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1) 약 1,699명의 만성 B형 간염 환자를 대상으로 텔비부딘 600mg을 1일 1회 용량으로 하여 임상시험을 실시하였으며, 텔비부딘 600mg/day(n=847) 또는 라미부딘(n=852)을 이중 맹검 시험법으로 104주간 실시하는 연구(007 GLOBE 와NV-02B-015)를 우선적으로 하여 이상반응을 평가하였다. 이 시험에서 정중 시험기간은 60주였다.
이 시험에서 텔비부딘과 라미부딘의 안전성 프로파일은 일반적으로 거의 동등하였다.
104주간의 임상시험에서 텔비부딘은 대부분의 이상반응이 경증 또는 중등도로 분류되었으며 일반적으로 높은 내약성을 나타냈다.
첫 52주 동안 이상반응 발생이나 질병의 진행 혹은 유효성의 부족으로 연구를 중단한 환자는 텔비부딘의 경우 0.3%, 라미부딘의 경우 1.2%였다.
텔비부딘과 관계가 있거나 혹은 없는 흔한 이상 반응은 상기도감염(12%), 비인두염(10%), 피로(10%), 두통(10%)이었으며 라미부딘과 관계가 있거나 혹은 없는 흔한 이상반응은 두통(12%), 상기도감염(12%), 비인두염(10%), 피로(9%)였다.
104주 동안 이상반응, 임상적 질병의 진행 또는 유효성의 부족으로 투약을 중단한 환자는 텔비부딘군에서 1.5%, 라미부딘군에서 4.1%로 나타났다.
표 1에 기술된 이상반응은 104주간의 007 GLOBE와 NV-02B-015 시험에서 나타난 이상반응으로 MedDRA 장기 계통 분류에 의해 열거된다. 각 장기 계통 분류 내에서, 이상반응은 빈도에 따라 나열되며, 가장 빈번하게 나타나는 반응을 먼저 기재한다. 각 빈도 그룹 내에서는 이상반응의 중증도가 감소하는 방향으로 표시된다. 또한 각 이상반응에 해당하는 빈도 수의 범주는 CIOMS Ⅲ에 따라 구분한다 : 매우 흔하게 (≥1/10) ; 흔하게(≥1/100 에서 <1/10) ; 흔하지 않게(≥1/1,000 에서 <1/100) ; 드물게 (≥1/10,000 에서 <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000).
표-1 104주 007 GLOBE와 NV-02B-015 시험에서 텔비부딘 600mg을 투여한 만성 B형 간염 환자군에서의 임상적 이상반응
| 신경계 이상 |
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| 흔하게 |
현기증, 두통 |
| 흔하지 않게 |
말초 신경병증 |
| 위장관 이상 |
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| 흔하게 |
설사, 리파아제 증가, 구역 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 흔하게 |
발진 |
| 근골격,연결조직 및 뼈 이상 |
| 흔하지 않게 |
근육병증, 근육염, 관절통, 근육통 |
| 일반 장애 및 투여부위 |
| 흔하게 |
피로 |
| 흔하지 않게 |
불쾌감 |
| 검사치 이상 |
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| 흔하게 |
혈중 크레아틴인산효소 증가, 알라닌아미노전이효소 증가, 혈중 아밀라아제 증가 |
| 흔하지 않게 |
아스파라진산아미노전이효소 증가 |
2) 크레아틴 키나제(Creatine kinase : CK) 상승이 텔비부딘과 라미부딘 양쪽 투여군에서 모두 나타났다. 정중 CK농도는 텔비부딘 투여환자에게서 더 높게 나타났다. 007 GLOBE와 NV-02B-015 연구에서 104주간의 투여결과를 종합 분석한 결과, 등급 3/4의 CK 상승은 텔비부딘 투여군(n=847)에서 12.6%, 라미부딘 투여군에서 4.0% 나타났다.
대부분의 CK상승은 병적 징후를 보이지 않으며 CK값은 계속된 치료에도 다음 방문 시 전형적으로 감소하였다. CK값이 상승한 환자의 임상적 이상반응의 분석 결과, 텔비부딘 투여환자와 라미부딘 투여환자에서 유의한 차이가 발견되지 않았다.
2,207명의 중국인 환자를 대상으로 한 공개 라벨 연구(CLDT600ACN03)에서 Grade 3/4의 CK 상승은 52주에 텔비부딘 투여군에서 3.1%가 나타났다.
표-2. 새로운 3/4 등급(Grade 3/4)의 CK 상승*이 나타난 환자의 백분율
* 새로운 Grade 3/4의 CK 상승은 치료 초기에는 정상이거나 낮은 CK 등급을 보였던 환자들 중
| 투여 기간** |
텔비부딘 600mg (n=680) |
라미부딘 100mg (n=687) |
| 0～24주 |
1.8% |
1.5% |
| 24～52주 |
6.3% |
1.9% |
| 52～76주 |
3.9% |
0.5% |
Grade 3/4의 CK 상승이 일어난 환자로 정의된다.
** 한 기간에서 여러 번의 Grade 3/4 CK 상승을 보인 환자는 각 기간 당 한 번으로 계산하였다.
3) 알라닌 아미노전이효소(Alanine aminotransferase : ALT) 상승의 발생빈도는 처음 6개월간 텔비부딘과 라미부딘 두 약물군에서 유사하였다.
ALT 상승은 24주 이후 두 약물군에서 모두 이전보다 낮은 빈도로 나타났으나 표-4에서와 같이 라미부딘 투여군(5.3%)에 비해 텔비부딘 투여군(2.0%)에서 더 낮게 나타났다. 투여기간 동안 간기능에 대한 정기적인 모니터링이 권고된다.
표-3. 007 GLOBE 연구에서의 24주 이후 만성 B형 간염 환자의 ALT 상승 범주의 분석
| ALT 상승 범주* |
텔비부딘 600mg (n=680) |
라미부딘 100mg (n=687) |
| ALT≥2 x 초기값 ≥ 2 x ULN** |
0.3% |
1.0% |
| ALT≥3 x 초기값 ≥ 3 x ULN |
0.1% |
1.9% |
| ALT≥500 IU/L & ≥2 x 초기값 |
0.1% |
1.2% |
| ALT≥2 x 초기값 & 빌리루빈 ≥2 x 초기값 & ≥2 x ULN |
0% |
0.4% |
| 총합계 (24주부터 52주까지) |
0.6% |
4.5% |
* 각 환자는 하나의 범주 안에만 포함된다.
** Upper limit of normal : 정상 상한치
표-4. 007 GLOBE 및 NV-02B-015 시험에서 6개월 간격의 ALT 상승1 요약
1 아미노전이효소 활성이 정상상한값의 10배를 초과하고 기저값의 2배를 초과하는 간헐적 상승
| |
텔비부딘 600mg (n=847) |
라미부딘 100mg (n=852) |
| 전체 |
4.8% |
7.9% |
| 기저값부터 24주까지 |
3.0% |
2.9% |
| 24주부터 52주까지 |
0.4% |
1.7% |
| 52주부터 76주까지 |
0.7% |
2.0% |
| 76주부터 104주까지 |
1.3% |
2.0% |
| 24주부터 치료 종료 시까지 |
2.0% |
5.3% |
4) 007 GLOBE 연구에서 이 약 투여 후 208주의 결과는 다음과 같다
007 GLOBE 연구에서 78%의 환자(530/680명)와 NV-02B-015 연구에서 82%의 환자(137/167명)의 환자가 104주의 텔비부딘 치료 후 208주까지 텔비부딘 치료를 계속하기 위하여 CLDT600A2303의 연장시험에 참가하였다. CLDT600A2303 연구의 장기 안전성 관찰 대상은 총 655명의 환자였으며, 이 중 007 GLOBE 연구에서 518명, NV-02B-015 연구에서 137명의 환자가 포함되었다.
104주부터 208주까지 진행된 분석에서 보여진 전반적인 안전성 양상은 유사하였다. 이 연구에 참여하여 텔비부딘 치료를 받은 환자에서 등급 3/4의 CK 상승은 15.9%(104/655명) 나타났다. 대부분의 등급 3/4의 CK 상승은 증상이 없었고(74%의 환자가 근육관련 이상반응이 없었음), 일시적이었으며(97.5% 에피소드는 첫 번째 또는 두 번째의 방문(방문 간격 2-12주)에서만 지속되었고 86.6%의 환자가 1번 또는 2번 발생했다.) 대부분의 Grade 3/4의 CK 상승(93.2%)은 자발적으로 해소되거나 기저 수치로 되돌아갔다. 텔비부딘을 치료받은 655명의 환자 중에서 근육병증 2건과 근염 2건이 보고되었다.
5) B형간염의 치료를 중단한 환자에게서 B형 간염의 심각한 급성 악화가 보고되었다. 텔비부딘의 투여중단 이후 B형 간염의 악화에 대한 데이터가 충분하지 않다.
6) 시판 후 자발적 보고와 문헌에 기초하여 다음의 약물 이상반응이 정의되었으며 장기계통분류에 의해 분류되었다. 이들 반응은 불분명한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도에 대한 신뢰성있는 평가가 가능하지 않으므로 빈도불명으로 분류된다. 다음의 이상반응은 심각한 정도가 감소하는 순으로 기술 되었다.
- 근골격, 연결조직 및 뼈 이상: 횡문근융해
- 대사 및 영양 질환 : 유산산증
7) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,895명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 6.75%(263/3,895명, 356건)로 보고되었다.
- 주된 유해사례는 혈중 크레아틴인산효소 증가 1.16%(45명), 악성 간종양 0.67%(26명), B형간염 바이러스 DNA증가, 복통 각 0.28%(11명) 등의 순으로 나타났으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현 증례율은 1.98%(77/3,895명, 83건)으로, 주된 약물유해반응으로는 혈중 크레아틴인산효소 증가 1.13%(44명), B형간염 바이러스 DNA증가 0.18%(7명), 근육통, 근육병증 각 0.10%(4명) 등 이었다.
- 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.08%(120/3,895명, 161건)로 악성 간종양 0.67%(26명), 간성뇌증 0.21%(8명), 간경변, 졸림 각 0.13%(5명) 등 이었으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물유해반응 발현율은 0.23%(9/3,895명, 11건)이었다, 주된 중대한 약물유해반응으로는 B형간염 바이러스 DNA증가 0.05%(2명), 담낭 용종, 구역, 간성뇌증, 세균성복막염, 말초부종, 혈중크레아틴 인산효소 증가, 체중감소, 근육통, 근육병증이 각각 0.03%(1명) 씩 보고되었다.
- 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.96%(193명/3,895명, 총 262건)으로 악성간종양 0.67%(26명), 복통 0.28%(11명), 간성뇌증 0.21%(8명), 복수 0.18%(7명), 발열 0.13%(5명) 등 이었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물유해반응 발현율은 0.41%(16/3,895명, 총 16건)으로, 복부불편감 0.05%(2명), 복통, 무력증, 흉통, 흉부불편감, 말초부종, 약물내성, 담낭 용종, 간성뇌증, 세균성복막염, 체중감소, 가려움, 근골격통, 사지통증, 신기능장애가 각각 0.03%(1명) 씩 보고되었다.
8) 007 GLOBE와 CLDT600A2303 시험으로부터 얻은 사구체여과율(GFR) 분석(MDRD)에서 60에서 90mL/min 사이의 기저 GFR을 보인 환자의 평균 GFR은 208주째 감소하지 않았다.
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