1) 약리작용
(1) 작용기전
에스케타민은 케타민 라세미체의 S형 거울상 이성질체로 새로운 작용기전의 항우울제이다. 통로형 글루탐산 수용체인 N-methyl-D-aspartate (NMDA)수용체의 비선택적, 비경쟁적 길항제이다.
문헌 내 증거는 NMDA 수용체 길항작용을 통해 에스케타민이 일시적으로 글루탐산 방출을 증가시켜α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid 수용체 (AMPAR) 자극을 증가시키고 결과적으로 이 뇌 영역에서 시냅스 기능을 회복시키는 신경 영양 신호 전달을 증가시킨다는 것을 시사한다. 다른 항우울제 요법과 달리 에스케타민의 주요 항우울작용에는 모노아민, GABA 또는 오피오이드 수용체가 직접적으로 관련되어 있지 않다.
(2) 약력학적 효과
① 운전에 미치는 영향
주요 우울 장애가 있는 성인 시험대상자와 건강한 시험대상자에서 이 약이 운전에 미치는 영향을 평가하기 위한 두가지 연구가 수행되었다. 도로 주행 성능은 주행 장애의 척도인 측면 위치의 평균 표준 편차(standard deviation of the lateral position, SDLP)로 평가되었다.
주요 우울 장애가 있는 25명의 성인 시험대상자를 대상으로 한 단일 눈가림, 위약 대조 연구에서, 에스케타민 나잘스프레이 84 mg 단일용량이 다음날 운전에 미치는 영향을 평가했다. 에탄올 함유 음료가 양성 대조군으로 사용되었다. 에스케타민 나잘스프레이 84 mg 단일 용량 투여 후 SDLP는 위약과 유사하였다.
23명의 건강한 시험대상자를 대상으로 한 무작위 양측 눈가림, 교차, 위약 대조 연구에서, 에스케타민 나잘스프레이 84 mg 단일용량이 운전에 미치는 영향을 평가했다. 미르타자핀이 양성 대조군으로 사용되었다. 에스케타민 또는 미르타자핀 투여 8시간 후 운전에 미치는 영향을 평가했다. 에스케타민 나잘스프레이 투여 후 SDLP는 위약과 유사했다. 23명의 시험대상자 중 21명의 시험대상자가 성공적으로 테스트를 완료했고, 두 명의 시험대상자는 약물이상반응으로 운전을 할 수 없는 것으로 인식되어 에스케타민 투여 후 운전 테스트를 중단했다.
② QT/QTc 간격 및 심장 전기 생리학에 미치는 영향
이 약으로 치료해도 QTc 간격이 연장되지 않았다. 60명의 건강한 피험자를 대상으로 한 무작위, 양측 눈가림, 위약 및 양성 대조군(목시플록사신 400 mg), 4 기간, 교차 연구에서 QTc 간격에 대한 이 약(나잘 스프레이 84 mg 및 40분에 걸쳐 정맥주입한 에스케타민 0.8 mg/kg)의 효과가 평가되었다. 정맥내 주입에 의해 생성된 에스케타민의 혈장내 최대농도는 나잘스프레이 84 mg에 의해 생성된 최대농도보다 약 3배 더 높았다. 가장 큰 위약 조정 기준선 보정 QTc 간격에 대한 90% 신뢰구간의 상한은 두 치료군 모두에 대한 Fridericia 보정방법(QTcF)에 기초하여 모든 평가 시점에서 10 msec 미만으로 유지되었다.
2) 약동학적 정보
(1) 흡수
비강 스프레이로 투여된 에스케타민 84 mg의 평균 절대 생체 이용률은 약 48%이다.
에스케타민은 비강 투여 후 코 점막에서 빠르게 흡수되며 28 mg 용량 투여 후 7분 이내에 혈장에서 측정될 수 있다. 최대 혈장 농도에 도달하는 시간(tmax)은 일반적으로 치료 세션의 마지막 비강 스프레이 후 20 ~ 40분이다. 28 mg, 56 mg 및 84 mg 용량 투여에 따른 에스케타민 나잘스프레이의 혈장 Cmax 및 AUC∞는 용량 의존적 선형증가를 나타냈다.
에스케타민의 약동학적 프로파일은 에스케타민을 주 2회 투여할 때 혈장 축적없이 단일 용량 및 반복 용량 투여 후가 유사했다.
(2) 분포
정맥 내 경로로 투여되는 에스케타민의 평균 정상 상태 분포 용적은 709 L이다.
사람 혈장에서 단백질에 결합하는 에스케타민의 총 농도 비율은 평균 43 ~ 45 %이다. 에스케타민의 혈장 단백질 결합 정도는 간 또는 신장 기능에 의존하지 않는다.
에스케타민은 P 당 단백질 수송체의 기질(P gp; 다약제 내성 단백질 1), 유방암 내성 단백질 (BCRP), 또는 유기 음이온 수송체 (OATP) 1B1나 OATP1B3의 기질이 아니다. 에스케타민은 이들 수송체 또는 다중 약물 및 독소 압출 1 (MATE1) 및 MATE2K, 또는 유기 양이온 수송체 2 (OCT2), OAT1나 OAT3을 억제하지 않는다.
(3) 대사
에스케타민은 간에서 광범위하게 대사된다. 인간 간 마이크로좀에서 에스케타민의 주요 대사 경로는 노르에스케타민을 형성하는 N-탈메틸화이다. 에스케타민 N-탈메틸화를 담당하는 주요 CYP효소는 CYP2B6 및 CYP3A4이다. CYP2C19 및 CYP2C9을 포함한 다른 CYP효소는 훨씬 작은 범위에 기여한다. 이어서 노르에스케타민은 CYP의존 경로를 통해 다른 대사 산물로 대사되며, 이들 중 일부는 글루크론산화 된다.
(4) 배설
정맥내 투여된 에스케타민의 평균 청소율은 약 89 L/hour였다. 비강내 투여 후 Cmax에 도달하면, 혈장에서 에스케타민 농도 감소가 처음 몇 시간 동안 빠르게 나타나고 이후에는 보다 점진적으로 나타났다. 비강분무제로 투여한 후 평균 말기 반감기는 일반적으로 7 - 12시간이었다.
방사성동위원소 표지 에스케타민을 정맥내 투여한 후, 투여한 방사능의 약 78%와 2%가 각각 소변과 대변에서 회수되었다. 방사성동위원소 표지 에스케타민을 경구 투여한 후, 투여한 방사능의 약 86%와 2%가 각각 소변과 대변에서 회수되었다. 회수된 방사능은 주로 에스케타민 대사체로 구성되었다. 정맥내 및 경구 투여 경로에 대해, 투여량의 <1%가 미변화체 약물로 소변으로 배설되었다.
(5) 특수 환자군
① 고령자 (65세 이상)
비강분무제로 투여한 에스케타민의 약동학을 고령의 건강한 시험대상자와 건강한 성인 시험대상자 간에 비교하였다. 28 mg 투여에 따른 평균 에스케타민 Cmax 및 AUC∞ 값은 젊은 성인 시험대상자 (22-50세)에 비해 고령 시험대상자 (65-81세)에서 각각 21% 및 18% 더 높았다. 84 mg 투여에 따른 평균 에스케타민 Cmax 및 AUC∞ 값은 젊은 성인 시험대상자 (24-54세)에 비해 고령 시험대상자 (75-85세)에서 각각 67% 및 38% 더 높았다. 에스케타민의 말기 반감기는 고령 시험대상자와 젊은 성인 시험대상자에서 비슷하였다.
② 신장애 환자
정상 신기능 (크레아티닌 청소율 [CrCl], 88 ~ 140 mL/min) 시험대상자와 비교하여, 에스케타민의 Cmax는 에스케타민 비강분무제 28 mg을 투여한 후 경증 (CrCl, 58 ~ 77 mL/min), 중등도 (CrCl, 30 ~ 47 mL/min), 또는 중증 (CrCl, 5 ~ 28 mL/min, 투석을 실시하지 않음) 신장애 시험대상자에서 평균 20 – 26% 더 높았다. AUC∞는 경증 내지 중증 신장애 시험대상자에서 13 – 36% 더 높았다.
투석 환자에서 비강분무제로 투여한 에스케타민에 대한 임상 결과는 없다.
③ 간장애
Child Pugh class A (경증) 간장애 시험대상자와 건강한 시험대상자에서 28 mg 투여에 따라 얻은 에스케타민의 Cmax 및 AUC∞는 유사하였다. 에스케타민의 Cmax와 AUC∞는 건강한 시험대상자에 비해 Child Pugh class B (중등도) 간장애 시험대상자에서 각각 8% 및 103% 더 높았다.
Child Pugh class C (중증) 간장애 환자에서 비강분무제로 투여한 에스케타민에 대한 임상 경험은 없다.
④ 인종
에스케타민 비강분무제의 약동학적 특성을 건강한 아시아인 시험대상자와 백인 시험대상자 간에 비교하였다. 에스케타민 56 mg을 단회 투여하여 얻은 평균 혈장 에스케타민 Cmax 및 AUC∞ 값은 백인과 비교하여 중국인 시험대상자에서 각각 약 14% 및 33% 더 높았다. 두 매개변수는 백인 시험대상자에 비해 일본인 시험대상자에서 약 40% 더 높았다. 평균적으로 에스케타민 Cmax는 백인 시험대상자에 비해 한국인 시험대상자에서 10% 더 낮았고 AUC∞는 17% 더 높았다. 아시아인 시험대상자의 혈장에서 에스케타민의 평균 말기 반감기는 7.1 ~ 8.9시간이었고 백인 시험대상자에서 6.8시간이었다.
⑤ 알레르기 비염
건강한 시험대상자와 꽃가루에 노출된 알레르기 비염 시험대상자에서 비강분무제로 투여한 에스케타민 56 mg 단회 투여의 약동학적 특성은 유사하였다.
3) 임상시험 정보
(1) 치료저항성 우울증
① 단기 유효성 확인시험
이 약은 치료저항성 우울증 환자에 대한 3개의 3상 단기 (4주) 무작위배정, 양측 눈가림, 다기관, 활성약 대조 시험에서 평가되었다. TRD3001연구와 TRD3002연구는 성인 (18 - 65세 미만)을 대상으로 실시되었고, TRD3005연구는 65세 이상 성인을 대상으로 실시되었다. TRD3001과 TRD3002에서 환자들은 제1일에 이 약 56 mg과 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제의 병용으로 치료를 시작하거나 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제와 위약 비강분무제를 병용하여 치료를 시작한 후, 4주 양측 눈가림 유도기 동안 이 약의 용량을 56 mg으로 유지하거나 1주 2회 84 mg 투여로 적정하였다. 이 약의 용량은 TRD3001연구에서 56 mg 또는 84 mg로 고정이었고 TRD3002연구에서는 가변적이었다. TRD3005연구에서, 환자들 (≥65세)은 이 약 28 mg과 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제의 병용 또는 새롭게 시작한 1일 1회 경구 항우울제와 위약 비강분무제 (Day 1)의 병용으로 치료를 시작하였고, 4주 양측 눈가림 유도기 동안 56 mg 또는 84 mg 1주 2회 투여로 유지하거나 적정하였다. 모든 연구에서 제1일에 새롭게 시작된 공개 경구 항우울제 (SNRI: 둘록세틴, 벤라팍신 서방형 제제; SSRI: 에스시탈로프람, 설트랄린)를 시작하였다. 새롭게 시작된 경구 항우울제는 환자의 과거 치료력에 근거하여 시험자의 판단에 따라 선택하였다.
TRD3001과 TRD3002 시험에서 환자의 베이스라인 인구학적 및 질병 특성은 이 약과 경구 항우울제 병용 투여군과 경구 항우울제와 위약 비강문부제 병용 투여군 간에 비슷하였다. 시험대상자 연령은 중앙값 47세 (범위 18 – 64세)였고, 67%가 여성이었고, 83%가 백인, 5%는 아프리카계 혈통이었다.
4주 양측 눈가림 유도기 동안 시작된 새로운 경구 항우울제(공개)는 환자의 38%에서 SSRI였고 환자의 62%에서 SNRI였다. TRD3005에서, 시험대상자 연령은 중앙값 69세 (범위 65 – 86세)였고, 환자의 85%가 65 ~ 74세였으며, 62%가 여성이었고 95%가 백인이었다. 4주 양측 눈가림 유도기 동안 시작된 새로운 항우울제(공개)는 환자의 55%에서 SSRI였고 환자의 45%에서 SNRI였다.
1차 유효성 평가척도는 4주 이중 눈가림 유도기 종료 시 기저치로부터 몽고메리-아스버그 우울증 평가척도 (MADRS) 총점의 변화였다. MADRS는 우울 증상의 심각도를 평가하기 위해 사용되는 임상의사가 평가하는 10문항 평가 척도(0-60)로 점수가 높을수록 우울증이 보다 중증이다.
표 7. 기저치로부터 4주 종료 시 1차 유효성 평가척도인 MADRS 총점의 변화 (TRD3001 연구, TRD3002 연구, TRD3005 연구)
| 연구번호 |
치료군§ |
환자수 |
평균 기저치 (SD) |
기저치로부터 4주 종료시 LS 평균 변화(SE) |
LS 평균 차이(95% CI)† |
| TRD3001 |
이 약 56 mg + 경구 항우울제 |
115 |
37.4 (4.8) |
-18.8 (1.3) |
-4.1 (-7.7, -0.5)# |
| 이 약 84 mg + 경구 항우울제 |
114 |
37.8 (5.6) |
-18.5 (1.4) |
-3.2 (-6.9, 0.5)# |
| 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 |
113 |
37.5 (6.2) |
-14.8 (1.3) |
- |
| TRD3002 |
이 약 (56 mg 또는 84 mg) + 경구 항우울제 |
114 |
37.0 (5.7) |
-19.8 (1.3) |
-4.0 (-7.3; -0.6)‡ |
| 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 |
109 |
37.3 (5.7) |
-15.8 (1.3) |
- |
| TRD3005 (≥65세) |
이 약 (28 mg, 56 mg 또는 84 mg) + 경구 항우울제 |
72 |
35.5 (5.9) |
-10.2 (1.5) |
-3.6 (-7.2, 0.1)# |
| 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 |
65 |
34.8 (6.4) |
-6.2 (1.5) |
- |
| SD=표준편차; SE=표준오류; LS 평균=최소제곱평균; CI=신뢰구간 § 비강투여된 에스케타민 또는 위약; 경구 항우울제=표준치료 (새롭게 시작한 항우울제) † 기준치로부터 (이 약 + 경구 항우울제) – (경구 항우울제+ 위약 나잘스프레이) 의 최소 제곱평균차이 ‡ 치료군이 경구 항우울제+위약 나잘스프레이에 비해 통계적으로 유의하게 우월함 # 비편파 중앙값 추정치(즉, 경구 항우울제 + 위약 비강 스프레이와의 차이에 대한 LS 평균의 가중치 조합) 및 95 % 유연신뢰 구간 |
② 인종
치료저항성 우울증 – 일본인 환자를 대상으로 한 단기 연구
일본인 환자에 대한 이 약의 유효성 평가가 연구되었지만 확립되지 않았다.
이 약의 유효성은 202명의 치료저항성 우울증 일본인 성인 환자를 대상으로 한 단기(4주) 무작위 이중눈가림 활성대조군 연구(TRD2005)에서도 평가되었다. 환자들은 지속적으로 투여해 온 경구 항우울제와 28mg, 56mg, 84mg 고정 용량의 이 약 또는 위약 나잘스프레이로 4주간 유도 치료를 받았다. 일차 유효성 평가변수는 기저치에서 28일까지 MADRS 총점의 변화였다. 환자의 베이스라인 인구통계학적 및 질병 특성은 이 약과 항우울제 병용 투여군과 위약 나잘스프레이와 항우울제 병용 투여군 간에 유사하였다. TRD2005 연구에서, 4주 유도기 종료 시점에 이 약과 경구 항우울제 병용 투여군과 위약 나잘스프레이와 경구 항우울제 병용 투여군 간 기저치로부터 MADRS 총점 변화에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(표 8).
표 8. 기저치로부터 4주 종료시 1차 유효성 평가 척도인 MADRS 총점의 변화(일본인 환자를 대상으로 한 TRD2005연구)
| 치료군 |
환자수 |
평균 기저치 점수 (SD) |
기저치로부터 4주 종료시점까지 LS 평균 변화(SE) |
LS 평균 차이 (90% CI) †,# |
| 이 약 28mg + 경구 항우울제 |
41 |
38.4 (6.1) |
-15.6 (1.8) |
-1.0 -5.77; 3.70 |
| 이 약 56mg + 경구 항우울제 |
40 |
37.9 (5.4) |
-14.0 (1.9) |
0.6 -4.32; 5.47 |
| 이 약 84mg + 경구 항우울제 |
41 |
35.9 (5.3) |
-15.5 (1.8) |
-0.9 -5.66; 3.83 |
| 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 |
80 |
37.7 (5.7) |
-14.6 (1.3) |
|
SD=표준편차; SE=표준오류; LS 평균=최소제곱평균; CI=신뢰구간
† 기저치에서 LS 평균 변화의 차이 (이 약 + 경구 항우울제에서 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이를 뺀 값)
# 신뢰구간은 던넷 보정(Dunnett adjustment)를 기반으로 함.
치료저항성 우울증 - 중국인 환자를 대상으로 한 단기 연구
중국인 환자에 대한 이 약의 유효성 평가가 연구되었지만 확립되지 않았다.
이 약의 유효성은 252명(중국인 환자 224명, 비중국인 환자 28명)의 치료저항성 우울증 성인 환자를 대상으로 한 단기(4주) 무작위 이중눈가림 활성대조군 연구(TRD3006)에서도 평가되었다. 환자들은 새롭게 투여된 경구 항우울제와 가변적인 용량으로 투여된 이 약(56mg 또는 84mg) 또는 위약 나잘스프레이를 사용하여 4주간의 유도 치료를 받았다. 일차 유효성 평가변수는 기저치로부터 28일까지 MADRS 총점의 변화였다. 환자의 베이스라인 인구통계학적 및 질병 특성은 기저치에서 이 약과 항우울제 병용 투여군과 위약 나잘스프레이와 항우울제 병용 투여군 간에 유사하였다. TRD3006 연구에서, 4주 유도기 종료시점에 이 약+경구 항우울제군과 위약 나잘스프레이+경구 항우울제군 간 기저치로부터 MADRS 총점의 변화에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(표 9).
표 9. 기저치로부터 4주 종료시 1차 유효성 평가척도인 MADRS 총점의 변화(TRD3006 연구)
| 치료군 |
환자수# |
평균 기저치 점수 (SD) |
기저치로부터 4주 종료시점까지 LS 평균 변화(SE) |
LS 평균 차이 (90% CI)† |
| 모든 환자 |
| 이 약 (56mg 또는 84mg) + 경구 항우울제 |
124 |
36.5 (5.21) |
-11.7 (1.09) |
-2.0 -4.64; 0.55 |
| 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 |
126 |
35.9 (4.50) |
-9.7 (1.09) |
|
| 중국인 환자 |
| 이 약 (56mg 또는 84mg) + 경구 항우울제 |
110 |
36.2 (5.02) |
-8.8 (0.95) |
-0.7 -3.35; 1.94 |
| 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이 |
112 |
35.9 (4.49) |
-8.1 (0.95) |
|
SD=표준편차; SE=표준오류; LS 평균=최소제곱평균; CI=신뢰구간
# 환자 2명은 경구 항우울제를 투여 받지 않았으며 유효성 분석에 포함되지 않았다.
† 기저치에서 LS 평균 변화의 차이 (이 약 + 경구 항우울제에서 경구 항우울제 + 위약 나잘스프레이를 뺀 값)
③ 장기 재발예방시험
TRD3003연구는 장기 무작위배정, 양측 눈가림, 평행군, 활성약 대조, 다기관, 재발예방 연구였다. 전체적으로, 총 705명의 환자가 등록되었다. 437명은 직접 등록되었고, 150명은 TRD3001에서 이전되었고, 118명은 TRD3002에서 이전되었다. 직접 등록된 환자는 4주 공개 유도기에서 이 약(56 mg 또는 84 mg, 주 2회)과 경구 항우울제를 병용 투여받았다. . 공개 유도기 종료 시, 환자의 52%가 관해를 나타냈고 환자의 66%가 안정적인 반응을 보였다. 에스케타민으로 치료받은 환자 455명이 최적화 단계에 등록되었고, 안정적인 관해 또는 안정적인 반응을 보인 환자는 이 약으로 계속 치료받거나 이 약을 중단하고 위약 비강분무제로 전환하도록 무작위배정되었다. 이 약과 경구 항우울제의 병용요법을 실시한 후 처음 16주 후, 176명 (39%)이 안정적인 관해를 나타냈고 121명 (27%)은 안정적인 반응을 나타냈다.
안정적인 관해는 최적화 단계의 마지막 4주 중 최소 3주 동안 MADRS 총점 12이하로 정의되었고, 안정적인 반응은 최적화 단계의 마지막 2주 동안 MADRS 총점이 기준치로부터 50%이상 감소되었으나 안정적인 관해 상태는 아닌 것으로 정의되었다.
환자가 반응자인 경우, 12주 최적화 단계에서 12주 동안 이 약과 경구 항우울제의 병용요법으로 계속해서 치료를 받았다
이중 눈가림 유지기에 무작위배정된 환자의 베이스라인 인구학적 및 질병 특성은 이 약과 경구 항우울제의 병용 투여군과 경구 항우울제와 위약의 병용 투여군 간에 비슷하였고, 환자 연령의 중앙값은 48세 (범위 19 – 64세)였고, 66%가 여성이었고, 90%는 백인이었고 4%는 아프리카계 혈통이었다.
안정적 관해 환자군에서, 이 약과 경구 항우울제의 병용요법으로 계속 치료받은 경우는 표준요법 (경구 항우울제)과 위약 비강분무제를 병용 투여받은 환자에 비해 우울 증상 재발까지의 시간이 통계적으로 유의하게 더 길었다 (그림 1).
그림 1: TRD3003 연구에서 안정적인 관해를 나타낸 환자의 재발까지의 시간(전체분석군)
(2) 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애
이 약은 급성 자살 생각과 의도가 있는 중등도에서 중증의 주요 우울장애가 있는 성인환자(MADRS 총점 >28)에 대한 2개의 동일한 3상 단기 (4주) 무작위배정, 양측 눈가림, 다기관, 위약 대조 시험인 SUI3001과 SUI3002에서 평가되었다. 이 연구에서 환자들은 이 약 84 mg 또는 위약 비강분무제를 주 2회씩 4주간 투여하였다. 모든 환자는 초기 입원 및 연구자에 의해 결정된 경구 항우울제의 새로운 시작 혹은 용량 적정화(항우울제 단일 요법 또는 항우울제와 보조요법)를 포함하여 포괄적인 표준 치료를 받았다. 첫 투여 이후 84 mg을 견딜 수 없는 환자는 이 약을 56 mg로 감량하는 것이 허용되었다. 이중눈가림 치료 단계 동안 추가 용량 조정은 허용되지 않았다.
SUI3001연구와 SUI3002연구에서 환자의 기준 인구학적 및 질병 특성은 이 약과 표준치료제 투여군 및 위약과 표준치료제 투여군 간에 비슷하였다. 환자 연령의 중앙값은 40세 (범위 18 – 64세)였고, 61%가 여성이었고, 73%는 백인이었고, 6%는 아프리카계 혈통이었다. 63%는 적어도 1회의 자살을 시도했던 환자였다. 이 연구에 참여하기 이전에 92%의 환자는 항우울제를 투여 받고 있었다. 이 연구 중 표준 치료의 일환으로 47%의 환자는 항우울제 단일 요법을 받았으며, 53%의 환자는 항우울제와 보조요법을 받았다.
1차 유효성 평가척도는 주요 우울장애의 증상 감소이며 기저치로부터 첫 투약 후 24시간 이후(2일차) 시점에서의 MADRS 총점의 변화로 측정되었다.
SUI3001연구와 SUI3002연구에서 이 약과 표준치료제 투여군은 위약과 표준치료제 투여군에 비해 1차 유효성 평가척도에서 통계적으로 우월성을 보였다(표 10).
표 10. 기저치로부터 첫 투약 후 24시간 이후에 1차 유효성 평가척도인 MADRS 총점의 변화 (SUI3001연구와 SUI3002연구)
| 연구번호 |
치료군§ |
환자수 |
평균 기저치 (SD) |
기저치로부터 첫 투약 후 24시간 이후 LS 평균 변화(SE) |
LS 평균 차이(95% CI)† |
| SUI3001 |
이 약 84 mg + 표준치료제 |
111 |
41.3 (5.87) |
-15.9 (1.04) |
-3.8 (-6.56; -1.09)‡ P=0.006 |
| 위약 + 표준치료제 |
112 |
41.0 (6.29) |
-12.0 (1.02) |
- |
| SUI3002 |
이 약 84 mg + 표준치료제 |
113 |
39.4 (5.21) |
-16.0 (1.02) |
-3.9 (-6.60; -1.11) ‡ P=0.006 |
| 위약 + 표준치료제 |
113 |
39.9 (5.76) |
-12.2 (1.05) |
- |
| SD=표준편차; SE=표준오류; LS 평균=최소제곱평균; CI=신뢰구간 § 비강투여된 에스케타민 또는 위약 † 기저치로부터 (이 약 + 표준치료제)– (위약 + 표준치료제) 의 최소 제곱평균차이 ‡ 치료군이 위약+표준치료제에 비해 통계적으로 유의하게 우월함 |
1차 평가변수의 하위집단 분석
통합 3상 시험에서 사전에 규정된 하위집단에 대하여 분석하였을 때, 이 약+표준치료제 투여군과 위약+표준치료제 투여군 간의 치료 차이(95% CI)는 이전 자살시도 경험이 있는 부분 모집단(N=282)의 경우 -4.81(-7.26; -2.36)이었으며, 이전 자살시도 경험이 없는 부분 모집단(N=166)의 경우 –2.32(-5.54; 0.91)이었다.
4) 독성시험 정보
(1) 신경독성
랫드에게 비강내 투여한 에스케타민에 대한 단회투여 및 14일 반복투여 신경독성 시험에서, 조직병리학적 뇌병변은 확인되지 않았다. 최대 72 mg의 에스케타민을 랫드에게 비강내 투여한 단회투여 신경독성 시험에서, 에스케타민에 대한 Cmax 및 AUC 기반 안전성 허용한계는 MRHD 84 mg에서 인간 노출량과 비교하여 각각 약 59배와 86배였다. 최대 54 mg/day의 에스케타민을 랫드에게 1일 1회 비강내 투여한 14일 신경독성 시험에서, 에스케타민에 대한 Cmax 및 AUC 기반 안전성 허용한계는 약 17배와 11배였다. 더욱이, 뇌 조직병리학적 특성 및 기능 평가로 판정하였을 때, 에스케타민을 1일 1회 비강내 투여한 6개월 랫드 및 9개월 개 반복투여 독성시험에서 신경독성의 근거는 확인되지 않았다. 이와 유사하게, 비강내 투여한 에스케타민에 대한 단기 동물 독성시험에서도 신경독성은 확인되지 않았다. 전체적으로, 환자에 대한 에스케타민 비강내 투여와 관련된 신경독성의 위험은 낮을 것으로 예상된다.
(2) 발암성 및 변이원성
최대 9 mg/day 용량의 2년 랫드 발암성 시험에서 에스케타민을 1일 1회 비강내 투여하였을 때 종양 발생률은 증가되지 않았다. 이 용량에서, 에스케타민에 대한 노출은 MRHD 84 mg에서 인간에 대한 노출과 비슷하였다. 에스케타민은 최대 70/40 mg/kg/day 용량의 형질전환 (Tg.rasH2) 마우스에 대한 6개월 시험에서 1일 1회 피하주사로 투여하였을 때 발암성을 나타내지 않았다. 이 용량에서, 에스케타민에 대한 Cmax 및 AUC 기반 노출 비는 MRHD 84 mg에 비해 각각 20배와 4배였다.
에스케타민은 Ames 시험에서 대사 활성화 존재 또는 부재 시 변이원성이 없었다. 에스케타민 투여에 따른 유전독성 효과가 대사 활성화 존재 시 스크리닝 in vitro 미소핵시험에서 확인되었다. 그러나, 정맥내 투여한 에스케타민은 랫드에 대한 in vivo 골수 미소핵 시험과 랫드 간세포에 대한 in vivo Comet 시험에서 유전독성 특성을 나타내지 않았다. 모의로 구성한 위액에서, 경구 흡수되는 비강내 투여 용량의 에스케타민의 분획에서 N-nitroso-에스케타민이 형성된다는 근거가 없다.
(3) 생식독성
랫드에게 비강내 투여한 케타민을 이용한 배태자 발생독성시험에서, 새끼는 최대 150 mg/kg/day 용량에서 모체 독성 존재 시 유해한 영향을 받지 않았다. 랫드에서, 케타민 150 mg/kg/day 용량 투여 시 에스케타민에 대해 추정한 Cmax 및 AUC 기반 안전성 허용한계는 에스케타민의 인간에 대한 최대권장용량 (MRHD) 84 mg과 비교하여 61배와 12배였다. 임신한 토끼에게, 라세미체 케타민을 10, 30, 100 mg/kg/day 용량으로 임신 제6-18일에 비강내 투여하였다. 고용량은 임신한 토끼에서 사망이 과도하게 발생됨에 따라 투여 5일 후 100에서 50 mg/kg으로 낮췄다. 골격 기형이 모체독성 용량인 ≥ 30 mg/kg/day 용량에서 관찰되었다. 토끼에서, 케타민의 무작용 용량인 10 mg/kg/day 투여 시 에스케타민에 대한 추정된 노출량은 인간에게 84 mg 투여 시 에스케타민에 대한 최대 노출량보다 낮았다.
(4) 수태능
수태능 및 초기 배자발생 독성시험에서, 0.9, 3, 또는 9 mg/day의 에스케타민을 랫드에게 비강내 투여하였을 때 3 및 9 mg/day에서 모체 및 부체 독성이 발생하였다. 어떠한 용량에서도 수태능과 생식능력은 유해한 영향을 받지 않았다.
전문/일반
