| 이상반응 |
1) 이 약의 전체적인 안전성은 19개 임상시험에서 이 약을 투여받은 2598명의 시험대상자에 대한 자료에 근거한다. 시험대상자 중 성인 및 청소년은 2272명, 만 12세 미만 소아는 326명이었다.
① 인플루엔자 감염증의 치료
총 1640명의 환자가 이 약을 투여받은 성인 및 청소년에 대한 3개의 위약 대조 임상시험(1518T0821, 1601T0831, 1602T0832 연구)을 통합한 자료에서 약물이상반응이 발견되지 않았다. 이는 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년, 인플루엔자와 관련된 합병증을 일으킬 위험이 높은 환자(예: 고령자, 만성 심장 또는 호흡기 질환 환자)를 포함한다. 1334명(81.3%)은 18세 이상~64세 이하 성인, 209명(12.7%)은 65세 이상 성인, 97명(5.9%)은 청소년(12세 이상~18세 미만)이었다. 이 중 1440명은 이 약 40mg 및 80mg 을 투여 받았고 각각 100 명의 환자가 10mg 또는 20mg 을 투여 받았다. 고위험 환자에서의 안전성은 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년에서의 안전성과 유사하였다.
이 약 권장 용량을 투여 받은 총 115명의 만 1세 이상 만 12세 미만 소아 환자에 대한 1개의 활성 대조, 이중 눈가림 연구(CP40563)에서 약물이상반응은 발견되지 않았다.
인플루엔자 합병증 발생 위험이 높은 만 1 세 이상 만12 세 미만 환자에 대한 안전성 데이터는 제한적이다
② 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방
이 약 권장 용량을 투여 받은 총 374명의 성인 및 소아 환자에 대한 위약 대조 임상시험(1719T0834)에서 약물이상반응은 관찰되지 않았다.(14.전문가를 위한 정보의 (3)임상시험정보의 ‘인플루엔자 감염증의 예방’ 항 참조)
2) 다양한 조건에서 임상시험이 수행되었으므로, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율을 다른 약의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제 투약 시 발생하는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
① 인플루엔자 감염증의 치료
이 약의 전체적인 안전성은 3개의 위약대조 임상시험에서, 이 약을 투여받은 1,334(81%)명의 18세에서 64세의 환자와 209(13%)명의 65세 이상 환자, 97(6%)명의 청소년(12세 -17세)을 포함한 총 1,640명의 시험대상자에 대한 자료에 근거한다. 이 연구는 910명의 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자와 730명의 인플루엔자 합병증을 일으킬 위험이 있는 환자를 포함하고 있으며, 이 중 1,440명의 환자가 권장 용량을 투여 받았다.
아래 표는 세 건의 임상에서 권장 용량을 투여받은 성인과 청소년 시험대상자에서 인과관계와 무관하게 최소한 1% 이상 관찰된 흔한 이상반응을 나타낸다.
표3. 급성 인플루엔자 감염 시 이 약을 투여받은 환자에서 1% 이상 관찰된 이상반응의 발생률
| 이상반응 |
이 약 (N = 1,440) |
위약 (N = 1,136) |
| 설사 |
3% |
4% |
| 기관지염 |
3% |
4% |
| 오심 |
2% |
3% |
| 부비강염 |
2% |
3% |
| 두통 |
1% |
1% |
② 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방
위약 대조 임상에서 이 약의 안전성은 총 374명의 조플루자를 투여받은 시험대상자의 데이터를 통해 평가되었으며, 그 중 303명이 성인 및 12세 이상의 청소년이었고 이 중 8명(3%)이 65세 이상의 고령자, 12명(4%)이 12세에서 17세 사이의 청소년이었다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 비인두염이었으며, 이 약 투여군에서 6%, 위약 투여군에서 7%가 보고되었다.
표 4.T0834 입상에서 5% 이상 관찰된 이상반응의 발생률
| |
이 약(N=374) N (%) |
위약(N=375) N (%) |
| 이상반응 발생 시험 대상자 |
83(22.2) |
77(20.5) |
| 비인두염 |
26(6.4) |
25(6.7) |
표 5. T0834 임상에서 12세 이상 시험 대상자에 있어 5% 이상 관찰된 이상반응의 발생률
| |
이 약(N=303) N (%) |
위약(N=304) N (%) |
| 이상반응 발생 시험 대상자 |
65(21.5) |
59(19.4) |
| 비인두염 |
15(5.9) |
19(6.3) |
3)시판 후 조사
아래 이상반응은 이 약의 시판 후 조사에서 발견된 사항이다. 이 이상반응은 특정할 수 없는 집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 이 약 노출과의 관계나 빈도에 대해서 판단하는 것은 불가능 하다.
전신 반응: 얼굴, 눈꺼풀 및 혀의 부종, 발음 곤란, 혈관부종, 아나필락시스 반응, 아나필락시스 쇽, 아나필락시스양 반응
피부 및 피하조직 장애: 발진, 두드러기, 다형홍반
위장관계 장애: 구토, 혈리, 혈변, 대장염
정신신경계: 섬망, 이상행동, 환각
|
| 기타 |
전문가를 위한 정보
(1) 약리작용
1) 이 약은 전구약물로 가수분해를 통해 항인플루엔자 활성을 발휘하는 활성 대사물 발록사비르로 전환된다. 발록사비르는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA) 소단위 내 인플루엔자 바이러스 특이 효소인 캡(cap) 의존성 엔도뉴클레아제(CEN)에 작용하여 인플루엔자 바이러스 게놈의 전사를 억제함으로써 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제한다. 효소 억제 분석에서 발록사비르의 50% 억제 농도(IC50)는 인플루엔자 A 바이러스의 경우 1.4 ~ 3.1 nmol/L, 인플루엔자 B 바이러스의 경우 4.5 ~ 8.9 nmol/L였다.
2) In vitro 및 In vivo 비임상시험에서 발록사비르는 인플루엔자 A와 B 바이러스에 대해 강력한 항바이러스 활성을 보였다. 인플루엔자 A 및 B 바이러스의 실험실 균주 및 임상 분리주에 대한 발록사비르의 항바이러스 활성을 MDCK 세포 배양 분석에서 확인하였다. 발록사비르의 50% 유효 농도(EC50) 중앙값은 아형 A/H1N1 균주에 대해 0.73 nmol/L(n=31; 범위: 0.20 ~ 1.85 nmol/L), 아형 A/H3N2 균주에 대해 0.83 nmol/L(n=33; 범위: 0.35 ~ 2.63 nmol/L), B형 균주에 대해 5.97 nmol/L(n=30; 범위: 2.67 ~ 14.23 nmol/L)이었다. MDCK 세포 기반 바이러스 역가 환원 분석에서, 발록사비르의 90% 유효 농도(EC90) 값은 아형 A/H1N1 및 A/H3N2 바이러스에 대해 0.46 ~ 0.98 nmol/L, 조류 아형 A/H5N1 및 A/H7N9 바이러스에 대해 0.80 ~ 3.16 nmol/L, B형 바이러스에 대해 2.21 ~ 6.48 nmol/L 범위 내였다. 세포 배양 연구에서의 항바이러스 활성과 사람에서의 임상적 반응 사이에서의 관계는 평가되지 않았다.
권장 용량보다 2배로 예상되는 용량에 노출되었을 때, 이 약은 QT 간격을 연장시키지 않았다.
3) 내성
세포 배양: 발록사비르 농도를 점진적으로 증가시키며 단계적 세포 배양을 통해 발록사비르에 감수성이 저하된 인플루엔자 A 바이러스를 분리 하였다. 인플루엔자 A 바이러스의 감수성 저하는 바이러스 RNA 중합효소 복합체의 산성중합효소(PA)단백질의 I38T (A/H1N1과 A/H3N2)과 E199G (A/H3N2) 아미노산 치환에 의해 나타났다.
임상 시험: 세포 배양에서 약제 투여와 관련하여 발록사비르의 감수성을 저하시키는 인플루엔자 A와 B 바이러스의 아미노산 치환이 임상시험에서도 관찰되었다(표 1). 임상 1, 2, 3 (1518T0821, 1601T0831, 1602T0832연구)에서 발록사비르 감수성을 저하시키는 전체 약제투여 관련 아미노산 치환 비율은 각각 2.7% (5/182), 11% (39/370) 및 5.5%(16/290) 이었다.
표6. 발록사비르 감수성 저하와 관련된 약제 투여로 인한 산성중합효소(PA)의 아미노산 치환
| 인플루엔자 타입/아형 |
A/H1N1 |
A/H3N2 |
B |
| 아미노산 치환 |
E23K/R, I38F/N/T |
E23G/K, A37T, I38M/T, E199G |
I38T |
소아를 대상으로 진행한 3상 임상 시험(CP40563)에서 PA/I38X 치환은 19.3%(11/57) 관찰되었다. 이 약 투여군에서 관찰된 PA/I38X 치환은 노출 후 예방요법 임상시험(1719T0834)에서 2.7%(10/374)이었다.
치료 이전에 얻은 호흡기 검체에서 확인된 바이러스 중 발록사비르에 감수성 저하를 보이는 약제 투여 관련 치환체는 임상시험에서 관찰된 바 없다. 처방의는 이 약 투여 여부를 결정할 때, 인플루엔자 바이러스의 약물 감수성 양상 및 치료 효과와 관련한 현재 가능한 정보를 고려하여야 한다.
교차 내성
약물간 다른 바이러스 단백질을 표적으로 하기 때문에, 발록사비르와 뉴라미니다아제 억제제 혹은 발록사비르와 M2 양성자 펌프 억제제(아만타딘 계열)사이의 교차 내성은 예상되지 않는다. 발록사비르는 뉴라미니다아제 H275Y 치환을 보이는 A/H1N1과 A/H5N1 바이러스, 뉴라미니다아제 E119V와 R292K 치환을 보이는 A/H3N2 바이러스, 뉴라미니다아제 R292K 치환을 보이는 A/H7N9 바이러스, R152K와 D198E 치환을 보유한 B형 바이러스를 포함한 뉴라미니다아제 억제제에 내성을 가진 바이러스에 유효하다.
뉴라미니다아제 억제제인 오셀타미비르 역시 발록사비르에 저하된 감수성을 보이는 E23K 혹은 I38F/T PA 치환체를 가진 A/H1N1 바이러스, E23G/K, A37T, I38M/T 혹은 E199G PA 치환체를 가진 A/H3N2 바이러스 및 I38T PA치환체를 가진 B형 바이러스에 활성이 있다. 인플루엔자 바이러스는 발록사비르 감수성을 저하시키는 인플루엔자 바이러스의 PA 아미노산 치환체를 가질 수도 있고 동시에 뉴라미니다아제 억제제 혹은 M2 양성자 펌프 억제제의 내성 관련 치환체를 가질 수도 있다. 임상적으로 유의한 형질학적 교차내성은 밝혀진 바 없다.
4)면역원성
면역 반응: 발록사비르 마르복실과 인플루엔자 백신간의 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 자연감염된 실험실 인플루엔자에 대한 연구에서 이 약은 감염에 대한 정상적 항체 반응에 지장을 주지 않았다.
(2) 약동학적 정보
1) 흡수: 이 약은 전구약물로 경구투여 시 활성대사체인 발록사비르로 전환된다. 이 약 80 mg의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 최고 혈장 농도 도달까지의 시간(Tmax)은 공복 상태에서 약 4시간이었다. 이 약의 절대 생체이용률은 확립되지 않았다. 공복 및 식후(지방 150 kcal를 포함하여 약 400 ~ 500 kcal) 상태의 건강한 자원자에게 이 약을 투여하여 수행한 음식-영향 시험에서 발록사비르의 Cmax와 AUC가 식후 조건에서 각각 48%와 36% 감소한 것으로 나타났다. Tmax는 식후에도 변하지 않았다. 이 약을 음식과 함께 또는 공복에 투여한 인플루엔자 환자 대상의 임상시험에서, 임상적으로 연관된 유효성 차이는 관찰되지 않았다.
2) 분포: In vitro 시험에서, 인간 혈청 단백질(주로 알부민)에 대한 발록사비르의 결합률은 92.9% ~ 93.9%였다. 이 약 80 mg의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 겉보기 분포 용적은 백인 시험대상자에서 약 1180L, 일본인 시험대상자에서 647L였다.
3) 대사 및 배설: In vitro 시험에서, 발록사비르 마르복실에서 발록사비르로의 전환에는 주로 위장관 내강, 장 상피 및 간의 아릴아세트아미드 디아세틸라제가 기여하며, 발록사비르는 주로 UGT1A3, 그리고 부차적으로 CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 확인되었다. 14C 표지된 이 약 40 mg을 투여 한 인체 MS 연구결과를 확인해 보았을 때, 혈장 AUC에서 확인된 총 방사능의 82.2%가 발록사비르로서 검출되었다. 발록사비르 글루크로나이드(총 방사능에서 혈장 AUC의 16.4%)와 황산화 발록사비르(12aR, 5R, 11S) (총 방사능에서 혈장 AUC의 1.5%)도 혈장내에서 검출 되었고, 이는 발록사비르 마르복실이 에스터 가수분해를 통해 발록사비르로 대사되는 과정에서, 황산화 혹은 글루크로나이드 형태로도 전환되는 것을 보여준다. 발록사비르 마르복실과 발록사비르는 인체에서 주로 대변을 통해 배설되었다. 14C 표지된 발록사비르 마르복실 40 mg을 투여 하였을 때, 대변으로 배설되는 방사능은 총 방사능의 80.1%였고, 14.7%가 소변으로 배설 되었다. 투여량의 3.3%가 발록사비르 형태로 소변으로 배설 되었다.
4) 소실: 발록사비르 마르복실의 단회 경구 투여 후 발록사비르의 겉보기 말단 소실 반감기(t1/2,z)는 백인 시험대상자에서 79.1시간, 일본인 시험대상자에서 93.9시간이었다.
5) 이 약의 단회 경구 투여 후, 발록사비르는 40 mg ~ 80 mg 용량 범위 내 공복 상태에서 선형 약동학을 보였다.
6) 특정 집단에서의 약동학
① 소아
12세 미만의 일본인 소아환자(105명)를 대상으로 체중에 따라 10~40mg을 단회 경구투여하였을 때, 집단약동학 분석을 퉁해 얻어진 약동학 파라미터 추정치는 다국가 임상시험(CP40563)의 노출과 유사하였다.
표7. 만1세 이상 12세 미만 일본인 소아 환자에서 발록사비르의 약동학적 지표
| |
발록사비르마르복실 용량: 10mg |
발록사비르마르복실 용량: 20mg |
발록사비르마르복실 용량: 40mg |
| AUCinf(ng.h/mL) |
3630 (1420-8030) |
5120 (1260-10600) |
7190 (5290-10500) |
| Cmax(ng/mL) |
58.8 (27.6-109) |
77.3 (26.8-141) |
98.3 (59.2-163) |
평균(최소값-최대값)
10mg, 20mg 및 40mg 정제로 시험한 자료
② 고령자: 만 65세 이상 환자로부터 수집된 약동학 자료에서 발록사비르에 대한 약물 노출은 만 12세 이상 만 64세 이하 환자의 경우와 유사한 것으로 나타났다.
③ 신장애 환자: 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 약동학에 대한 신장애의 영향은 평가되지 않았다. 신장애는 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 소실을 변화시키지 않을 것으로 예상된다. 신장 배설은 발록사비르 마르복실 또는 발록사비르의 주요 소실 경로는 아니다. 집단 약동학 분석에서 크레아티닌 청소율(CrCl) 50mL/min 이상인 환자에서 신기능은 발록사비르의 약동학에 임상적 의미있는 영향을 미치지 않았다. 중증 신장애 환자에서 이 약 또는 이 약의 활성대사체(발록사비르)에 대한 약동학은 평가되지 않았다.
④ 간장애 환자: 중등도 간장애(Child-Pugh class B) 환자에서 건강한 대조군 대비 발록사비르의 Cmax 및 AUC 기하평균비(90% 신뢰구간)는 각각 0.80(0.50 ~ 1.28) 및 1.12(0.78 ~ 1.61)이었다. 간 기능이 정상인 대조군 대비 중등도 간장애(Child-Pugh class B) 환자에서 임상적으로 의미있는 발록사비르의 약동학적 차이가 관찰되지 않았으므로, 경증 또는 중등도 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자에서의 약동학은 평가되지 않았다.
⑤ 체중: 집단 약동학 분석에 기초하여, 체중은 유의한 공변량인 것으로 확인되었다. 따라서 성인과 소아 모두에서 체중에 따라 용량을 조절해야 한다. 성인과 청소년에서의 용량은 체중 40 kg 이상 80 kg미만 시험대상자의 경우 40 mg, 80 kg이상인 시험대상자의 경우 80 mg이다. 만1세 이상 만 12세 미만 소아에서의 치료요법의 용량은 체중 10kg 이상 20kg 미만인 경우 10mg, 체중 20kg 이상 40 kg 미만인 경우 20mg, 체중 40 kg 이상인 경우 40 mg이다 (‘용법용량’ 참조).
⑥ 성별: 집단 약동학 분석에서, 발록사비르의 약동학에 대한 임상적으로 의미있는 성별의 영향은 확인되지 않았다.
⑦인종: 집단 약동학 분석에서 인종은 체중과 함께 발록사비르의 CL/F에 대한 공변량인 것으로 확인되었으나 권장용량으로 투여 시 임상적으로 의미있는 영향은 아니었다.
⑧ 연령: 만1세에서 만 64세를 대상으로 한 발록사비르 마르복실 임상 연구로부터의 혈장 발록사비르 농도를 이용한 집단 약동학 분석에서 나이는 유의한 공변량이 아닌 것으로 확인되었다.
⑨ 인플루엔자 관련 합병증 발생 위험이 높은 환자: 664 명의 고위험 환자와 1131 명의 기타 질환이 없는건강한 환자를 포함한 집단 약동학 분석에서발록사비르의 약동학을 평가했다. 고위험 인자는 소아 및성인 환자에서 발록사비르의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
(3) 임상시험 정보
1) 인플루엔자 감염증의 치료
① 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자
- 1601T0831시험
이 시험은 기타 질환이 없는 건강한 성인 및 청소년 환자(연령 만 12세 이상 64세 이하, 체중 40kg 이상))를 대상으로 위약 또는 오셀타미비르와 비교한 이 약의 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약 및 활성 대조 임상시험이다.
총 1436명의 환자가 2016~2017년 북반구 인플루엔자 시즌에 무작위 배정되어 투여를 받았다. 환자들은 체중(각각 80kg 미만 또는 80kg 이상)에 따라 이 약 40 mg 또는 80 mg, 위약 또는 5일간 오셀타미비르 75 mg 1일 2회(연령이 20세 초과인 경우) 투여에 무작위 배정되었다. 환자는 액와 체온 38℃ 이상이고 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 호흡기 증상(기침, 인후통, 또는 코막힘) 및 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 또는 피로)이 있었으며 인플루엔자 증상 발현 48시간 이내 치료받았다. 무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 34세(범위 만 12~64세)였고 만 20세 이하는 11%였으며 78%가 아시아인이었고, 남성은 54%, 여성은 46%였다. 유효성 분석은 무작위 배정된 1436명 중 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 확진된 환자 1062명을 대상으로 수행되었다(이 약 투여군 455명, 위약 투여군 230명, 오셀타미비르 투여군 377명). 유효성 분석군에서 A/H3 아형은 90%, B형은 9%, A/H1N1 아형은 2%였다. 1차 유효성 평가변수는 7가지 증상(기침, 인후통, 코막힘, 두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증 또는 피로) 해소까지의 시간이었다. 1차 유효성 평가 결과 이 약은 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표8 참조).
표 8. 기타 질환이 없는 건강한 환자에서 증상 해소까지의 시간(이 약 vs 위약)
| 증상 해소까지의 시간 (중앙값[시간]) |
| 이 약40/80 mg (95% CI) N=455 |
위약 (95% CI) N=230 |
이 약과 위약 간의 차이 (차이에 대한 95% CI) |
P-value |
| 53.7 (49.5, 58.5) |
80.2 (72.6, 87.1) |
-26.5 (−35.8, −17.8) |
< 0.0001 |
| CI: 신뢰구간 |
만 20세 이상 환자에서 이 약 투여군을 오셀타미비르군과 비교했을 때는 증상 해소까지의 시간에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 53.5시간 vs 53.8시간) (표 9 참조).
표 9. 기타 질환이 없는 건강한 환자(≥ 만 20세)에서 증상 해소까지의 시간(이 약 vs 오셀타미비르)
| 증상 해소까지의 시간 (중앙값[시간]) |
| 이 약 40/80 mg (95% CI) N=375 |
오셀타미비르 (95% CI) N=377 |
이 약과 오셀타미비르 간의 차이 (차이에 대한 95% CI) |
P-value |
| 53.5 (48.0, 58.5) |
53.8 (50.2, 56.4) |
-0.3 (−6.6, 6.6) |
0.7560 |
| CI: 신뢰구간 |
2차 유효성 평가 변수는 발열 완화 시간 및 바이러스의 방출 중단 까지의 시간(배앙 기반 평가, 바이러스 역가로 확인)이다.
발열 완화
이 시험에서 이 약 투여군이 위약 투여군보다 발열이 더 빨리 완화되었다. 발열 완화까지 걸리는 시간은 이 약 투여군이 24.5시간(95% CI: 22.6, 26.6), 위약 투여군이 42.0시간(95% CI: 37.4, 44.6)이었다. 이 약 투여군과 오셀타미비르 투여군에서의 차이는 관찰되지 않았다.
항바이러스 효과
이 약을 투여한 환자에서 위약 대비 더 빠른 바이러스 역가 감소를 보였다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군이 24.0시간(95% CI: 24.0, 48.0), 위약군이 96.0시간(95% CI: 96.0, 96.0), 오셀타미비르군이 72.0시간(95% CI: 72.0, 96.0) 이었다.
② 기타 질환이 없는 건강한 만 1세 이상 만 12세 미만의 소아 환자
- CP40563 시험:
이 시험은 인플루엔자 유사 증상을 보이는 기타 질환이 없는 건강한 소아 환자(만1 이상 12 세 미만)를 대상으로 오셀타미비르 대비 이 약 단회 경구 투여의 안전성, 유효성 및 약동학을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 활성 대조 임상시험이다.
총 173명의 환자가 발록사비르 마르복실 경구 단회 투여군(체중에 따라 20kg 미만 환자의 경우 2mg/kg, 20kg 이상 환자의 경우 40mg 투여) 또는 오셀타미비르(체중에 따른 용량) 5일간 경구 투여군에 2:1의 비율로 무작위 배정되었다. 인플루엔자 관련 합병증 발생 위험이 높은 환자(14% (25 명/173 명))는연구에 포함되었다.
이 연구에서 우세한 인플루엔자 바이러스는 A/H3 아형이었다. 1차 목표는 발록사비르 마르복실 단회 투여와 5일 동안 매일 2회 투여한 오셀타미비르의 안전성을 비교하는 것이었다(사용상의 주의사항 3. 이상반응 ① 인플루엔자 감염증의 치료 참조). 2차 목표는 인플루엔자 징후와 증상(기침과 코 증상, 정상적인 건강과 활동으로 회복되는 데 걸리는 시간, 발열 기간)을 완화하는 데 걸리는 시간을 포함하여, 유효성 평가 시점에서 발록사비르 마르복실과 오셀타미비르의 효능을 비교하는 것이었다.
인플루엔자 징후와 증상을 완화하는 시간은 두 치료 그룹 간에 비교 가능했다(표 10 참조).
표10. 인플루엔자 징후와 증상을 완화하기까지의 시간
| 인플루엔자 징후와 증상을 완화하기까지의 시간 (중앙값[시간]) |
| 이 약 (95% CI) N=80 |
오셀타미비르 (95% CI) N=43 |
| 138.1 (116.6, 163.2) |
150.0 (115.0, 165.7) |
| CI: 신뢰구간 |
발열 지속시간
이 약 투여군의 발열 지속시간은 41.2시간(95% CI: 24.5, 45,7)이고 오셀타미비르 투여군은 46.8시간(95% CI: 30.0, 53.5)이었다.
항바이러스 효과
이 약으로 치료받은 환자에서 더 빠른 바이러스 역가 감소를 보였다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군이 24.2시간(95% CI: 23.5, 24.6, N=67), 오셀타미비르군이 75.8시간(95% CI: 68.9, 97.8, N=37)이었다.
③ 고위험군 환자
- 1602T0832 시험
이 시험은 인플루엔자에 감염된 성인 및 만 12 세 이상 청소년, 및 인플루엔자 관련 합병증(예: 천식 또는 만성 폐질환, 내분비장애, 심장 질환, 연령 만 65세 이상, 대사장애, 병적 비만) 위험이 높은 인플루엔자 바이러스 감염 성인 및 청소년 시험대상자(연령 만 12 세 이상, 체중 40kg 이상)를 대상으로 위약 또는 오셀타미비르 대비 이 약 단회 경구 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 설계된 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관, 위약 및 활성 대조 임상시험이다.
총 2182명의 환자가 체중에 따라 이 약 40 mg 또는 80 mg(체중 40이상 80 kg미만인 환자의 경우 40 mg, 체중 80 kg 이상인 환자의 경우 80 mg 투여) 경구 단회 투여, 오셀타미비르 75 mg 5일간 1일 2회 투여, 또는 위약 투여에 무작위 배정되었다. 환자는 액와 체온 38℃ 이상이고 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 호흡기 증상(기침, 인후통, 또는 코막힘) 및 최소 한 가지 이상의 중등도 내지 중증의 전신 증상(두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증, 또는 피로)가 있었으며 인플루엔자 증상 발현 48시간 이내 치료받았다. 무작위 배정된 환자의 연령 중앙값은 52세(범위 만 12~93세)였고 만 18세 이하는 3%였으며 28%가 아시아인이었고, 남성은 43%, 여성은 57%였다. 유효성 분석은 무작위 배정된 2182명 중 RT-PCR로 인플루엔자 바이러스 감염 확진된 환자 1158명을 대상으로 수행되었다(이 약 투여군 385명, 위약 투여군 385명, 오셀타미비르 투여군 388명). 유효성 분석군에서 A/H3 아형은 50%, B형은 43%, A/H1N1 아형은 7%였다. 1차 유효성 평가변수는 7가지 증상(기침, 인후통, 코막힘, 두통, 발열 또는 오한, 근육 또는 관절통증 또는 피로) 개선(새로운 증상의 해소, 인플루엔자 바이러스 감염으로 악화된 기존 증상의 개선)까지의 시간이었다. 1차 유효성 평가 결과 이 약은 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였다(표11 참조).
표 11. 인플루엔자 증상 개선까지의 시간(이 약 vs 위약)
| 인플루엔자 증상 개선까지의 시간 (중앙값[시간]) |
| 이 약 40/80 mg (95% CI) N=385 |
위약 (95% CI) N=385 |
이 약과 위약 간의 차이 (차이에 대한 95% CI) |
P-value |
| 73.2 (67.5, 85.1) |
102.3 (92.7, 113.1) |
-29.1 (−42.8, −14.6) |
< 0.0001 |
| CI: 신뢰구간 |
이 약을 오셀타미비르군과 비교했을 때, 증상 개선까지의 시간에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다(각각 73.2시간 vs 81.0시간) (표 12 참조).
표 12. 인플루엔자 증상 개선까지의 시간(이 약 vs 오셀타미비르)
| 인플루엔자 증상 개선까지의 시간 (중앙값[시간]) |
| 이 약 40/80 mg (95% CI) N=385 |
오셀타미비르 (95% CI) N=388 |
이 약과 오셀타미비르 간의 차이 (차이에 대한 95% CI) |
P-value |
| 73.2 (67.5, 85.1) |
81.0 (69.4, 91.5) |
-7.7 (−22.7, 7.9) |
0.8347 |
| CI: 신뢰구간 바이러스 아형 A/H3아형 바이러스(우세종)에 감염된 환자에서 이 약 투여군은 위약군에 비해 인플루엔자 증상 개선까지의 시간 중앙값이 짧았고, 오셀타미비르군에 비해서는 짧지 않았다(표12참조). B아형 바이러스에 감염된 환자의 하위 그룹에서, 이 약 투여군은 위약군과 오셀타미비르군에 비해 인플루엔자 증상의 개선까지의 시간 중앙값이 더 짧았다(표13참조). 표13. 바이러스 아형에 따라 인플루엔자 증상 개선까지의 시간
| 인플루엔자 증상 개선까지의 시간 (중앙값[시간]) [95% CI] |
| 바이러스 |
이 약 |
위약 |
오셀타미비르 |
| A/H3 |
75.4 [62.4, 91.6] N= 180 |
100.4 [88.4, 113.4] N= 185 |
68.2 [53.9, 81.0] N= 190 |
| B |
74.6 [67.4, 90.2) N= 166 |
100.6 [82.8, 115.8] N= 167 |
101.6 [90.5, 114.9] N= 148 |
| |
발열 완화 약물 투여 연구에서, 발열 환자의 비율은 이 약 투여군에서 위약군 보다 더 빠르게 감소했다. 발열 완화까지의 평균 시간은 이 약 투여군에서 30.8 시간(95% CI: 28.2, 35.4)이었고 위약군에서 50.7시간(95% CI: 44.6, 58.8)이었다.이 약 투여군과 오셀타미비르군 사이에서 명확한 차이는 관찰되지 않았다. 인플루엔자 관련 합병증의 발생 인플루엔자 관련 합병증(사망, 입원, 부비동염, 중이염, 기관지염, 폐렴)의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 2.8%(11/388명)이었고, 위약군에서 10.4%(40/386 명), 오셀타미비르군에서는 4.6 %(18/389 명)이었다. 위약군에 비해 이 약 투여군에서 인플루엔자 관련 합병증의 전체 발생률이 낮은 것은 기관지염(각각 1.8%, 6.0%) 및 부비동염(각각 0.3%, 2.1%)의 낮은 발생률에 대부분 기인한다. 인플루엔자 감염에 따른 이차 감염으로 전신 항생제를 필요로 하는 환자의 비율은 이 약 투여군에서 3.4%로 위약군 7.5%에 비해 낮았으며, 이들 두 그룹 간의 차이는 통계적으로 유의하였다(p=0.0112). 이 약 투여군에서 전신 항생제를 필요로 하는 환자의 비율은 오셀타미비르군에서의 비율(3.9%)과 유사하였다. 항바이러스 효과 이 약을 투여받은 인플루엔자 합병증 위험이 높은 환자는 바이러스 역가가 급격히 감소하고, 바이러스 방출 중단 까지의 시간이 유의하게 단축되는 것으로 나타났다. 바이러스 역가로 확인한 바이러스 방출 중단까지의 시간 중앙값은 이 약 투여군에서 48시간 대비 위약군 및 오셀타미 비르군에서 96 시간이었다. |
2) 노출 후 인플루엔자 감염증의 예방- 1719T0834 시험
이 시험은 위약대조, 다기관, 이중맹검, 무작위 배정, 3상 임상 시험으로 인플루엔자 감염 환자의 동거인을 대상으로 이 약의 단회 경구 투여가 위약 대비 인플루엔자 감염 예방에 미치는 효과를 평가하기 위해 디자인되었다. 인플루엔자 감염 지표 환자들은 증상이 발현된지 48시간 이하 이어야 하며, 시험 대상자는 지표 환자와의 거주 시간이 48시간을 초과 하여야 한다.
총 749명의 환자를 대상으로 시험 첫 날 무작위로 이 약을 체중과 나이에 따라 단회 투여 또는 위약을 투여하였다. 만 12세 이상의 환자의 경우 체중에 따라 40mg 또는 80mg을 투여하였다(체중 40kg 이상 80 kg 미만 환자의 경우 40 mg, 체중 80 kg 이상 환자의 경우 80 mg 투여). 만 12세 미만 환자의 경우 체중에 따라 투여하였다. 이 시험에 참여한 감염 지표 환자(인플루엔자 감염 환자와 동거인)에서 관찰된 인플루엔자 바이러스 종은 A/H3NX(48.4~48.8%), A/H1N1pdm (47.1~48.0%), B(0.5~0.8%) 순으로 우세하였다.
일차 유효성 평가변수는 접촉 대상자 중 1일부터 10일 사이 인플루엔자 바이러스에 감염되어 발열과 최소 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 환자의 비율이다. 인플루엔자 바이러스 감염 여부는 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 통해 확인되며, 발열은 액와 체온 37.5°C 이상, 호흡기 증상은 대상자가 일상에서 평가하였을 때 중등도 내지 중증의 기침 혹은 콧물, 코막힘으로 정의 된다.
그 결과, 위약군 13.6%, 이 약 투여군 1.9%로 통계적으로 유의한 인플루엔자 확진 비율 감소를 보였다 (표14참조).
표14. 인플루엔자 바이러스에 감염된, 발열 그리고 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자의 비율 (이 약 vs 위약)
| 인플루엔자 바이러스에 감염되어 발열 그리고 하나 이상의 호흡기 증상을 보이는 대상자 비율 (%) |
| 이 약 (95% CI) N=374 |
위약 (95% CI) N=375 |
Adjusted Risk Ratio (95% CI) |
P-value |
| 1.9 (0.8, 3.8) |
13.6 (10.3, 17.5) |
0.14 (0.06, 0.30) |
< 0.0001 |
대상 연령별 인플루엔자 예방
연령별 1차 평가변수의 하위그룹 분석 결과, 1일부터 10일까지 증상이 있는 인플루엔자 감염(RT-PCR 양성) 피험자의 비율은 발록사비르 마르복실 투여군이 위약 투여군보다 만 12세 미만의 환자(각각 4.2%, 15.5%, 조정된 위험비: 0.27[95% CI: 0.08, 0.90]) 및 만 12세 이상의 환자(각각 1.3%, 13.2%, 조정된 위험비: 0.10 [95% CI: 0.04, 0.28])에서 낮았다.
(4) 독성시험 정보
1) 발암성: 이 약에 대한 발암성 시험은 수행되지 않았다.
2) 유전 독성: 발록사비르 마르복실 전구체 및 그 활성대사체인 발록사비르는 박테리아 복귀 돌연변이 시험, 배양한 포유류 세포를 이용한 소핵 시험에서 음성이었으며, 발록사비르 마르복실은 in vivo 설치류 소핵 시험에서 음성이었다.
3) 수태능 장애: 발록사비르 마르복실은 AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 5배에 해당하는 최대 1000 mg/kg/day 용량으로 수컷 및 암컷 랫드에 경구로 투여했을 때 수태능에 영향을 미치지 않았다.
4) 생식 독성: 발록사비르 마르복실은 랫드나 토끼에서 기형을 유발하지 않았다. 임신 제6일부터 17일까지 매일 투여한 랫드 대상의 발록사비르 마르복실에 대한 경구 배태아 발생 시험에서 AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 5배에 해당하는 시험한 최고 용량인 1000 mg/kg/day까지 모체 또는 태아 독성에 대한 징후가 나타나지 않았다.
토끼에서, 1000 mg/kg/day 용량(AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 14배와 동등) 수준은 모체 독성을 유발하여 19마리 중 2마리에서 유산을 초래했으며, 골격 변이(경추 늑골)가 있는 태아 발생률을 증가시켰으나 기형은 유발하지 않았다. 이러한 사소한 골격 변이는 인접 경추 돌기 성장 중 재흡수된다. 토끼에서 100 mg/kg/day 용량(AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 6배와 동등)에서 유해한 영향을 보이지 않았다.
랫드 대상 출생 전후 시험에서 모체 AUC0-24hr 기준 인체 노출량의 5배에 해당하는 시험한 최고 용량인 1000 mg/kg/day까지 어미와 새끼에서 약물과 관련한 유해 소견이 나타나지 않았다. |
전문/일반
