1) 약리작용 정보
(1) 작용기전
혈관 내피 성장 인자 A(VEGF-A) 경로를 통한 증가된 신호전달은 병리학적으로 안구의 혈관신생 및 망막 부종과 관련이 있다. 브롤루시주맙은 높은 친화력으로 VEGF-A isoform(예, VEGF110, VEGF121, 및 VEGF165)들과 결합하기 때문에 VEGF-A가 그 수용체 VEGFR-1 및 VEGFR-2에 결합하는 것을 방지한다. 이를 통해 브롤루시주맙은 내피 세포 증식을 억제하고 이를 통해 병리학적 혈관신생을 줄이고 혈관 투과성을 감소시킨다.
(2) 약력학
- 신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성
HAWK 및 HARRIER 시험에서, 관련된 해부학적 파라미터들은 치료를 결정하는 질병 활성 평가 방법의 일부였다. 이 약을 투여 받은 환자군에서 치료를 시작한 지 4주 후 부터 중심 영역 두께(CST)의 감소 및 망막 내/망막 하 체액(IRF/SRF) 또는 망막 하 색소 상피(sub-RPE) 체액의 감소가 관찰되기 시작하여 48주 및 96주까지 관찰되었다. 애플리버셉트(aflibercept) 대비 통계학적으로 유의할 만한 CST 및 IRF/SRF 감소가 16주 및 48주에 확인되었다. 또한 이 약을 투여 받은 환자군에서 치료를 시작한 지 12주에 CNV 병변의 크기의 감소가 관찰되었고 48주 및 96주에도 관찰되었다.
TALON 시험에서, 관련된 해부학적 파라미터들은 치료를 결정하는 질병 활성 평가 방법의 일부였다. 이 약을 투여 받은 환자군에서 32주 및 64주에 중심 영역 두께(CST)의 감소 및 망막 내/망막 하 체액(IRF/SRF) 또는 망막 하 색소 상피(sub-RPE)의 감소가 관찰되었다.
- 당뇨병성 황반부종
KESTREL 및 KITE 시험에서, 관련된 해부학적 파라미터들은 치료를 결정하는 질병 활성 평가 방법의 일부였다. 이 약을 투여 받은 환자군에서 치료를 시작한 지 4주 후부터 중심 영역 두께(CST)의 감소 및 망막 내/망막 하 체액(IRF/SRF)의 감소가 관찰되기 시작하여 52주까지 관찰되었다. 이러한 감소는 100주까지 유지되었다.
2) 약동학적 정보
이 약은 안구에서 국소 효과를 발휘하기 위해 유리체에 직접 투여 된다.
(1) 흡수 및 분포
nAMD 환자의 한쪽 안구에 브롤루시주맙 6 mg를 유리체내에 투여한 후, 혈장 내 유리 브롤루시주맙의 평균 Cmax는 49.0 ng/mL (범위 : 8.97 ~ 548 ng/mL)이었고 이는 1일 이내에 도달되었다.
(2) 대사 및 배설
브롤루시주맙은 단일클론항체 분절로 약물 대사 시험은 수행된 바 없다. 단일사슬 항체 분절인 유리 브롤루시주맙은 유리 내인성 VEGF와의 결합을 통한 표적-매개 분해, 수동적 신장 배설, 그리고 단백질분해를 통한 대사를 통해 배설이 이루어질 것으로 예상된다.
유리체내 주사 이후, 브롤루시주맙은 4.3±1.9일의 전신 겉보기 반감기를 보였다. 대부분의 환자에서 투여 약 4주 후의 농도는 일반적으로 정량 한계 (< 0.5 ng/mL) 근처 또는 미만이었다. 이 약은 4주 마다 유리체내로 투여될 때 혈청에서 축적되지 않았다.
(3) 특수집단
- 노인환자(만 65세 이상)
신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성 임상시험(HAWK 및 HARRIER)에서, 무작위로 배정되어 이 약으로 치료 받는 환자의 약 90% (978/1088)는 연령이 65세 이상이었고 약 60% (648/1088)는 연령이 75세 이상이었다. 당뇨병성 황반부종 임상시험(KESTREL 및 KITE)에서, 무작위로 배정되어 이 약으로 치료 받는 환자의 약 45% (164/368)는 연령이 65세 이상이었고 약 10% (37/368)은 75세 이상이었다. 이러한 임상시험들에서 연령 증가에 따라 유효성 또는 안전성에서 유의할 만한 차이는 관찰되지 않았다.
- 인종/민족
24명의 코카서스인 및 26명의 일본인 환자를 대상으로 한 시험에서 유리체내 주사 이후 전신적인 약동학의 민족적 차이는 존재하지 않았다.
- 신장애 환자
브롤루시주맙의 전신 농도는 제거율보다 안구에서의 분포에 의해 주도되며 유리 브롤루시주맙의 전신 노출은 낮기 때문에, 경증 ~ 중증의 신장애는 브롤루시주맙의 전반적인 전신 노출에 영향을 미치지 않는다.
혈청 브롤루시주맙의 약동학 자료 및 크레아티닌 청소율 자료가 있는 nAMD 환자에서 브롤루시주맙의 전신 청소율을 평가하였다. 경증 (50 ~ 79 mL/min (n = 13)) 신장애 환자의 경우 브롤루시주맙의 평균 전신 청소율은 정상 신기능 (≥ 80 mL/min (n = 25)) 환자 평균 청소율의 15 % 이내였다. 중등증 (30 ~ 49 mL/min (n = 3)) 신장애 환자의 경우 브롤루시주맙의 평균 전신 청소율은 정상 신기능 환자보다 더 낮았으나 확증적인 결론을 내리기에는 그 환자 수가 너무 적었다. 중증 (< 30 mL/min) 신장애 환자는 연구된 바 없다.
- 간장애 환자
대사가 단백질분해를 통해 이루어지고 간 기능에 의존하지 않기 때문에, 경증 ~ 중증 간장애는 브롤루시주맙의 전반적인 전신 노출에 영향을 미치지 않는다.
3) 임상시험 정보
신생혈관성 (습성) 연령관련 황반변성의 치료
- HAWK 및 HARRIER 연구
신생혈관성 (습성) AMD 환자를 대상으로 하는 2개의 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 활성 대조 3상 임상시험 (HAWK 및 HARRIER)에서 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다. 위 임상시험에서 총 1,817명의 환자가 2년 동안 치료를 받았다 (1,088명은 이 약 치료, 729명은 애플리버셉트(aflibercept) 치료). 환자들의 연령은 50 ~ 97세였고 평균 연령은 76세였다.
HAWK 연구에서 환자는 다음과 같은 용량용법에 1:1:1 비율로 무작위 배정되었다:
- 이 약 3 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여
- 이 약 6 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여
- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 이후 8주마다 투여
HARRIER 연구에서 환자는 다음과 같은 용량용법에 1:1 비율로 무작위 배정되었다:
- 이 약 6 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여
- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 3개월 동안 한 달에 한 번씩 투여 이후 8주마다 투여
위 두 임상시험에서, 이 약을 투여 받는 환자는 첫 3 회의 매달 투여 이후 (0, 4 및 8주), 12주마다 투여 받았고 질병 활성에 근거하여 매 8주의 투여 간격으로 조정할 수 있었다. 질병 활성은 첫 12주의 투여간격 동안 (16 및 20주) 그리고 이후 예정된 12주 간격의 치료에서 의사에 의해 평가되었다. 질병 활성(예 : 시력 감소, 중심 영역 두께 (CST) 증가, 및/또는 망막 체액 (IRF/SRF, sub-RPE)의 존재)이 보이는 환자는 8주마다 투여하는 것으로 조정되었다.
위 두 임상시험에서 일차 유효성 평가변수는 베이스라인에서 48주까지 조기 치료 당뇨 망막병증 연구 (ETDRS) 문자 점수로 측정되는 최대 교정시력 (BCVA)의 변화였고, 일차 목적은 애플리버셉트(aflibercept)와 비교하여 이 약의 비열등성을 입증하는 것이었다. 위 두 임상시험에서 이 약 (12 / 8주마다 투여됨)은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg (8주마다 투여됨)와 비교하여 비열등한 유효성을 입증하였다. 첫 해에 관찰된 증가된 시력은 다음 해에 유지되었다.
HAWK 및 HARRIER의 48주차에 이 약을 12주 간격으로 투여 받은 환자 중 각각 56% 및 51%에서 시력 향상을 확인할 수 있었고, 96주차에는 각각 45% 및 39%에서 시력 향상을 보였다. 첫 12주의 투여 간격 동안에 평가하여 투여간격이 12주가 적합한 것으로 보이는 환자 중에서, 85% 및 82%가 12주의 투여 주기를 48주까지 유지하였다. 48주에 12주 간격으로 투여 받는 환자 중에서, 82% 및 75%가 12주의 투여 주기를 96주까지 유지하였다.
각 시험에서 평가 가능한 하위 그룹 (예 : 연령, 성별, 인종, 베이스라인 시력, 베이스라인 망막 두께, 병변 유형, 병변 크기, 체액 상태)에서 치료 효과는 전체 집단의 결과와 대체로 일치하였다.
질병 활성은 시력 및/또는 중심 영역 두께 (CST) 및/또는 망막 체액 (IRF/SRF, sub-RPE)의 유무를 포함하는 해부학적 파라미터의 변화로 평가하였다. 투여간격을 결정하기 위해 질병 활성을 처음 평가하는 16주에 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 투여 받는 환자에 비해 이 약을 투여 받는 환자에서 통계학적으로 더 적은 수의 환자가 질병 활성을 보였다. 질병 활성은 이 두 연구 전반에 걸쳐 평가되었다. 애플리버셉트(aflibercept)를 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들의 질병 활성의 해부학적 파라미터는 48주 및 96주에 감소하였다.
이 두 임상시험에서, 이 약은 미국 국립 안연구센터 시각 기능 설문지 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25)를 통한, 사전에 명시된 이차 유효성 평가변수인 환자 보고 결과에서 베이스라인 대비 임상적으로 유의미한 증가를 입증했다. 이러한 변화규모는 출판된 연구에서 관찰된 경우와 유사했으며 이는 최대 교정시력 (BCVA)이 15 문자 증가한 것과 상응하였다. 이러한 환자 보고 결과는 다음 해에도 유지되었다.
48주에 측정한 NEI VFQ-25 총점 및 하위 척도 (일반 시력, 안구 통증, 근거리 활동, 원거리 활동, 사회적 기능, 정신 건강, 역할 곤란, 의존성, 운동, 색각, 및 주변 시력)의 변화가 이 약을 투여 받은 환자군과 애플리버셉트(aflibercept)를 투여 받은 환자군 간에 임상적으로 의미 있는 차이를 보이지 않았다.
- TALON 연구
64주 동안의 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 활성대조 3b상 임상시험(TALON)에서 신생혈관성 (습성) AMD 환자들을 대상으로 유지기에서의 치료 후 연장 투여 요법(treat-and-extend dosing regimen)이 검토되었으며, 애플리버셉트 2mg과 비교하여 이 약의 유효성 및 안전성이 평가되었다.
737명의 환자가 이 약 또는 애플리버셉트 2mg의 두 치료군 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정되었다. 두 치료군의 환자는 처음 3회 주사 시 4주마다 투여 받았고, 그 후 8주 후에 1회 투여 받았다. 그 후 투여 간격은 60주 또는 62주까지 매 8주, 12주 또는 16주였다. 8주보다 더 빈번한 치료 투여 간격이 필요했던 환자는 치료 분포 배정을 위해 4주 투여 간격 환자군으로 분류되었으며 이 연구에서 치료를 중단하였다.
64주차 치료 투여 간격의 분포는 다음 표와 같았다.
표. 질병 활성이 없는 마지막 치료 투여 간격
| |
치료군 |
| 투여 간격 |
브롤루시주맙 6mg n=366 |
애플리버셉트 2mg n=368 |
| 4주 |
23.2% |
41.8% |
| 8주 |
26.0% |
22.0% |
| 12주 |
22.4% |
23.9% |
| 16주 |
28.4% |
12.2% |
베이스라인에서 64주까지 조기 치료 당뇨 망막병증 연구(ETDRS)문자 점수로 측정되는 최대교정시력(BCVA)의 평균 변화는 이 약 및 애플리버셉트 2mg 각각 +4.7 문자 및 +4.9 문자였다; LS 평균 차이 -0.2, 95% CI: [-1.9, 1.5].
- TALON 연장 연구
TALON 연구를 완료한 255명의 피험자는 56주간의 공개 라벨, 단일군 TALON 연장 연구에 등록되었으며, 부하기간 없이 최대 치료 투여간격이 20주인 브롤루시주맙 치료 후 연장 투여 요법(treat-and-extend dosing regimen) 으로 치료를 받았다. 56주차에 2회 이상 투여 받은 237명의 피험자 중 50% 이상이 치료 간격이 16주(24.9%) 또는 20주(28.7%)였으며 질병 활성은 없었고 시력은 연구기간동안 유지되었다.
당뇨병성 황반부종의 치료
- KESTREL 및 KITE 연구
당뇨병성 황반부종(DME) 환자를 대상으로 하는 2개의 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 활성 대조 3상 임상시험(KESTREL 및 KITE)에서 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다. 위 임상시험에서 총 926명의 환자가 2년 동안 치료를 받았다 (558명은 이 약, 368명은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg). 환자들의 연령은 23 ~ 87세였고 평균 연령은 63세였다.
KESTREL 연구에서 환자들은 다음과 같은 용법용량에 1:1:1 비율로 무작위 배정되었다:
- 이 약 6 mg을 첫 5회 투여 시 6주에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여
- 이 약 3 mg을 첫 5회 투여 시 6주에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여
- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 5회 투여 시 4주에 한 번씩 투여 후 8주마다 투여
KITE 연구에서 환자들은 다음과 같은 용법용량에 1:1 비율로 무작위 배정되었다:
- 이 약 6 mg을 첫 5회 투여 시 6주에 한 번씩 투여 후 12 또는 8주마다 투여하거나 72주부터 16주마다 투여
- 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg을 첫 5회 투여 시 4주에 한 번씩 투여 후 8주마다 투여
위 두 임상시험에서, 이 약을 투여 받는 환자는 첫 5회의 투여 (0, 6, 12, 18, 24주) 이후, 12주마다 투여 받았고 질병 활성에 근거하여 매 8주의 투여 간격으로 조정할 수 있었다. 질병 활성은 첫 12주의 투여간격 동안 (32 및 36주) 그리고 이후 예정된 12주 간격의 치료에서 의사에 의해 평가되었다. 질병 활성(예 : 시력 감소, 중심 영역 두께(CST) 증가)이 보이는 환자는 8주마다 투여하는 것으로 조정되었다. KITE 시험 2년차에서, 질병 활성을 보이지 않는 환자는 투여 간격을 매 16주로 연장할 수 있었다. 대조약 애플리버셉트(aflibercept)는 첫 5개월 동안 매달 투여 후 8주마다 투여되었다.
위 두 임상시험에서 일차 유효성 평가변수는 베이스라인에서 52주까지 조기 치료 당뇨 망막병증 연구(ETDRS) 문자 점수로 측정되는 최대 교정시력(BCVA)의 변화였고, 일차 목적은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg과 비교하여 이 약의 비열등성을 입증하는 것이었다. 위 두 임상시험에서 이 약 (12 / 8주마다 투여됨)은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg (8주마다 투여됨)과 비교하여 비열등한 유효성을 입증하였다.
또한, KESTREL 및 KITE의 결과에 따르면 주요 이차 평가변수(40주부터 52주까지 기간 동안 BCVA의 베이스라인 대비 평균 변화)에 대해 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg과 비교하여 이 약의 비열등성이 입증되었다.
24개월 동안 투여된 주사 횟수의 중위값은 이 약 투여 환자의 경우 11회였고, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 투여 환자의 경우 15회였다.
KESTREL 및 KITE 각각에서, 52주차에 이 약을 12주 간격으로 투여 받은 환자는 55% 및 50%, 100주차에 이 약을 12주 또는 12주/16주 간격으로 투여 받은 환자는 44% 및 37%이었고, 시력 유지를 확인할 수 있었다. 두 임상시험에서, 첫 12주의 투여 간격 동안에 평가하여 투여간격이 12주가 적합한 것으로 보이는 환자 중 약 70%가 적어도 12주의 투여 주기를 100주까지 유지하였다. KITE에서, 100주차에 25%의 환자가 이 약을 16주 간격으로 투여 받았다.
각 시험에서 평가 가능한 하위 그룹 (즉, 연령, 성별, 베이스라인 HbA1c, 베이스라인 시력, 베이스라인 중심 영역 두께, DME 병변 유형, DME로 진단 받은 후의 기간, 망막 체액 상태)에서 치료 효과는 전체 집단의 결과와 대체로 일치하였다.
KESTREL 및 KITE에서, 질병 활성은 두 연구 전반에 걸쳐 시력 및/또는 중심 영역 두께(CST) 및/또는 IRF/SRF의 유무를 포함하는 해부학적 파라미터의 변화로 평가하였다. KESTREL과 KITE 각각 32주의 첫 평가에서 이 약(5회 투여)을 투여 받은 환자의 20.1%와 24.2%, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg(6회 투여)을 투여 받은 환자의 27.8%와 39.8%에서 질병 활성이 관찰되었다.
이 두 임상시험에서, 이 약은 4주부터 52주까지 지속적으로 CST의 베이스라인 대비 유의미한 감소를 입증하였으며, KITE에서는 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg에 비해 이 약 투여 시 40주부터 52주까지의 기간 동안 베이스라인 대비 평균 감소는 통계적으로 우월하였다. 두 임상시험에서, 40주부터 52주까지 IRF/SRF를 보이는 환자의 비율은 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg를 투여 받은 환자(71~80%)와 비교하여 이 약을 투여 받은 환자(54~65%)에서 더 낮았다. 베이스라인 대비 CST의 감소는 100주차까지 유지되었다. 100주차에 IRF/SRF를 보이는 환자의 비율은 애플리버셉트(aflibercept) 2mg을 투여 받은 환자(54% KESTREL 및 57% KITE)와 비교하여 이 약을 투여 받은 환자(42% KESTREL 및 41% KITE)에서 더 낮았다.
KESTREL 및 KITE에서, 이 약은 미국 국립 안연구센터 시각 기능 설문지 (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25)를 통한, 사전에 명시된 이차 유효성 평가변수인 환자 보고 결과에서 베이스라인 대비 증가를 입증했다. 종합하면, 두 연구의 결과는 이 약과 애플리버셉트 2mg가 2년의 치료 기간 동안 VFQ-25 점수에서 유사한 개선을 보였음을 나타낸다.
당뇨병성 망막병증 중증도 점수(Diabetic retinopathy severity score, DRSS)가 KESTREL 및 KITE 시험에서 평가되었다. 베이스라인 시점에서 KESTREL 및 KITE 환자 98.1%에서 등급 측정이 가능한 DRSS 점수를 가지고 있었다. 통합 분석을 근거로, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg를 투여 받은 환자의 24.9%와 비교하였을 때 이 약을 투여 받은 환자의 28.9%에서 52주 시점에 베이스라인 대비 DRSS의 ≥2 단계 향상을 경험했다. 이 약과 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 간의 추정 차이는 4.0% (95% CI:[-0.6, 8.6])였다. 100주차에 베이스라인에서 100주까지 DRSS 점수가 2단계 이상 개선된 환자의 비율은 KISTREL에서 이 약 32.8%, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 29.3%였고, KITE에서 이 약 35.8%, 애플리버셉트(aflibercept) 2 mg 31.1%였다.
4) 비임상 정보
(1) 발암성 및 돌연변이원성
이 약의 발암성 또는 돌연변이원성에 대한 시험은 수행되지 않았다.
(2) 반복 투여 독성
3개월 및 6개월의 반복 투여 독성 시험 결과 이 약은 사람에 대한 특별한 위험 요인은 없는 것으로 나타났다. 사이노몰거스 원숭이에게 26주 동안 4주 마다 안구당 6 mg에 이르는 용량의 이 약을 유리체내로 주사하였을 때 안구 또는 전신적인 효과를 야기하지 않았고 양호한 내약성을 보였다.
평가는 매일의 이환율과 사망률에 대한 관찰, 임상 관찰(비정상 호흡 및 행동을 포함), 체중 측정, 생체현미경 및 간접 검안경 검사, 안압 측정, 망막전위도, 임상 병리, 혈청 및 유리체에 대한 독성동태 및 항-약물 항체 분석, 그리고 육안 및 현미경 검사를 포함하였다.
안구 및 전신의 최대 무독성량 (NOAEL)인 안구당 4주마다 이 약 6 mg를 투여하는 것은 사람의 권장용량과 비교하였을 때 2배의 안구 안전역(상대적 안구 부피를 근거로 하였을 때)을 보인다.
(3) 생식발생 독성
임신한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 강화된 출생전후 발달(ePPND, Enhanced pre- and post-natal development) 시험에서 이 약은 4주마다 1회 3 또는 6 mg 용량으로 분만 시까지 동물들의 한쪽 눈에 유리체내 주사로 투여되었다. 이는 임상 용량 6 mg에서 인체 노출(혈청 Cmax 기준)의 약 6배의 노출을 나타낸다. 분만 후 28일 차에 하위군 동물에게 이 약을 추가로 1회 투여하고 독성동태 평가를 위해 혈액과 유즙을 수집하였다. 이 약의 유리체내 투여는 배-태자 발생, 임신, 분만 또는 자손의 생존, 성장, 생후 발달에 영향을 미치지 않았다.
전문/일반
