |
| 감염¹ |
434(0.8) |
245(30.0) |
41(3.8) |
8(1.0) |
매우 흔하게 |
| 혈액 및 림프계 |
| 호중구감소증 |
785(73.7) |
41(5.0) |
624(58.6) |
11(1.3) |
매우 흔하게 |
| 백혈구감소증 |
314(29.5) |
24(2.9) |
165(15.5) |
4(0.5) |
매우 흔하게 |
| 빈혈 |
200(18.8) |
51(6.2) |
30(2.8) |
12(1.5) |
매우 흔하게 |
| 림프구감소증 |
95(8.9) |
18(2.2) |
56(5.3) |
5(0.6) |
흔하게 |
| 혈소판감소증 |
95(8.9) |
11(1.3) |
8(0.8) |
1(0.1) |
흔하게 |
| 발열성호중구감소증 |
15(1.4) |
2(0.2) |
15(1.4) |
2(0.2) |
흔하게 |
| 눈 |
| 눈물증가 |
59(5.5) |
9(1.1) |
0 |
0 |
흔하게 |
| 안구 건조 |
54(5.1) |
18(2.2) |
0 |
0 |
흔하게 |
| 대사 및 영양 |
| 식욕부진 |
163(15.3) |
101(12.3) |
6(0.6) |
1(0.1) |
매우 흔하게 |
| 저칼슘혈증 |
45(4.2) |
14(1.7) |
11(1.0) |
0 |
흔하게 |
| 저칼륨혈증 |
33(3.1) |
21(2.6) |
12(1.1) |
5(0.6) |
흔하게 |
| 저인산혈증 |
34(3.2) |
11(1.3) |
22(2.1) |
7(0.9) |
흔하게 |
| 신경계 |
| 두통 |
253(23.8) |
177(21.6) |
5(0.5) |
4(0.5) |
매우 흔하게 |
| 어지러움 |
125(11.7) |
83(10.1) |
1(0.1) |
0 |
매우흔하게 |
| 현기증 |
46(4.3) |
10(1.2) |
1(0.1) |
0 |
흔하게 |
| 심장 |
| 실신 |
19(1.8) |
9(1.1) |
12(1.1) |
7(0.9) |
흔하게 |
| 호흡기, 흉곽 및 중격 |
| 호흡곤란 |
132(12.4) |
81(9.9) |
15(1.4) |
7(0.9) |
매우 흔하게 |
| 기침 |
218(20.5) |
132(16.1) |
0 |
0 |
매우 흔하게 |
| 근골격, 결합 조직 |
| 요통 |
211(19.8) |
153(18.7) |
20(1.9) |
7(0.9) |
매우 흔하게 |
| 소화기계 |
| 구역 |
475(44.6) |
219(26.8) |
15(1.4) |
4(0.5) |
매우 흔하게 |
| 설사 |
317(29.8) |
176(21.5) |
16(1.5) |
5(0.6) |
매우 흔하게 |
| 구토 |
284(26.7) |
128(15.6) |
21(2.0) |
3(0.4) |
매우 흔하게 |
| 변비 |
253(23.8) |
129(15.8) |
8(0.8) |
0 |
매우 흔하게 |
| 구내염 |
122(11.5) |
53(6.5) |
3(0.3) |
1(0.1) |
매우 흔하게 |
| 복통² |
182(17.1) |
107(13.1) |
14(1.3) |
4(0.5) |
매우 흔하게 |
| 미각장애 |
71(6.7) |
36(4.4) |
1(0.1) |
0 |
흔하게 |
| 소화불량 |
88(8.3) |
35(4.3) |
1(0.1) |
0 |
흔하게 |
| 간 및 담도계 |
| 간독성3 |
19(1.8) |
7(0.9) |
15(1.4) |
4(0.5) |
흔하게 |
| 피부 및 피하조직 |
| 탈모 |
256(24.0) |
97(11.9) |
0 |
0 |
매우 흔하게 |
| 발진4 |
227(21.3) |
70(8.6) |
10(0.9) |
0 |
매우 흔하게 |
| 가려움증 |
177(16.6) |
48(5.9) |
3(0.3) |
0 |
매우 흔하게 |
| 홍반 |
43(4.0) |
8(1.0) |
2(0.2) |
0 |
흔하게 |
| 피부 건조 |
88(8.3) |
18(2.2) |
0 |
0 |
흔하게 |
| 백반증 |
16(1.5) |
0 |
0 |
0 |
흔하게 |
| 일반적 장애 및 투여부위 상태 |
| 피로 |
348(32.7) |
249(30.4) |
20(1.9) |
4(0.5) |
매우흔하게 |
| 말초부종 |
147(13.8) |
71(8.7) |
1(0.1) |
0 |
매우 흔하게 |
| 무기력증 |
145(13.6) |
103(12.6) |
7(0.7) |
3(0.4) |
매우 흔하게 |
| 발열 |
139(13.1) |
52(6.4) |
4(0.4) |
0 |
매우 흔하게 |
| 입마름 |
74(6.9) |
44(5.4) |
1(0.1) |
0 |
흔하게 |
| 구강인두 통증 |
67(6.3) |
33(4.0) |
0 |
0 |
흔하게 |
| 검사치 |
| 간수치이상5 |
184(17.3) |
66(8.1) |
93(8.7) |
16(2.0) |
매우 흔하게 |
| 혈중 크레아티닌 상승 |
67(6.3) |
15(1.8) |
4(0.4) |
0 |
흔하게 |
| 심전도 QT 연장 |
69(6.5) |
13(1.6) |
13(1.2) |
2(0.2) |
흔하게 |
| 감염1: 요로 감염, 호흡기계 감염, 위장염, 패혈증(<1%) 복통2: 복통, 상복부통 간독성3: 간세포성 손상, 약물로 인한 간 손상, 간 독성, 간 부전, 자가면역 간염(단일사례) 발진4: 발진, 반구점 발진, 소양증 발진 간수치이상5: ALT 상승, AST 상승, 혈중 빌리루빈 상승 |
1) 임상 검사치의 이상
아래 표8에 3상 임상시험을 통해 분석된 치료와 연관있는 비정상적 혈액학적, 생화학적 검사치가 기술되어 있다.
표8. 3상 임상시험 통합자료를 기반으로 한 이상 임상 검사치
| 이상 임상 검사치 |
이 약 N=1065 n (%) all grade |
위약 N=818 n (%) all grade |
이 약 N=1065 n (%) Grade 3/4 |
위약 N=818 n (%) Grade 3/4 |
빈도수 All grade |
| 혈액학적 수치 |
| 백혈구 수 감소 |
1002(94.1) |
243(29.7) |
336(31.5) |
8(1.0) |
매우 흔하게 |
| 호중구 수 감소 |
985(92.5) |
207(25.3) |
622(58.4) |
13(1.6) |
매우 흔하게 |
| 헤모글로빈 감소 |
698(65.5) |
309(37.8) |
36(3.4) |
13(1.6) |
매우 흔하게 |
| 림프구 감소 |
649(60.9) |
209(25.6) |
163(15.3) |
30(3.7) |
매우 흔하게 |
| 혈소판 감소 |
332(31.2) |
73(8.9) |
12(1.1) |
3(0.4) |
매우 흔하게 |
| 생화학적 수치 |
| ALT 상승 |
466(43.8) |
291(35.6) |
103(9.7) |
12(1.5) |
매우 흔하게 |
| AST 상승 |
498(46.8) |
308(37.7) |
71(6.7) |
17(2.1) |
매우 흔하게 |
| 크레아티닌 상승 |
409(38.4) |
107(13.1) |
7(0.7) |
1(0.1) |
매우 흔하게 |
| 인산 감소 |
165(15.5) |
66(8.1) |
44(4.1) |
8(1.0) |
매우 흔하게 |
| 칼륨 감소 |
95(8.9) |
68(8.3) |
17(1.6) |
9(1.1) |
흔하게 |
| γ-GTP 상승 |
357(48.8) |
220(45.1) |
53(7.3) |
47(9.6) |
매우 흔하게 |
| 알부민 감소 |
112(0.5) |
45(5.5) |
1(0.1) |
1(0.1) |
매우 흔하게 |
| 혈당 감소 |
184(17.3) |
100(12.2) |
1(0.1) |
1(0.1) |
매우 흔하게 |
| 빌리루빈 증가 |
54(5.1) |
44(5.4) |
9(0.8) |
9(1.1) |
흔하게 |
2) 시판 후 조사
이 약의 시판 후 경험에서 자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 다음과 같은 약물 이상반응이 확인되었다. 이러한 반응은 불확실한 크기의 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도수를 신뢰성 있게 추정하는 것이 가능하지 않아 빈도를 알 수 없음으로 분류하였다.
표9.자발적 보고 및 문헌 사례를 통해 확인된 이상반응
| 이상반응 |
빈도수 |
| 피부 및 피하조직 |
| 독성표피괴사용해(TEN) |
알 수 없음 |
3) 특정 이상반응
- 호중구 감소증
호중구 감소증은 3상 임상시험 중 가장 빈번하게 보고된 임상검사치 이상이다. 그 중증도에 따라 검사치 모니터링, 용량 개입 및/또는 조절이 이루어졌다. 병용 약제와 무관하게이 약 투여군에서 호중구 감소증으로 인한 치료 중단은 적었다(0.8%).
- 간담도 독성
3상 임상시험에서 각각 병용 약제와 무관하게 이 약 투여군에서 위약군보다 간담도 독성 발생률이 더 높았으며 (23.2% vs 16.5%) 3/4단계 이상반응 또한 이 약 투여군에서 더 높았다. (11.4 % vs 5.4 %) 이 약 투여군에서 간담도 독성으로 인한 용량 조절은 10.4% 이며, 주로 ALT 상승 (6.9%) 및 AST 상승 (6.1%) 상승이 그 원인이었다. 이 약 군에서 간수치 이상 및 간 독성으로 인한 치료 중단은 각각 2.3%, 0.4% 였다.
- QT 연장
임상 3상 시험에서 이 약 투여군의 8.4% 와 위약군의 3.2% 의 환자에서 적어도 한 번 이상의 QT 간격 연장이 일어났다. (ECG QT 연장 및 실신 포함) 심전도(ECG) QT 연장 및 실신으로 인한 치료 중단은 이 약 투여군에서 2.3% 로 보고되었다.
ECG 자료에 대한 central 분석 결과 (평균 3배) 이 약 투여군과 위약군의 각각 52명(4.9%), 11 명(1.4%)의 환자가 적어도 한 번 이상 480 msec를 초과하는 post-baseline QTcF를 보였다. 이 환자들의 발현까지 중앙값은 15일이며, 병용약제와는 무관하고, 용량 개입 및/또는 조절을 통해 되돌릴 수 있었다
|
| 기타 |
전문가를 위한 정보
이 약(ribociclib)은 키나아제 억제제이다.
이 약의 화학적 이름은 다음과 같다: Butanedioic acid—7-cyclopentyl-N,N-dimethyl-2-{[5-(piperazin-1-yl) pyridin-2-yl]amino}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide (1/1).
이 약은 밝은 황색에서 황갈색을 띠는 결정형 분말이다. 이 약의 분자식은C23H30N8O·C4H6O4 이고 분자량은552.64 g/mol(유리 염기: 434.55 g/mol)이다.
이 약은 경구 제제이고 유리 염기로 리보시클립 200mg을 함유한다(리보시클립 숙신산염 254.40mg와 동량). 정제는 또한 콜로이드 이산화 규소, 크로스포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 및 미결정 셀룰로오스를 함유한다. 필름 코팅은 비활성 물질로 흑색 산화철, 적색 산화철, 레시틴(콩), 폴리 비닐 알코올(부분적으로 가수 분해됨), 탈크, 이산화 티타늄 및 잔탄 검을 함유한다.
1) 임상 약리
① 작용 기전
리보시클립은 사이클린-의존성 키나아제(CDK) 4 및 6의 저해제이다. 이들 키나아제는 D-사이클린과 결합하여 활성화되고 세포 주기 진행과 세포 증식을 일으키는 신호전달체계에서 중요한 역할을 한다. 사이클린 D-CDK4/6 복합체는 망막세포종 단백질(pRb)의 인산화를 통하여 세포 주기 진행을 조절한다.
시험관 내(In vitro)에서, 리보시클립은 pRb의 인산화를 감소시켜 세포 주기를 G1기에 붙잡아두고 유방암 세포주에서 세포 증식 감소를 야기한다. 생체 내(In vivo)에서, 인간 종양 세포를 갖는 랫드 이종 이식 모델에서 리보시클립으로 단일 제제 치료 시 종양 부피가 감소되었으며, 이는 pRb 인산화의 저해와 상관 관계가 있다. 환자 유래 에스트로겐 수용체 양성 유방암 이종 이식 모델을 이용한 연구에서, 리보시클립 및 항에스트로겐(예: 레트로졸)의 병용 투여는 각 약물 단독에 비해 증가한 종양 성장 억제를 입증하였다. 또한, 리보시클립과 풀베스트란트의 병용 투여는 에스트로겐 수용체 양성 유방암 이종 이식 모델에서 종양 성장 억제 결과를 보였다.
② 약력학
심장 전기생리학 :
진행성 암 환자에서 QTcF 간격에 대한 이 약의 영향을 평가하기 위해 단회 투여 후와 정상 상태에서 ECG를 연속 3회 수집했다. 약동학 - 약력학 분석에는 이 약 50mg에서 1200mg 범위 용량으로 치료받은 총 997 명의 환자를 포함했다. 분석 결과, 이 약은 농도 의존적으로 QTcF 간격을 증가시킨다. 아로마타제 저해제 또는 풀베스트란트와 이 약 600mg을 병용 투여했을 때 QTcF의 베이스라인으로부터 평균 변화는 각각 22.0ms(90% 신뢰 구간: 20.6, 23.4) 및 23.7ms(90% 신뢰구간: 22.3, 25.1)이었고, 항정 상태에서 기하학적 평균 Cmax는 타목시펜과 병용 투여했을 때 34.7ms(90% 신뢰 구간: 31.6, 37.8)이었다.
③ 약동학
이 약은 단회 투여와 반복 투여 후에 50mg에서 1200mg의 용량 범위에서 노출(혈장 최고 농도(Cmax) 및 시간-농도 곡선 하 면적(AUC))에 대해 과도한 비례 증가를 나타냈다. 1일 1번 600mg으로 반복 투여 후, 항정 상태는 일반적으로 8 일 후에 도달하였고, 이 약은 기하 평균 축적 비2.51(범위: 0.972~6.40)로 축적되었다.
(1)흡수
Cmax(Tmax)에 도달하는 시간은 이 약 투여 후1-4시간 사이다.
- 음식물의 영향: 공복 상태와 대조하여, 이 약 필름코팅정 600mg 단회 용량을 고지방 고칼로리 식이(약 800~1000 칼로리, 지방: ~50%, 탄수화물: ~35%, 단백질: ~15%)와 함께 복용했을 때 이 약의 흡수 정도 및 비율에 대해서 영향이 없었다(Cmax GMR: 1.00, 90% CI 0.898, 1.11; AUCinfGMR: 1.06; 90% CI: 1.01, 1.12).
(2)분포
시험관(in vitro)에서 이 약과 사람 혈장 단백질 결합은 약 70 % 였고 농도와 무관하였다(10-10,000ng/mL). 이 약은 적혈구와 혈장 사이에 균등하게 분포되어 있으며 평균 생체 내 혈액 대 혈장 비는 1.04이다. 항정 상태(Vss/F)에서의 겉보기 분포 용적은 집단 PK 분석에 근거하여 1090 L이었다.
(3)대사
시험관 내(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 연구에 따르면, 이 약은 주로 사람에서 CYP3A4를 통해 광범위한 간 대사를 거치는 것으로 나타났다. 사람에게 방사성 표지한 이 약 600mg 용량 단일 경구 투여 후, 이 약의 주 대사 경로는 산화(탈 알킬화, C 및/또는 N- 산화, 산화(-2H)) 및 이들의 조합을 포함했다. 이 약의 1 상 대사물질의 2 상 결합체는 N- 아세틸화, 황화, 시스테인 접합, 당화 및 글루크론산화를 포함했다. 약물에서 유래된 혈장 내 주요 순환체는 리보시클립이었다(44%). 주요 순환대사체는 총 방사능의 약 9 %, 9 % 및 8 %과 이 약 노출의 22%, 20%, 18%를 대표하는 대사 산물 M13(CCI284, N-히드록실화), M4(LEQ803, N-탈메틸화) 및 M1(2 차 글루쿠로니드)를 포함했다. 이 약의 임상적 활성(약리학적 및 안전성)은 주로 모체 약물에 기인한 것으로, 순환 대사체의 기여도는 무시할 수 있다.
이 약은 대변과 소변에서 각각 17 %와 12 %의 미변화체로 광범위하게 대사되었다. 대사체 LEQ803은 배설물에서 주요 대사체였으며, 대변과 소변에서 각각 투여량의 약 14 %와 4 %를 나타냈다. 대변과 소변 둘 다에서 소량(투여량의 3 % 이하)으로 다수의 다른 대사체가 검출되었다.
(4)소실
진행성 암 환자에서 600mg을 투여했을 때 혈장 유효 반감기의 기하 평균(축적비 기준)은 32.0 시간(63 % CV)이었고 겉보기 경구 클리어런스(CL / F)의 기하 평균은 항정 상태에서 25.5 L/hr(66 % CV)였다. 건강한 시험대상자에게 시험 전반에 걸쳐 600mg을 투여했을 때 리보시클립의 겉보기 혈장 종점 반감기(t1/2)의 기하 평균은 29.7~54.7 시간 범위에 걸쳐 있었고 리보시클립의 CL/F 기하 평균은 39.9~77.5 L/hr범위였다.
대변은 리보시클립의 주요 배설 경로였고, 소변은 작은 부분을 차지했다. 6명의 건강한 남성 피험자에게 다음의 방사선 표지한 리보시클립을 단회 경구 투여했을 때, 총 투여한 방사능 용량의 92%가 22일 내로 발견되었다. 대변은 배설의 주요 경로였고(69%), 복용량의 23%는 소변에서 발견되었다.
(5)특정 인구 집단
가. 간장애 환자
간장애 환자에서 약물 동태 시험을 한 결과, 경증의 간장애(Child-Pugh class A)는 리보시클립의 노출에 영향을 미치지 않았다. 리보시클립의 노출 평균은 중등도(Child-Pugh class B, 기하 평균 비(GMR): Cmax가 1.44, AUCinf가 1.28)와 중증(Child-Pugh class C, GMR : Cmax가 1.32, AUCinf가 1.29) 환자에서 2 배 미만으로 증가했다. 정상적인 간 기능을 가진 160 명의 환자와 경증의 간 장애를 가진 47 명의 환자를 포함하는 집단 약동학 분석을 토대로 경증의 간 장애는 리보시클립의 노출에 아무런 영향을 끼치지 않았고, 더 나아가 간 기능 장애 연구 결과를 뒷받침했다.
나. 신장애 환자
경증(60 mL/min/1.73m2 ≤ eGFR <90 mL/min/1.73m2)및 중등도(30 mL/min/1.73m2 ≤ eGFR <60 mL/min/1.73m2)의 신장애는 집단 PK 분석에 근거하여 리보시클립의 노출에 영향을 끼치지 않는다.
정상 신기능(eGFR ≥ 90 mL/min/1.73m2), 중증 신장애(15≤ eGFR <30mL/min/1.73m2), 말기 신장질환(ESRD; eGFR <15 mL/min/1.73 m2) 을 가진 비-암 환자의 신장애 연구에서 신장애가 리보시클립의 약동학에 미치는 영향을 평가했다. 중증의 신부전증 환자에서 정상 신기능을 가진 환자와 비교하여 AUCinf는 1.96 배 증가하였고 Cmax는 1.51 배 증가했다.
다. 연령, 체중, 성별, 인종 영향
리보시클립의 전신 노출에 있어서 연령, 체중, 성별, 또는 인종은 임상적으로 관련 있는 영향을 주지 않는 것으로 집단 약동학 분석은 밝혔다.
(6)약물 상호 작용 연구
가. 리보시클립의 혈장 농도에 영향을 끼치는 약물
-CYP3A 저해제: 건강한 시험대상자에 대한 약물 상호 작용 시험은 리토나비르(강력한 CYP3A 저해제)를 사용하여 수행되었다. 리보시클립 단독 투여에 비해 리토나비르(100 mg 2 회/일, 14일간)는 400 mg 리보시클립 단회 투여 후 리보시클립의 Cmax와 AUCinf를 각각 1.7 배와 3.2 배 증가시켰다. LEQ803(모체 노출의 10 % 미만을 차지하는 LEE011의 현저한 대사체)에 대한 Cmax 및 AUC는 각각 96 % 및 98 % 감소했다. 중등도의 CYP3A4 저해제(에리스로마이신)는 리보시클립의 Cmax 및 AUC를 각각 1.3 배 및 1.9 배 증가시킬 것으로 예상된다.
-CYP3A 유도제: 건강한 시험대상자에서의 약물 상호 작용 시험은 리팜피신(강력한 CYP3A4 유도제)으로 수행되었다. 리보시클립 단독 투여에 비해 리팜피신(매일 600mg, 14 일간)은 600mg의 단일 리보시클립 투여 후 리보시클립의 Cmax와 AUCinf를 각각 81 %와 89 % 감소시켰다. LEQ803 Cmax는 1.7 배 증가하였고, AUCinf는 27 % 감소했다. 중등도의 CYP3A 유도제(에파비렌즈)는 리보시클립 Cmax와 AUC를 각각 37 %와 60 % 감소시킬 것으로 예상된다.
나. 이 약에 의해 영향 받는 약물
-CYP3A4와 CYP1A2 기질: 건강한 시험대상자에서 약물 상호 작용 시험은 미다졸람(민감한 CYP3A4 기질)과 카페인(민감한 CYP1A2 기질)을 사용한 칵테일 연구로 수행되었다. 미다졸람과 카페인 단독 투여에 비해 리보시클립을 다회(400mg 1 일 1 회, 8 일간) 투여하면 미다졸람의 Cmax와 AUCinf가 각각 2.1 배와 3.8 배 증가했다. 1 일 1 회 리보시클립 600 mg의 투여는 미다졸람의 Cmax와 AUC를 각각 2.4 배와 5.2 배 증가시킬 것으로 예상된다. 10% 감소한 Cmax와20% 증가한 AUCinf를 보이며, 카페인에 대한 400mg 리보시클립의 다회 투여 효과는 적었다. CYP1A2 기질에 대한 약한 저해 작용은 리보시클립 1 일 1 회 600 mg 용량에서 예상된다.
-위 pH 상승 약물: 위산 pH를 상승시키는 약물과 리보시클립의 병용 투여는 임상 시험에서 평가되지 않았다. 그러나, 변화한 리보시클립 흡수는 집단 PK 분석에서 확인되지 않았고, 생리학 기반 PK 모델을 사용하여 예측되지 않았다.
-레트로졸: 유방암 환자에 대한 임상 시험 자료와 집단 PK 분석에 따르면 리보시클립과 레트로졸 병용투여 시 두 약물 간 상호 작용은 없었다.
-아나스트로졸: 유방암 환자에 대한 임상 시험 자료에 따르면 리보시클립과 아나스트로졸 병용투여 시 두 약물 간 상호 작용은 없었다.
-엑스메스테인: 유방암 환자에 대한 임상 시험 자료에 따르면 리보시클립과 엑스메스테인 병용투여 시 두 약물 간 상호 작용은 없었다.
-풀베스트란트: 유방암 환자에 대한 임상 시험 자료에 따르면 리보시클립과 풀베스트란트 병용투여 시 리보시클립의 노출에 대한 풀베스트란트의 임상적으로 연관된 효과는 없었다.
-타목시펜: 이 약은 타목시펜과 병용투여에 관한 적응증이 없다. 유방암 환자에 대한 임상 시험 자료에 따르면 타목시펜의 Cmax와 AUC는 리보시클립 600mg 병용 투여 후 약 2배 정도로 증가했다.
다. 시험관 내 연구
-CYP 효소에 대한 리보시클립 효과: 시험관 내에서, 리보시클립은 임상적으로 연관된 농도에서 CYP1A2, CYP2E1 및 CYP3A4/5의 가역적 저해제 및 CYP3A4/5의 시간 의존적 저해제였다. 시험관 내 평가 결과는 이 약이 임상적으로 연관된 농도에서 CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 및 CYP2D6의 활성을 억제할 잠재력을 가지고 있지 않음을 시사했다. 임상적으로 연관된 농도에서 CYP1A2, CYP2C9 및 CYP2D6의 시간 의존적 저해 가능성 및CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 및 CYP3A4의 유도 가능성은 없다.
-전달체(Transporters)에 대한 리보시클립의 효과: 시험관 내 평가는 이 약이 임상적으로 연관된 농도에서 약물 전달체 P 당단백질(P-gp), 유기 음이온 전달 폴리펩티드(OATP1B1 / B3), 유기 음이온 수송체(OCT1), MATEK2의 활성을 저해할 가능성이 낮음을 보여 주었다. 이 약은 유방암 저항성 단백질(BCRP), 유기 양이온 전달체(OCT2), MATE1 및 인간 BSEP를 임상적으로 연관된 농도에서 저해할 수 있다.
-리보시클립에 대한 전달체의 효과: 시험관 내 자료에 따르면, P-gp 및 BCRP 매개 전달은 치료용량에서의 리보시클립 경구 흡수 정도에 영향을 미칠 가능성이 낮다. 리보시클립은 시험관 내에서 간 흡수 전달체 OARP1B1/1B3 또는 OCT-1의 기질이 아니다.
2) 비임상 독성학
① 발암성, 돌연변이 유발, 수태능 장애
2년간의 랫드를 대상으로 한 시험에서 리보시클립의 발암성이 평가되었다. 2년간 리보시클립을 경구 투여한 결과, >300mg/kg/day를 투여한 암컷 랫드에서 상피성 자궁내막암 및 자궁, 자궁경부 편평세포 과증식 발생률이 증가하였으며, 50mg/kg/day를 투여한 수컷 랫드에서 갑상샘 소낭 종양 발생률이 증가하였다. 종양 변화가 나타난 암컷 및 수컷 랫드의 정상상태(AUC 0-24h)에서 평균 노출량은, 600mg/day의 권장 용량을 투약한 환자보다 각각 1.2 , 1.4배 였다. 종양 변화가 나타난 암컷 및 수컷 랫드의 정상상태(AUC 0-24h)에서 평균 노출량은, 400mg/day를 투약한 환자보다 각각 2.2 , 2.5 배 였다. 비 종양성, 증식성의 변화로는 각각 ≥ 5mg/kg/day 및 50mg/kg/day를 투여한 수컷 랫드에서 간의 변환 병소(호염기세포, 투명세포) 증가, 정소 간질 세포(레이디세포) 과증식이었다. 자궁/자궁경부 및 정소 간질 세포(레이디세포) 에 대한 영향은 CDK4 저해에 따른 뇌하수체 프로락틴 분비 세포 기능 저하 및 그에 따라 지속되는 저프로락틴혈증 (hypoprolactinemia)으로 인한 시상하부-뇌하수체-생식선 축의 변화와 관련이 있을 수 있다. 수컷의 갑상샘 결과에 대한 가능한 기전은, 간의 설치류 특이적 미소체 효소 유도 및/또는 지속적인 저 프로락틴 혈증에 따른 시상하부-뇌하수체-생식선 축의 조절 장애를 포함한다. 프로락틴 합성 및 역할에 대한 설치류와 사람 간의 차이점을 고려하였을 때, 이 작용기전은 사람에게서 동일한 결과를 보이지 않을 것으로 예측된다.
리보시클립은 시험관 내 세균 역 돌연변이 분석법(Ames assay)에서 돌연변이 유발성이 아니었고, 시험관 내 인간 림프구 염색체 변형 분석법 또는 생체 내 랫드 골수 미세핵 분석법에서 염색체 이상 유발성이 아니었다.
수태능 및 초기 배아 발달 연구에서, 암컷 랫드는 임신 첫 주까지 교미하기 앞서 14 일 동안 리보시클립을 경구 투여 받았다. 리보시클립은 최대 300mg/kg/day(AUC 기준 600mg/day의 최고 권장 용량에서 환자의 임상적 노출량의 약 0.6 배)까지 생식 기능, 수태능 또는 초기 배아 발달에 영향을 미치지 않았다.
수컷 랫드에서 리보시클립의 수태능 연구는 수행되지 않았다. 랫드에서 최대 26 주, 개에서 최대 39 주간 리보시클립을 매일 경구 투여로 3 주간 투약/ 1 주 휴약 하는 반복 투여 독성 시험에서 고환의 위축성 변화가 보고되었다. 연구 결과는 랫드와 개에서 고환 정세관 상피의 퇴화, 정액저하증 및 부고환에서 관강내 세포 잔해를 포함하고, 랫드에서 부고환의 상피 세포 공포화를 포함한다. 이러한 결과는 랫드의 경우 75 mg/kg 이상, 개의 경우 1 mg/kg 이상에서 관찰되었는데 AUC 기준으로 권장 최고 일일 투여량 600 mg/day인 인간 노출량의 각각 1.4 배와 0.03 배인 전신 노출 결과를 나타냈다. 이러한 효과는 정세관의 위축을 초래하는 고환 생식 세포에 대한 직접적인 항 증식 효과와 관련될 수 있으며 4 주간 비-투여 기간 후 랫드 및 개에서 가역적인 경향을 보여주었다.
② 동물 독성 및/또는 약리학
개를 대상으로 한 생체 내 심장 안전성 시험에서 600 mg의 권장 용량을 받는 환자와 유사한 노출 수준에서 QTc 간격 연장과 관련된 용량 및 농도가 입증되었다. 상승한 노출량(예상되는 임상 Cmax의 약 5 배)에서 조기 심실 수축(PVC) 발생을 유발할 가능성이 있다.
3) 임상 시험
① MONALEESA-2: 레트로졸과 이 약의 병용
호르몬 수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성에서의 일차 내분비 요법
이 약은 호르몬 수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성에서 일차 요법으로 투여된 레트로졸 + 이 약 또는 레트로졸 단독의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관 3상 임상 시험을 통해 평가되었다.
총 668 명의 환자가 간 또는 폐의 전이 유무에 따라 (전이된 경우 n=292(44%), 전이 되지 않은 경우 n =376 (56%)) 층화되어 1:1의 비율로 이 약 600mg + 레트로졸 (n=334) 또는 위약 + 레트로졸 (n=334) 로 각각 무작위 배정되었다. 인구 통계학 및 베이스라인 질병 특성은 각 군이 균형을 이루었고 비교 가능하다. 이 약은 21일간 하루 600mg 경구 투여 후 7일간 휴약기를 가졌으며, 레트로졸은 하루 2.5mg, 28일간 병용하였다. 시험 도중 또는 질병의 진행 후에 위약군에서 이 약 투여군으로의 변경은 허용되지 않았다.
등록한 환자들 나이의 중앙값은 62세 (23세부터 91세) 이었으며 44.2 %의 환자들이 65세 이상, 그 중 69 명의 환자들은 75세 이상이었다. 포함된 환자들은 백인 (82.2%), 아시아인(7.6%), 흑인 (2.5%) 이었다. 모든 환자들의 ECOG 수행 상태는 0점 또는 1점이었다. 임상시험에 참여하기 전 43.7 %의 환자가 보조요법 또는 신 보조요법 단계에서 항암화학요법을 받았고, 52.4%의 환자는 항호르몬요법을 받았다. 34.1 %의 환자는 첫 치료였다. 20.7%의 환자는 뼈 질환을 앓았으며 59.0%의 환자는 내장 질환을 앓고 있었다. 이전 (신)보조 요법에서 아나스트로졸 또는 레트로졸 치료를 받은 환자들은, 무작위 배정 12개월 전에 이 치료가 끝났어야 했다. 임상 시험의 일차평가변수는 고형암에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 버전 1.1을 이용하여 모든 환자군을 대상으로 한 시험자의 평가를 바탕으로 무진행 생존기간(PFS) 목표치의 80%에 도달한 이후 계획된 중간분석이며, 독립적인 중앙, 맹검의 방사성 평가를 통해 확인 되었다. 유효성 결과에서 이 약 + 레트로졸 투약군을 위약 + 레트로졸 투약군과 비교한 모든 분석 대상자군에서 무진행 생존기간이 통계학적으로 의미있게 향상되었으며, 의미있는 치료 효과를 보였다. (위험비 0.556, 95% CI: 0.429, 0.720, 단측 층화 로그 순위 검정 p-값 0.00000329)
전반적인 건강 상태/ 삶의 질 에서는 이 약 + 레트로졸 투여군과 위약 + 레트로졸 투여군에서 의미있는 차이를 보이지 않았다. 더 업데이트된 유효성 자료 (2017. 01. 02 기준)는 표9, 10에 나타나 있다.
무진행 생존기간의 중앙값은 리보시클립 + 레트로졸 투약군에서 25.3 개월(95% CI: 23.0, 30.3), 위약 + 레트로졸 투여군에서 16.0 개월 (95% CI: 13.4, 18.2) 이었으며 리보시클립 + 레트로졸 투여군의 54.7%의 환자가 24개월 동안 무진행이었던 것에 반해 위약 + 레트로졸 투여군은 35.9% 였다.
이 약 + 레트로졸 투여군과 위약 + 레트로졸 투여군 사이의 전체 생존률에 대한 통계학적으로 유의미한 차이는 없었다. (HR 0.746 [95% CI: 0.517, 1.078]), 전체 생존률에 대한 정보는 아직 완성되지 않았다.
표10. MONALEESA-2 일차 유효성 결과: 무진행 생존기간(PFS) (2017년 1월 2일 cut off)
| |
이 약+레트로졸 N=334 |
위약+레트로졸 N=334 |
| 무진행 생존기간 |
| 중간값(개월수) (95% CI) |
25.3(23.0-30.3) |
16.0(13.4-18.2%) |
| 위험비(95% CI) |
0.568(0.457-0.704) |
| p-값* |
9.63×10-8 |
| CI = 신뢰구간, N = 환자수 *p-값은 단측 층화 로그 순위 검정을 통해 얻어진 값이다. |
그림 1. MONALEESA-2 : 무진행 생존기간에 대한 카플란-마이어 그래프 (2017년 1월 2일 cut off)
미리 명시된 하위 그룹의 무진행 생존기간(PFS)은 치료 효과의 내적 일관성을 알기 위해 예후 인자 및 베이스라인 특성을 바탕으로 분석되었다. 나이, 인종, 이전의 보조 혹은 신 보조요법으로의 화학 혹은 내분비 요법, 간 및/또는 폐의 연관성, 뼈로만의 전이의 개별적인 환자 하위 그룹에서 리보시클립 + 레트로졸 투약군의 질병 진행 및 사망에 대한 위험이 감소한 것이 관찰되었다. 이는 간 및/또는 폐로 전이된 환자군과 (HR 0.561 [95% CI: 0.424, 0.743], 리보시클립 + 레트로졸 투약군에서 평균 무진행 생존기간은 24.8개월, 레트로졸 단독 투약군에서 13.4 개월) 간 및/또는 폐로 전이되지 않은 환자군에서 더욱 명확했다. (HR 0.597 [95% CI: 0.426, 0.837] 평균 무진행 생존기간 27.6 개월 / 18.2 개월)
표 11. MONALEESA-2 유효성 결과 : ORR, CBR (2017년 1월 2일 cut off)
| 분석 |
이약 + 레트로졸 (%, 95% CI) |
위약 + 레트로졸 (%, 95% CI) |
p-값c |
| 모든 분석 대상자군 |
N=334 |
N=334 |
|
| 전체 반응률(ORR)a |
42.5(37.2,47.8) |
28.7(23.9,33.6) |
9.18 ×10-5 |
| 임상적 이점 비율(CBR)b |
79.9(75.6,84.2) |
73.1(68.3,77.8) |
0.018 |
| 측정 가능한 질환 가진 환자 |
N=257 |
N=245 |
|
| 전체 반응률 (ORR) |
54.5(48.4,60.6) |
38.8(32.7,44.9) |
2.54 × 10-4 |
| 임상적 이점 비율 (CBR) |
80.2(75.3,85.0) |
71.8(66.2,77.5) |
0.018 |
| a 전체반응률 (ORR, Overall response rate) = 완전 관해 및 부분 관해를 보인 환자의 비율 b 임상적 이점 비율(CBR, clinical benefit rate) = 완전 관해를 보인 환자 + 부분 관해(+ 안정 병변 혹은 불완전반응/질환 무진행 24주 이상) 보인 환자의 비율 cp-값은 단측 Cochran-Mantel_Haenszel 카이 스퀘어 테스트를 통해 얻어졌다. |
② MONALEESA-7: 아로마타제 저해제와 이 약의 병용
(호르몬 수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 전/이행기 환자에서의 일차 내분비 요법)
임상 시험 MONALEESA-7은 진행성 질병에 대해 이전에 내분비 요법을 받은 적이 없는 호르몬 수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 유방암 가진 폐경 전/이행기 여성에서 수행된 이 약+비스테로이드성 아로마타제 저해제(NSAI) 또는 타목시펜+고세렐린 vs 위약+NSAI 또는 타목시펜+고세렐린의 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험이다.
총 672명의 환자가 이 약+NSAI 또는 타목시펜+고세렐린(n=335) 또는 위약+NSAI 또는 타목시펜+고세렐린(n=337)로 무작위 배정되었으며 간 및/또는 폐 전이의 유무, 진행성 질환에 대한 이전 항암 화학요법, 내분비 조합 파트너(타목시펜+고세렐린 vs NSAI+고세렐린)에 따라 층화되었다. NSAI(레트로졸 2.5mg 또는 아나스트로졸 1mg) 또는 타목시펜 20mg는 연속적인 일일 일정에 따라 하루 한번 경구로 투여 받았고, 고세렐린은 피하주사로 28일 주기 중 첫날에 투여 받았으며, 이 약 600mg 또는 위약은 질병이 진행되거나 받아들이기 어려운 독성이 나타날 때까지 21일 연속으로 하루 한번 경구 투여하고 7일 간의 휴약 기간을 가졌다. 임상 시험의 주요 유효성 결과 측정은 고형암에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST) 버전 1.1을 이용한 시험자 평가 무진행 생존 기간(PFS)이었다.
임상시험 MONALEESA-7에 등록한 환자의 연령 중앙값은 44세(범위: 25~58세)였고 주로 백인(57.7%), 동양인(29.5%), 흑인(2.8%)이었다. 거의 모든 환자들(99.0%)의 ECOG 수행 상태는 0점 또는 1점이었다. 672명의 환자 중 32.6%가 보조 요법에서 항암화학요법을 받은 것에 비해 18.0%에서 신 보조요법으로 항암화학요법을 받았고, 임상 시험 시작 전에 39.6%는 보조 요법에서 내분비 요법을, 0.7% 는 신 보조요법에서 내분비 요법을 받았다.
40.2%의 환자는 신생 전이 질환을 앓았고, 23.7%는 뼈 질환을 앓았으며, 56.7%는 내장 질환을 앓고 있었다. 인구 통계학 및 베이스라인 질병 특성은 임상 시험 군과 내분비 조합 파트너 간에 균형을 이루고 비교 가능하다.
이 시험의 일차 평가 변수는 고형암에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Sold Tumor, RECIST) 버전 1.1을 통한 318 건의 무진행 생존기간을 관찰함으로서 도달하였다. 이는 모든 분석 대상자군에 대한 시험자 평가를 기반으로 하며, 일차 유효성 결과는 맹검독립검토위원회(BIRC, Blinded independent review committee)를 통해 확립되었다. 일차 무진행 생존기간 분석 시점에서 추적기간의 중앙값은 19.2 개월이다.
전체 시험 대상자군에서, 유효성 결과는 이 약 + NSAI/타목시펜 + 고세렐린 투여군에서 위약 + NSAI/타목시펜+고세렐린과 비교하여 통계적으로 현저히 향상된 결과를 보였으며, [HR 0.553(95% CI: 0.441, 0.694); 단측 층화 로그 순위 검정 p-값 9.83 x 10-8] 임상적으로 의미 있는 치료 효과를 보였다. 무진행 생존기간의 중앙값 (95% CI) 은 이 약 + NSAI/타목시펜 +고세렐린 투여군에서 23.8개월(19.2, NE), 위약+ NSAI/타목시펜 + 고세렐린 투여군에서 13.0개월(11.0 16.4) 이었다. 유효성 결과는 그림2 에 요약되어 있다.
그림2. MONALEESA-7 : 무진행 생존기간에 대한 카플란-마이어그래프 (시험자평가, 모든 분석 대상자군)(2017년 8월 20일 cut off)
대략 40%의 무작위로 선택된 하위군의 맹검독립검토위원회(BIRC, Blinded independent review committee)에 근거한 무진행 생존기간은 일차 유효성 평가에 대한 시험자 평가 결과를 뒷받침 하였다.(위험비(HR): 0.427; 95% CI: 0.288, 0.633)
일차 무진행 생존 기간 분석 시점에서, 전체 생존률 데이터는 완성되지 않았으며, 89건(13%)의 사망이 발생하였다. (HR 0. 916 [95% CI: 0.601, 1.396]).
RECIST 버전 1.1에 근거한 시험자 평가에 따른 전체 반응률은 이 약 투여군(40.9%; 95%CI: 35.6, 46.2)에서 위약 투여군보다 (29.7% 95% CI: 24.8, 34.6; p=0.00098) 높았다. 임상적 이점 비율(overall clinical benefit rate, CBR)은 이 약 투여군(79.1%; 95% CI: 74.8:83.5)에서 위약 투여군보다(69.7%; 95% CI: 64.8:74.6 p=0.002) 높았다.
이 약 또는 위약과 NSAI+고세렐린을 투여 받은 495명의 환자를 대상으로 한 전-특성화 하위군 분석으로부터 무진행 생존기간(95% CI) 은 이 약+NSAI 하위군에서 27.5 개월(19.1 NE), 위약+NSAI 하위군에서 13.8개월(12.6, 17.4) [HR: 0.569 (95% CI: 0.436, 0.743)] 이었다. 유효성 결과는 표 12 및 그림 3에 요약되어 있다.
표 12: MONALEESA-7: 유효성 결과 (NSAI, 시험자 평가) (2017년 08월 20일 cut off)
| |
이 약+NSAI+고세렐린 N=248 |
위약+NSAI+고세렐린 N=247 |
| 무진행 생존기간 |
|
| 중앙값(개월, 95% CI) |
27.5(19.1, NE) |
13.8(12.6, 17.4) |
| 위험비(95% CI) |
0.569(0.436-0.743) |
| NE = not estimable 무진행생존기간은, 시험자 방사선학 평가를 기반으로 하였다. |
그림 3. MONALEESA-7 : 무진행 생존기간에 대한 카플란-마이어 그래프 – (NSAI, 시험자평가) (2017년 08월 20일 cut off)
RECIST ver.1.1에 근거한 시험자 평가에 따른 전체 반응률 및 임상적 이점 비율은 표 13에 요약되어 있다.
표 13. MONALEESA-7 유효성 결과 : ORR, CBR (NSAI, 시험자평가) (2017년 8월 20일 cut off)
| 분석 |
이약 + NSAI+ 고세렐린 (%, 95% CI) |
위약 + NSAI+고세렐린 (%, 95% CI) |
| 모든 분석 대상자군 |
N=248 |
N=247 |
| 전체 반응률(ORR)a |
39.1 (33.0, 45.2) |
29.1 (23.5, 34.8) |
| 임상적 이점 비율(CBR)b |
80.2 (75.3, 85.2) |
67.2 (61.4, 73.1) |
| 측정 가능한 질환 가진 환자 |
N=192 |
N=199 |
| 전체 반응률 (ORR) |
50.5(43.4, 57.6) |
36.2(29.5, 42.9) |
| 임상적 이점 비율 (CBR) |
81.8(76.3, 87.2) |
63.8(57.1, 70.5) |
| a 전체반응률 (ORR, Overall response rate) = 완전 관해 및 부분 관해를 보인 환자의 비율 b 임상적 이점 비율(CBR, clinical benefit rate) = 완전 관해를 보인 환자 + 부분 관해(+ 안정 병변 혹은 불완전반응/질환 무진행 24주 이상) 보인 환자의 비율 |
키스칼리 + NSAI 병용군에서의 결과는 나이, 이전의 보조요법 또는 신 보조요법의 화학치료 및 호르몬 치료, 간 및/또는 폐의 연관성, 뼈로만의 전이의 환자 하위 그룹에서 일관되었다.
전체 생존률에 대한 업데이트 된 결과는(2018년 11월 30일, cut off) 표 14에 요약되어 있다.
이차 전체 생존률 분석에서, 주요 이차 평가 변수에 도달하였으며 통계학적으로 현저하게 향상된 전체 생존률을 보였다.
표 14. MONALEESA-7 유효성 결과(전체 생존률) (2018년 11월 30일 cut off)
| 전체 생존률, 전체 시험 대상자군 |
이 약 600mg N=335 |
위약 N=337 |
| 사건 n(%) |
83(24.8) |
109(32.3) |
| 전체 생존률 중앙값(개월,95% CI) |
NE(NE, NE) |
40.9(37.8, NE) |
| 위험비 (95% CI) |
0.712(0.535, 0.948) |
| p 값 |
0.00973 |
| 전체 생존률, NSAI 하위군 |
이 약 600mg N=248 |
위약 N=247 |
| 사건 n(%) |
61(24.6) |
80(32.4) |
| 전체 생존률 중앙값(개월,95% CI) |
NE(NE, NE) |
40.7(37.4, NE) |
| 위험비 (95% CI) |
0.699(0.501, 0.976) |
| p-값은 간 및/또는 폐 전이의 유무, 진행성 질환에 대한 이전 화학요법 치료, IRT(interactive response technology) 에 따른 내분비요법 약제에 대한 단측 층화 로그 순위 검정을 통해 얻어진 값이다. NE = Not estimable |
그림 4. MONALEESA-7 : 전체 생존률에 대한 카플란-마이어 그래프(모든 분석 대상자군, 2018년 11월 30일 cut-off)
로그 순위 검정 및 Cox 모델은 폐 및/또는 간 전이, 진행성 질환에 대한 이전의 항암화학요법, IRT에 따른 내분비 병용 약제 에 따라 층화되었다.
그림5. MONALEESA-7 : 전체 생존률에 대한 카플란-마이어 그래프 (NSAI, 2018년 11월 30일 cut off)
위험비는 층화되지 않은 Cox 모델을 따랐다.
전체 연구 환자군에서 다음 차수의 치료로 진행 또는 사망까지의 시간(PFS2)은 이 약 투여군에서 위약 투여군보다 길었다.(HR: 0.692（95% CI: 0.548, 0.875)). PFS2 중앙값은 위약군에서 32.3 개월 (95% CI: 27.6, 38.3)이며, 이 약 투약군에서는 도달하지 않았다.. (95% CI: 39.4, NE). NSAI 투여 하위군에서도 유사한 결과를 얻었으며 (HR: 0.660(95% CI: 0.503, 0.868) PFS2 중앙값은 위약 투여군에서 32.3 개월(95% CI: 26.9, 38.3) 이며 이 약 투여군에서는 도달하지 않았다. (95% CI: 39.4, NE)
③ MONALEESA-3: 풀베스트란트와 이 약의 병용
(호르몬 수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성에서의 일차 내분비 요법 또는 질환이 진행된 여성에서의 내분비 요법)
임상 시험 MONALEESA-3은 이전에 내분비 요법을 받은 적이 없거나 일차 내분비 요법만 받은 호르몬 수용체 양성, HER-2 음성 진행성 유방암을 가진 폐경기 여성을 대상으로 리보시클립과 풀베스트란트를 병용투여하는 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험이다.
총 726명의 환자가 2:1의 비율로 무작위 배정되어 이 약 600mg+풀베스트란트(n=484)를, 위약+풀베스트란트(n=242)를 투여 받았고, 간 및/또는 폐 전이의 유무(전이 있음(n=351(48.3%)) 전이 없음(n=375(51.7%)), 진행성 또는 전이성 질환에 대한 이전 내분비 요법 치료 (1차 요법(n=354(48.8%), 2차 요법 (n=372 (51.2%)) 에 따라 층화되었다. 진행성 유방암의 1차 요법 환자군은 이전 내분비 요법 치료를 받은 적이 없는 신생 유방암 환자 또는 (신)보조요법의 내분비요법을 마친 뒤 12개월 이후에 재발한 환자들을 포함하였다. 2차 요법 환자는 보조요법 치료 중 질병이 재발하였거나, 내분비 보조요법을 마친 이후 12개월 이내에 질환이 재발한 경우 그리고 일차 내분비 요법으로 진행한 경우를 포함한다. 이 약은 21일간 하루 600mg 경구 투여 후 7일간 휴약기를 가졌으며, 풀베스트란트는 500mg을 1, 15, 29일 그리고 이후 한 달에 한 번씩 근육 내 투여 받았다.
임상시험 MONALEESA-3에 등록한 환자의 연령 중앙값은 63세(범위: 31~89세)였다. 등록한 환자 중, 만 75세 이상인 13.8%를 포함하여 46.7%의 환자는 만 65세 이상이었다. 환자들은 주로 백인(85.3%), 동양인(8.7%), 흑인(0.7%)였다. 거의 모든 환자들(99.7%)의 ECOG 수행상태는 0점 또는 1점이었다. 1차 및 2차 요법 환자들은 이 시험에 등록하였다(이들 중 19.1% 는 신생 전이 질환). 보조요법 받는 환자의 42.7%는 항암화학요법을 받은 반면 신보조요법에서는 13.1% 만이 항암화학요법을 받았고, 임상 시험에 들어가기 전 58.5%는 보조요법으로 내분비 요법을 받은 반면 신보조요법을 받는 1.4%만이 내분비요법을 받았다. 21.2%의 환자는 뼈에만 전이 되었고 60.5%는 내장기관에까지 전이되었다. 인구통계학과 베이스라인 질병 특성은 임상 시험 군에서 모두 균형을 이루고 비교 가능하다.
일차 분석
이 시험의 일차 평가 변수는 고형암에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Sold Tumor, RECIST) 버전 1.1을 통한 361건의 무진행 생존기간을 관찰함으로서 도달하였다. (무작위 배정 환자군, 2017년 11월 3일 cut-off). 일차 PFS 분석 시점에서 추적기간의 중앙값은 20.4개월이었다.
모든 분석 대상자군에서 일차 유효성 결과는 위 약 + 풀베스트란트 병용군 보다 이 약 + 풀베스트란트 병용군에서 무진행생존기간(PFS)가 통계학적으로 의미 있게 향상됨을 보였으며, (HR: 0.593; 95% CI: 0.480, 0.732; 단측 층화 로그 순위 검정 p-값 4.1 X 10–7) 이 약 + 풀베스트란트 병용 군에서 질병 진행 또는 사망의 상대 위험성이 대략 41% 감소하였다. PFS 중앙값(95% CI) 은 이 약 + 풀베스트란트 병용군에서 20.5 개월 (18.5, 23.5), 위약 + 풀베스트란트 병용군에서 12.8개월 (10.9, 16.3) 이었다.
맹검된 독립적인 검토 위원회(BIRC, blinded independent review committee)에서 40% 이미징 된 하위군에 대한 무작위 중앙 감사를 통해 일차 유효성 결과를 뒷받침 하였다.(위험비0.492 (95% CI, 0.345 – 0.703)).
무진행 생존기간은 이차 전체 생존률 중간 분석 시점에서 업데이트 되었으며, 전체 분석군 및 하위군에 대한 PFS 결과는 표 15 및 그림 6에 요약되어 있다.
표15. MONALEESA-3 무진행생존기간 (시험자평가, 2019년 6월 3일 cut off)
| |
이 약+풀베스트란트 N=484 |
위약 + 풀베스트란트 N=242 |
| 무진행 생존기간 |
| 사건 n(%) |
283(58.5) |
193(79.8) |
| 중앙값 (개월)(95% CI) |
20.6(18.6, 24.0) |
12.8(10.9, 16.3) |
| 위험비 (95% CI) |
0.587 (0.488, 0.705) |
| 1차 요법 단계1 |
이 약+풀베스트란트 N=237 |
위약 + 풀베스트란트 N=128 |
| 사건(n, %) |
112(47.3) |
95(74.2) |
| 무진행 생존기간 중앙값 (개월, 95% CI) |
33.6(27.1, 41.3) |
19.2(14.9, 23.6) |
| 위험비(95% CI) |
0.546(0.415, 0.718) |
| 2차 요법 단계 또는 조기 재발2 |
이 약+풀베스트란트 N=237 |
위약 + 풀베스트란트 N=109 |
| 사건(n, %) |
167(70.5) |
95(87.2) |
| 무진행 생존기간 중앙값 (개월, 95% CI) |
14.6(12.5, 18.6) |
9.1(5.8, 11.0) |
| 위험비 (95% CI) |
0.571(0.443, 0.737) |
| CI = 신뢰구간 (confidence interval) 11차 요법 단계: 새로 진단된 (신생) 진행성의 유방암 또는 (신) 보조요법의 내분비 요법 완료 후 12개월 이후의 재발이며 진행성 또는 전이성 질환에 대한 치료 받은 적 없음 2보조요법 중 또는 (신)보조요법의 내분비 요법 종료 이후 12개월 이내의 재발(조기재발), 진행성 질환에 대한 일차의 내분비요법 이후 질환의 진행 |
그림6. MONALEESA-3 : 무진행 생존기간에 대한 카플란-마이어 그래프(시험자 평가, 2019년 6월 3일 cut –off)
이 약+풀베스트란트 병용군과 위약 + 풀베스트란트 병용군 간의 임상적 이점 비율(clinical benefit rate)은 표 16에 요약되었다.
표16. MONALEESA-3 유효성 결과 (ORR, CBR) (시험자 평가, 2017년 11월 3일 cut-off)
| |
이 약+ 풀베스트란트 (%, 95% CI) |
위약 + 풀베스트란트 (%, 95% CI) |
| 모든 분석 대상자군 |
N=484 |
N=242 |
| 전체 반응률(ORR)a |
32.4(28.3, 36.6) |
21.5(16.3, 26.7) |
| 임상적 이점 비율(CBR)b |
70.2(66.2, 74.3) |
62.8(56.7, 68.9) |
| 측정 가능한 질병을 가진 환자 |
N=379 |
N=181 |
| 전체 반응률(ORR)a |
40.9(35.9, 45.8) |
28.7(22.1, 35.3) |
| 임상적 이점 비율(CBR)b |
69.4(64.8, 74.0) |
59.7(52.5, 66.8) |
| a 전체반응률 (ORR, Overall response rate) = 완전 관해 및 부분 관해를 보인 환자의 비율 b 임상적 이점 비율(CBR, clinical benefit rate) = 완전 관해를 보인 환자 + 부분 관해(+ 안정 병변 혹은 비완전관해/질환 무진행 ≥ 24 주 |
전-특성화된 이 약 + 풀베스트란트 투여 환자군 전-분석에 근거한 위험비는 나이, 이전의 보조요법 또는 신 보조요법의 화학치료 및 호르몬 치료, 간 및/또는 폐의 연관성, 뼈로만의 전이의 환자 하위 그룹에서 일정한 결과를 보였다.
전체 생존률 분석
이차 전체 생존률 분석에서, 이 연구는 이차평가변수에 도달하였으며, 전체 생존률에서 통계학적으로 유의미한 향상을 보였다.
표17. MONALEESA-3: 유효성 결과(전체 생존률, 2019년 6월 3일 cut off)
| |
이 약+풀베스트란트 |
위약 + 풀베스트란트 |
| 전체시험자수 |
N=484 |
N=242 |
| 사건(n, %) |
167(34.5) |
108(44.6) |
| 전체 생존률 중앙값 (개월, 95% CI) |
NE(42.5, NE) |
40(37, NE) |
| 위험비(95% CI)1 |
0.724(0.568, 0.924) |
| p 값2 |
0.00455 |
| 1차 요법 단계 |
|
|
| 전체시험자수 |
N=237 |
N=128 |
| 사건(n, %) |
63(26.6) |
47(36.7) |
| 위험비(95% CI)3 |
0.700(0.479 , 1.021) |
| 2차 요법 단계 또는 조기 재발2 |
|
|
| 전체시험자수 |
N=237 |
N=109 |
| 사건(n, %) |
102(43.0) |
60(55.0) |
| 위험비 (95% CI) |
0.703(0.530, 1.004) |
| = Not, Estimable 측정할 수 없음 위험비는 CoX PH 모델에 근거하며, 간 및/또는 폐 전이, IRT에 따른 이전의 내분비 요법에 따라 층화되었다. 단측 p 값은 폐 및/또는 간 전이, IRT 에 따른 이전 내분비 요법에 따라 층화된 로그 순위 검정에 근거한다. P-값은 단측 이며 전체적인 유의도가 0.025인 Lan-DeMets (O’brien fleming) alpha spending function로 결정된 한계치 0.01129와 비교되었다. 위험비는 층화되지 않은 CoX PH 모델에 근거하였다. |
그림7. MONALEESA-3 전체 생존률에 대한 카플란 마이어 그래프(2019년 6월 3일 cut off)
로그 순위 검정 및 Cox 모델은 폐 및/또는 간 전이, 진행성 질환에 대한 이전의 항암화학요법, IRT에 따른 내분비 병용 약제 에 따라 층화되었다.
전체 연구 환자군에서 다음 차수의 치료로 진행 또는 사망까지의 시간(PFS2)이 이 약 투여군과 위약 투여군에서 비교되었으며, 이 약 투여군에서 더 길었다. (위험비 HR: 0.670(95% CI:0.542, 0.830)). PFS2의 중앙값은 이 약 투여군에서 39.8개월(95% CI:32.5, NE) 이며, 위약 투여군에서 29.4 개월(95% CI:24.1, 33.1) 이었다.
|
전문/일반
