드러그인포 약품 상세정보 - 버제니오정100mg(아베마시클립)

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70정/상자[(14정/블리스터*5)]

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686602ATB [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]

대표코드

8806708011803

보관방법

기밀용기, 실온(1~30℃)보관

효능효과

[적응증 별 검색]

조기 유방암

호르몬 수용체(hormone receptor, HR) 양성, 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 음성, 림프절 양성의 재발 위험이 높은 조기 유방암이 있는 성인 환자의 보조 치료로서 내분비 요법과 병용

폐경 전 또는 폐경 이행기 여성에서, 아로마타제 억제제 내분비 요법은 황체형성호르몬분비호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

진행성 또는 전이성 유방암

⦁호르몬 수용체 (HR)-양성 및 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 여성의 치료를 위한 일차 내분비 기반 요법으로서 아로마타제 억제제와 병용

⦁내분비 요법 후 질병이 진행된 호르몬 수용체 (HR)-양성 및 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 여성의 치료에 풀베스트란트와 병용

폐경 전 또는 폐경 이행기 여성에서, 내분비 요법은 황체형성호르몬분비호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]

1. 권장 용량 및 용법

내분비요법과 이 약의 병용

⦁ 내분비요법과의 병용 요법에서 이 약의 권장 용량은 150 mg을 1일 2회 경구 투여하는 것이다.

⦁ 이 약과 병용요법 시 사용되는 내분비요법의 권장 용량 및 용법은 개별 내분비요법의 허가 사항을 참고한다.

치료 기간

조기 유방암

이 약은 2년 동안, 또는 질병이 재발하거나 허용될 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속해서 투여해야 한다.

진행성 또는 전이성 유방암

질병 진행 또는 허용될 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속한다.

이 약은 음식 섭취와 관계없이 투여할 수 있다. 매일 거의 동일한 시간에 이 약을 투여하도록 환자를 지도한다.

환자가 이 약을 토하거나 투여를 잊은 경우, 다음 계획된 시간에 다음 용량을 투여하도록 환자를 지도한다.

환자가 이 약 정제를 통째로 삼키게 하고 삼키기 전 정제를 씹거나, 부수거나 분할하지 않도록 지도한다. 환자가 깨졌거나 금이 갔거나, 온전하지 않은 이 약의 정제를 투여하지 않도록 지도한다.

2. 용량 조절

이상반응에 따른 용량 조절

이상반응에 따른 권장되는 이 약의 용량 조절은 표 1~7에 제시하였다. 환자가 50 mg 1일 2회 용량에 내약성을 나타내지 못하는 경우 이 약 투여를 중단한다.

표 1: 이상반응에 대한 이 약의 용량 조절

용량 수준	내분비요법과 병용 시 이 약의 용량
권장되는 시작 용량	150 mg 1일 2회
1차 용량 감소	100 mg 1일 2회
2차 용량 감소	50 mg 1일 2회
3차 용량 감소	해당사항 없음

표 2: 이 약의 용량 조절 및 관리 — 혈액학적 독성^a

이 약 투여를 시작하기 전, 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 완전 혈구수를 모니터링한다.
CTCAE 등급	이 약 용량 조절
1 또는 2 등급	용량 조절이 필요하지 않다.
3 등급	2 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다. 용량 감소는 필요하지 않다.
3 등급 재발 또는 4 등급	2 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

^약어^{: CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events(}^{이상반응에}^대한^공통^용어^기준^).

^a^혈구^성장^인자가^필요한^경우^,^혈구^성장^인자의^마지막^투여^후^최소⁴⁸^시간^동안^그리고^독성이^등급²^이하로^소실될^때까지^이^약의^투여를^보류한다^.^성장^인자의^{사용으로까지}^이어진^독성에^대해^이미^실시된^경우가^아니라면^그

^다음^낮은^용량으로^재개한다^.^성장^인자^사용은^현재^치료^{가이드라인을}^따른다^.

표 3: 이 약의 용량 조절 및 관리 — 설사

무른 변의 징후가 처음 나타날 때 지사제 투여를 시작하고, 음료 섭취를 늘린다.
CTCAE 등급	이 약 용량 조절
1 등급	용량 조절이 필요하지 않음.
2 등급	24시간 이내에 독성이 1 등급 이하로 소실되지 않으면, 소실될 때까지 투여를 보류한다. 용량 감소는 필요하지 않다.
최선 지지 치료에도 불구하고 동일한 용량을 재개한 후 지속되거나 재발한 2 등급	1 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.
3 또는 4 등급 또는 입원을 요하는 경우	1 등급 이하로 독성이 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

표 4: 이 약의 용량 조절 및 관리 — 간 독성

이 약 투여를 시작하기 전, 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 ALT, AST 및 혈청 빌리루빈을 모니터링한다.
ALT 및 AST에 대한 CTCAE 등급	이 약 용량 조절
1 등급 (>ULN-3.0 x ULN) 2 등급 (>3.0-5.0 x ULN), 총 빌리루빈이 > 2 x ULN로 상승하지 않음	용량 조절이 필요하지 않다.
지속적 또는 재발성 2 등급, 또는 3 등급 (>5.0-20.0 x ULN), 총 빌리루빈이 > 2 x ULN로 상승하지 않음	독성이 베이스라인 또는 1 등급 수준으로 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.
AST 및/또는 ALT >3 x ULN의 상승과 총 빌리루빈 >2 x ULN 상승, 단, 담즙 정체는 없음	이 약 투여를 중단한다.
4 등급 (>20.0 x ULN)	이 약 투여를 중단한다.

^약어^{: ALT =}^알라닌^{아미노전이효소}^{, AST =}^{아스파르테이트}^{아미노전이효소}^{, ULN = upper limit of normal(}^정상범위^상한^).

표 5 : 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)에 대한 이 약 용량 조절 및 관리

CTCAE 등급	이 약 용량 조절
1 또는 2 등급	용량 조절이 필요하지 않음
최선 지지 치료에도 7일 이내에 베이스라인 또는 1 등급으로 소실되지 않는 지속적 또는 재발성 2 등급 독성	독성이 베이스라인 또는 1 등급 이하로 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.
3 또는 4 등급	이 약 투여를 중단한다.

표 6. 정맥 혈전색전성 사건(venous thromboembolic event, VTE)에 대한 관리 권장사항

독성^a	관리 권장사항
조기 유방암
모든 등급(1, 2, 3, 4등급)	투여를 보류하고 임상적으로 필요한 대로 치료한다. 환자가 임상적으로 안정적인 경우 이 약의 투여가 재개될 수 있다.
진행성 또는 전이성 유방암
1 또는 2등급	용량 변경이 필요하지 않다.
3 또는 4등급	투여를 보류하고 임상적으로 필요한 대로 치료한다. 환자가 임상적으로 안정적인 경우 이 약의 투여가 재개될 수 있다.

a NCI CTCAE

표 7 : 기타 독성^a에 대한 이 약 용량 조절 및 관리

CTCAE 등급	이 약 용량 조절
1 또는 2 등급	용량 조절이 필요하지 않음.
최선 지지 치료에도 7일 이내에 베이스라인 또는 1 등급으로 소실되지 않는 지속적 또는 재발성 2 등급 독성	독성이 베이스라인 또는 1 등급 이하로 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.
3 또는 4 등급	독성이 베이스라인 또는 1 등급 이하로 소실될 때까지 투여를 보류한다. 다음 낮은 용량으로 투여를 재개한다.

^a^설사^,^혈액학적^{독성, 간독성 및 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis) 및 VTE}^제외

병용 투여되는 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트에 대한 용량 조절 및 기타 관련된 안전성 정보는 허가사항을 참고한다.

강력한 및 보통의 CYP3A 억제제 사용시 용량 조절

강력한 CYP3A 억제제인 케토코나졸의 병용 사용은 피한다.

권장되는 시작 용량이150mg 1일 2회인 환자들에서 케토코나졸 이외의 강력한 CYP3A 억제제의 병용 사용시, 이 약의 용량을 100 mg 1일 2회로 줄인다. 이상반응으로 인해 용량을 100mg 1일 2회로 줄였던 환자들의 경우, 이 약의 용량을 50mg 1일 2회로 더 줄인다. 이 약을 투여 중인 환자가 CYP3A 억제제를 중단하는 경우, 이 약의 용량을(억제제의 3-5반감기 경과 후) 강력한 억제제를 시작하기 전에 사용한 용량까지 증량한다.

보통의 CYP3A 억제제를 병용 사용할 경우, 이상 반응에 대하여 모니터링하고 필요한 경우, 표 1 에 제시된 바와 같이 이 약의 용량을 50mg씩 감소시킬 것을 고려한다.

중증 간 장애 환자에 대한 용량 조절

중증 간 장애 (Child Pugh-C) 환자의 경우, 이 약의 투여 빈도를 1일 1회로 줄인다.

중증 간 장애에 대한 병용 투여되는 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트에 대한 용량 조절 요건은 허가사항을 참고한다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

경고

1) 호중구 감소증

이 약을 투여받은 환자에서 발열성 호중구 감소증 및 치명적인 호중구 감소성 패혈증을 포함하는 호중구 감소증이 발생하였다.

3,691명의 유방암 환자를 대상으로 한 4건의 임상시험(MONARCH 1, MONARCH 2, MONARCH 3 및 MONARCH E 포함)에서 이 약을 투여받은 환자의 37~46%에서 호중구 감소증이 발생하였다. 3등급 이상의 호중구 수 감소(실험실 검사 결과에 근거)는 이 약을 투여받은 환자의 19~32%에서 발생하였다. 여러 시험에서 3등급 이상 호중구 감소증의 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 29일에서 33일 사이였으며, 3등급 이상의 호중구 감소증 기간의 중앙값은 11일에서 16일 사이였다.

호중구 감소증은 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 41%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 46%에서 발생하였다. 3 이상 등급의 호중구 수 감소(실험실 결과에 근거)는 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 22%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 32%에서 발생하였다. MONARCH 3에서 3이상 등급의 호중구 감소증의 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 33일이었고, MONARCH 2에서는 29일이었다. MONARCH 3에서 3 이상 등급의 호중구 감소증 기간의 중앙값은 11일이었고, MONARCH 2의 경우 15일이었다.

이 약 투여를 시작하기 전 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 전혈구 수를 모니터링한다. 3 또는 4 등급의 호중구 감소증을 나타내는 환자에 대해서는 투여의 일시 중단, 용량 감소 또는 치료 주기 시작의 연기가 권장된다.

발열성 호중구 감소증은 MONARCH 시험들에서 이 약에 노출된 환자의 1% 미만에서 보고되었다. MONARCH 2에서 호중구 감소성 패혈증으로 인한 사망이 2건 관찰되었다. 환자가 발열이 나타나는 경우 담당 의료인에게 즉시 보고하도록 지도한다.

2) 배태자 독성

동물 시험으로부터의 결과 및 작용 기전에 근거할 때 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 동물 생식 독성 시험에서 기관 형성 기간에 임신한 랫드에게 아베마시클립을 투여한 결과 인체 최대 권장 용량에서의 곡선하 면적(AUC)에 근거한 인체 임상 노출과 유사한 모체 노출에서 최기 형성 및 태자 체중 감소를 나타내었다.

임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알린다. 생식능력이 있는 여성에게 이 약을 투여하는 동안 그리고 마지막 투여 후 최소 3주 이상 효과적인 피임법을 사용하도록 지도한다.

3) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis

이 약 또는 다른 CDK4/6 억제제로 치료받은 환자들에게 중증이거나, 생명을 위협하거나 치명적인 간질성 폐질환(ILD) 및/또는 간질성 폐렴(pneumonitis)이 발생할 수 있다. 조기 유방암 환자(MONARCH E, N=2,791)에서 이 약으로 치료받은 환자들 중 3%의 환자가 모든 등급의 ILD 또는 폐렴을 경험하였고, 0.4%가 3 또는 4등급이었으며, 사망자는 1명(1.0%)이었다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자임상시험(MONARCH 1, MONARCH 2 및 MONARCH 3, N=900)에서, 이 약으로 치료받은 환자들 중 3.3%가 모든 등급의 간질성 폐질환 및 간질성 폐렴을 경험하였고, 0.6%가 3 또는 4등급, 그리고 0.4%가 치명적인 결과를 나타내었다. 시판 후 조사에서 간질성 폐질환 및 간질성 폐렴의 추가 사례들이 관찰되었고, 사망 사례들이 보고되었다.

간질성 폐질환 및 간질성 폐렴을 나타내는 폐 증상이 있는지 관찰하여야 한다. 증상은 저산소증, 기침, 호흡곤란, 방사선 검사상 간질성 침윤물 등을 포함할 수 있다. 이러한 증상들에 있어서 감염성, 종양성, 그리고 그 밖의 원인들은 적절한 조사에 의하여 제외되어야만 한다.

지속적 또는 재발성 2등급의 간질성 폐질환 및 간질성 폐렴을 나타내는 환자들에 대해서는 투여의 중단 또는 용량 감소가 권장된다. 3등급 또는 4등급의 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴을 나타내는 모든 환자들은 영구적으로 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

금기

이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

신중투여

1) 간질성 폐질환이 있는 환자 또는 간질성 폐질환 기왕력이 있는 환자(간질성 폐질환이 악화될 가능성이 있음)

이상반응

1) 임상시험

임상 시험들은 다양한 조건에서 실시되므로 한 약물의 임상 시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.

조기 유방암(MONARCH E) : 재발 위험이 높은 HR-양성, HER2-음성, 결절 양성 조기 유방암 성인 환자에서 보조 치료로 내분비 요법을 이 약과 병용

MONARCH E는 이 약과 내분비 요법(타목시펜 또는 아로마타제 억제제)의 병용 또는 내분비 요법 단독을 투여받은 5,591명의 성인 환자를 대상으로 수행하였다. 환자들은 무작위로 2년 또는 중단 기준이 충족될 때 까지 이 약 150mg을 1일 2회 경구 투여하고 타목시펜 또는 아로마타제 억제제를 투여받았다. 이 약의 치료기간 중앙값은 24개월이었다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 44%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사, 호중구 감소증 및 피로였다.

이상반응으로 인한 이 약의 투여 중단은 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 62%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 이 약의 투여 중단으로 이어진 이상반응은 설사, 호중구 감소증, 백혈구 감소증 및 피로였다.

이상반응으로 인한 이 약의 영구 투여 중단은 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 19%에서 보고된 반면, 내분비 요법 단독을 투여받은 환자에서는 1%에서 보고되었다. 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자에서 영구 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 설사, 피로 및 호중구 감소증이었다.

이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 0.8%에서 심부전, 심정지, 심근경색, 심실세동, 뇌출혈, 뇌혈관 사고, 폐렴, 저산소증, 설사 및 장간막 동맥 혈전증을 포함한 치명적인 이상반응이 발생하였다.

이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자군에서 내분비 요법 단독을 투여받은 환자군 대비 2% 이상 더 많이 보고된 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 감염, 호중구 감소증, 피로, 백혈구 감소증, 오심, 빈혈, 두통이었다.

표 1: MONARCH E에서 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 10% 이상 발생하고 내분비 요법 단독을 투여받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응

	이 약과 내분비요법 병용 N=2791			내분비요법 단독 N=2800
	모든 등급^a %	3 등급 %	4 등급 %	모든 등급^b %	3 등급 %	4 등급 %
위장관 이상
설사	84	8	0	9	0.2	0
오심	30	0.5	0	9	<0.1	0
구토	18	0.5	0	4.6	0.1	0
구내염^c	14	0.1	0	5	0	0
감염 및 기생충 감염
감염^d	51	4.9	0.6	39	2.7	0.1
전신 이상 및 투여 부위 이상
피로^e	41	2.9	0	18	0.1	0
신경계 이상
두통	20	0.3	0	15	0.2	0
어지러움	11	0.1	0	7	<0.1	0
대사 및 영양 이상
식욕 감소	12	0.6	0	2.4	<0.1	0
피부 및 피하조직 이상
발진^f	11	0.4	0	4.5	0	0
탈모	11	0	0	2.7	0	0

a 설사(n=1), 감염(n=4)과 같은 치명적인 이상반응 포함

b 감염(n=5)과 같은 치명적인 이상반응 포함

c 구강 궤양, 점막 염증, 구강 인두 통증, 구내염 포함

d 감염은 기관계 대분류 감염 및 기생충 감염의 일부인 모든 보고된 대표용어를 포함함. 가장 흔한 감염(>5%)은 상기도 감염, 요로 감염, 그리고 비인두염을 포함함

e 무기력증, 피로 포함

f 박리성 발진, 피부 점막 발진, 발진, 홍반성 발진, 여포성 발진, 전신성 발진, 황반 발진, 반점-구진성 발진, 반구진성 발진, 병상 발진, 구진성 발진, 구진성 편평 발진, 소양성 발진, 질성 반진 포함

이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 10% 미만에서 발생한 임상적으로 관련된 이상반응은 가려움증(9%), 소화불량(8%), 손발톱 장애(6%), 눈물 분비 증가(6%), 미각이상(5%), 간질성 폐질환(ILD)/폐렴(3%), 정맥 혈전색전증(VTE)(3%) 이었다.

표2 : MONARCH E에서 이 약과 내분비 요법을 병용하여 투여받은 환자의 10% 이상 발생하고 내분비 요법 단독을 투여받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상

	이 약과 내분비요법 병용 N=2791			내분비 요법 단독 N=2800
실험실적 검사 이상	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %
크레아티닌 상승	99	0.5	0	91	<0.1	0
백혈구 감소	89	19	<0.1	28	1.1	0
호중구 수 감소	84	18	0.7	23	1.6	0.3
빈혈	68	1.0	0	17	0.1	0
림프구 수 감소	59	13	0.2	24	2.4	0.1
혈소판 수 감소	37	0.7	0.2	10	0.1	0.1
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가	37	2.5	<0.1	24	1.2	0
아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가	31	1.5	<0.1	18	0.9	0
저칼륨혈증	11	1.2	0.1	3.8	0.1	0.1

MONARCH 3: 일차 내분비 기반 요법으로서 이 약과 아로마타제 억제제(아나스트로졸 또는 레트로졸)의 병용 사용

이 질병 조건에서 이전의 전신 요법을 받은 경험이 없는, HR-양성, HER2-음성 국소 재발성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성

MONARCH 3은 488명의 여성이 이 약과 아로마타제 억제제 또는 위약과 아로마타제 억제제 병용 요법을 받은 시험이었다. 환자들은 150 mg의 이 약 또는 위약을 1일 2회 경구 투여하고, 의사가 선택한 아나스트로졸 또는 레트로졸을 1일 1회 투여하도록 무작위 배정되었다. 투여 기간 중앙값은 이 약 군에서 15.1 개월 그리고 위약군에서 13.9개월이었다. 투여 순응도 중앙값은 이 약 군에서 98%, 위약군에서 99%였다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 병용으로 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 13%에서 발생한 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 2%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 11%에서 발생한 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 0.6%에서 발생하였다.

이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 13%에서 보고된 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 설사(2%), ALT 상승(2%), 감염(1%), 정맥혈전색전 사례(1%), 호중구 감소증(0.9%), 신 장애(0.9%), AST 상승(0.6%), 호흡곤란(0.6%), 폐 섬유증(0.6%) 및 빈혈, 발진, 체중 감소 및 혈소판 감소증(각 0.3%)이었다.

투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자 중 11명(3%)에서 보고된 반면, 위약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서는 3명(2%)에서 보고되었다. 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 사망의 원인은 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 3명(0.9%), 폐 감염으로 인한 3명 (0.9%), 정맥혈전색전 사례로 인한 3명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 1명(0.3%), 및 뇌경색증으로 인한 1명(0.3%)의 사망.

이 약 군에서 보고되고 위약군에 비해 2% 이상 더 많이 보고된 가장 흔한 이상반응(20% 이상)은 설사, 호중구 감소증, 피로, 감염, 오심, 복통, 빈혈, 구토, 탈모, 식욕 감소, 및 백혈구 감소증이었다(표 3). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, ALT 상승, 및 빈혈이었다. 설사 발생률은 이 약 투여 시작 후 첫 달에 가장 높았다.

최초 설사 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 8일이었고, 2 및 3 등급에 대한 설사 지속 기간의 중앙값은 각각 11일과 8일이었다. 대부분의 설사는 지지 치료 및/또는 용량 감소로 회복 또는 소실되었다(88%).

설사를 나타낸 환자의 19%가 투여 생략을 필요로 하였고, 13%는 용량 감소를 필요로 하였다. 설사로 인한 최초 용량감소까지 걸린 시간의 중앙값은 38일이었다.

표 3: MONARCH 3에서 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응

	이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=327			위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=161
	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %
위장관 이상
설사	81	9	0	30	1	0
오심	39	<1	0	20	1	0
복통	29	1	0	12	1	0
구토	28	1	0	12	2	0
변비	16	<1	0	12	0	0
감염 및 기생충 감염
감염^a	39	4	<1	29	2	<1
혈액 및 림프계 이상
호중구 감소증	41	20	2	2	<1	<1
빈혈	28	6	0	5	1	0
백혈구 감소증	21	7	<1	2	0	<1
혈소판 감소증	10	2	<1	2	<1	0
전신 이상 및 투여 부위 이상
피로	40	2	0	32	0	0
인플루엔자 유사 질병	10	0	0	8	0	0
피부 및 피하 조직 이상
탈모	27	0	0	11	0	0
발진	14	<1	0	5	0	0
가려움증	13	0	0	9	0	0
대사 및 영양 이상
식욕 감소	24	1	0	9	<1	0
검사
혈중 크레아티닌 상승	19	2	0	4	0	0
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가	16	6	<1	7	2	0
아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가	15	3	0	7	1	0
체중 감소	10	<1	0	3	<1	0
호흡, 흉부 및 종격 이상
기침	13	0	0	9	0	0
호흡곤란	12	<1	<1	6	<1	0
신경계 이상
현기증	11	<1	0	9	0	0

a 감염 및 기생충 감염 신체 계통기관의 일부인 보고된 모든 선호 용어들을 포함한다. 가장 흔한 감염은 (>1%) 상기도 감염, 폐 감염, 인두염을 포함한다.

MONARCH 3에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 및 골반 정맥 혈전증)를 포함하며, 이는 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 아나스트로졸 또는 레트로졸을 위약과 함께 투여 받은 환자에서는 0.6%에서 보고되었다.

표 4: MONARCH 3에서 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸을 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상

	이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=327			위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 N=161
실험실적 검사 이상	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %
크레아티닌 상승	98	2	0	84	0	0
백혈구 감소	82	13	0	27	<1	0
빈혈	82	2	0	28	0	0
호중구 수 감소	80	19	3	21	3	0
림프구 감소	53	7	<1	26	2	0
혈소판 수 감소	36	1	<1	12	<1	0
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가	48	6	<1	25	2	0
아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가	37	4	0	23	<1	0

크레아티닌 상승

아베마시클립은 사구체 기능에는 영향을 미치지 않으면서 신세뇨관 분비 수송체의 억제에 의해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 확인되었다. 임상시험들에서 혈청 크레아티닌 상승(평균 증가, 0.2-0.3 mg/dL)은 이 약 투여 첫 28일 주기 이내에 발생하였으며, 투여 기간 동안 상승된 수준을 유지하였으나 안정적이었고, 투여 중단 시 회복되었다. 크레아티닌에 근거하지 않는 BUN, 시스타틴 C, 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커들은 신 기능이 손상되었는지 여부를 알아내기 위해 고려될 수 있다.

MONARCH 2: 이 약과 풀베스트란트 병용 요법

이전의 보조 요법 또는 전이성 내분비 요법 중 또는 후에 질병이 진행된 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 여성

이 약(150 mg 1일 2회)과 풀베스트란트(500 mg) 병용 요법 대 위약과 풀베스트란트 병용 요법의 안전성이 MONARCH 2에서 평가되었다. 아래에 기술된 자료들은 MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 최소 1회 이상 투여 받은 HR-양성, HER2-음성 진행성 유방암 환자 441명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다.

이 약과 풀베스트란트 병용 투여를 받은 환자에서 투여 기간 중앙값은 12개월이었고, 위약과 풀베스트란트 병용 투여를 받은 환자에서 8개월이었다.

이상반응으로 인한 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 43%에서 발생하였다. 환자의 5% 이상에서 용량 감소로 이어진 이상반응은 설사 및 호중구 감소증이었다. 등급에 관계없이 설사로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 19%에서 발생한 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 0.4%에서 발생하였다. 등급에 관계없이 호중구 감소증으로 인한 이 약 용량 감소는 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 10%에서 발생한 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 발생하지 않았다.

이상반응으로 인한 영구 투여 중단은 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자의 9%에서 보고되었고, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 3%에서 보고되었다. 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서 영구 중단으로 이어진 이상반응은 감염(2%), 설사(1%), 간독성(1%), 피로(0.7%), 오심(0.2%), 복통(0.2%) 급성 신장 손상(0.2%), 뇌경색(0.2%)이었다.

투여 기간 중 또는 30일의 추적관찰 기간 중 사망은 원인에 관계없이 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자 중 18명(4%)에서 보고된 반면, 위약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서는 10명(5%)에서 보고되었다. 이 약과 풀베스트란트를 병용한 환자에서 사망의 원인으로는 다음을 포함하였다: 기저 질병으로 인한 7명(2%), 패혈증으로 인한 4명(0.9%), 간질성 폐렴(pneumonitis)으로 인한 2명(0.5%), 간독성으로 인한 2명(0.5%), 뇌경색으로 인한 1명(0.2%).

이 약 군에서 보고된 가장 흔한 이상반응은(≥20%) 설사, 피로, 호중구 감소증, 오심, 감염, 복통, 빈혈, 백혈구 감소증, 식욕 감소, 구토, 및 두통이었다 (표 5). 가장 빈번하게 보고된(≥5%) 3 또는 4 등급의 이상반응은 호중구 감소증, 설사, 백혈구 감소증, 빈혈, 및 감염이었다.

표 5: MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 이상반응

	이 약과 풀베스트란트 병용 N=441			위약과 풀베스트란트 병용 N=223
	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %
위장관 이상
설사	86	13	0	25	<1	0
오심	45	3	0	23	1	0
복통^a	35	2	0	16	1	0
구토	26	<1	0	10	2	0
구내염	15	<1	0	10	0	0
감염 및 기생충 감염
감염^b	43	5	<1	25	3	<1
혈액 및 림프계 이상
호중구 감소증^c	46	24	3	4	1	<1
빈혈^d	29	7	<1	4	1	0
백혈구 감소증^e	28	9	<1	2	0	0
혈소판 감소증^f	16	2	1	3	0	<1
전신 이상 및 투여 부위 이상
피로^g	46	3	0	32	<1	0
말초 부종	12	0	0	7	0	0
발열	11	<1	<1	6	<1	0
대사 및 영양 이상
식욕 감소	27	1	0	12	<1	0
호흡, 흉부 및 종격 이상
기침	13	0	0	11	0	0
피부 및 피하 조직 이상
탈모	16	0	0	2	0	0
가려움증	13	0	0	6	0	0
발진	11	1	0	4	0	0
신경계 이상
두통	20	1	0	15	<1	0
미각 이상	18	0	0	3	0	0
현기증	12	1	0	6	0	0
검사
알라닌 아미노전이효소(ALT) 상승	13	4	<1	5	2	0
아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 상승	12	2	0	7	3	0
크레아티닌 상승	12	<1	0	<1	0	0
체중 감소	10	<1	0	2	<1	0

a 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 복부 긴장감 포함.

b 상기도 감염, 요로 감염, 폐 감염, 인두염, 결막염, 부비동염, 질염, 패혈증 포함.

c 호중구 감소증, 호중구 수 감소 포함.

d 빈혈, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 적혈구 수 감소 포함.

e 백혈구 감소증, 백혈구 수 감소 포함.

f 혈소판 수 감소, 혈소판 감소증 포함.

g 무기력증, 피로 포함.

MONARCH 2에서 추가 이상반응은 정맥 혈전색전 사례(심재성 정맥 혈전증, 폐 색전증, 뇌 정맥동 혈전증, 쇄골하 정맥 혈전증, 액와 정맥 혈전증, DVT 하대정맥)를 포함하며, 이는 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 5%에서 보고되었고, 이에 비해 풀베스트란트를 위약과 함께 투여 받은 환자에서는 0.9%에서 보고되었다.

표6: MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생하고, 위약과 풀베스트란트를 투여 받은 환자에 비해 2% 이상 더 높은 발생률을 나타낸 실험실적 검사 이상

	이 약과 풀베스트란트 병용 N=441			위약과 풀베스트란트 병용 N=223
	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %	모든 등급 %	3 등급 %	4 등급 %
크레아티닌 상승	98	1	0	74	0	0
백혈구 감소	90	23	<1	33	<1	0
호중구 수 감소	87	29	4	30	4	<1
빈혈	84	3	0	33	<1	0
림프구 감소	63	12	<1	32	2	0
혈소판 수 감소	53	<1	1	15	0	0
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가	41	4	<1	32	1	0
아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 증가	37	4	0	25	4	<1

크레아티닌 상승

아베마시클립은 사구체 기능에는 영향을 미치지 않으면서 신세뇨관 분비 수송체의 억제에 의해 혈청 크레아티닌을 증가시키는 것으로 확인되었다. 임상시험들에서 혈청 크레아티닌 상승(평균 증가, 0.2-0.3 mg/dL)은 이 약 투여 첫 28일 주기 이내에 발생하였으며, 투여 기간 동안 상승된 수준을 유지하였으나 안정적이었고, 투여 중단 시 회복되었다. 크레아티닌에 근거하지 않는 BUN, 시스타틴 C, 또는 계산된 GFR과 같은 대체 마커들은 신 기능이 손상되었는지 여부를 알아보기 위해 고려될 수 있다.

2) 시판 후 경험

이 약의 시판 후 사용시 다음과 같은 이상반응들이 확인되었다. 이러한 반응들은 불확실한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 그 빈도를 신뢰성있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

호흡기 질환: 간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis).

피부 및 피하조직 이상: 다형성 홍반

일반적 주의

1) 설사

이 약을 투여받은 환자에서 탈수 및 감염과 관련된 중증의 설사가 발생하였다.

3,691명의 유방암 환자를 대상으로 한 4건의 임상시험(MONARCH 1, MONARCH 2, MONARCH 3 및 MONARCH E 포함)에서 이 약을 투여받은 환자의 81~90%에서 설사가 발생하였다. 3등급의 설사는 이 약을 투여받은 환자의 8~20%에서 발생하였다.

대부분의 환자는 이 약의 치료 첫 달에 설사를 경험하였으며, 설사의 첫 번째 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 6일에서 8일 사이였다. 2등급 및 3등급 설사 기간의 중앙값은 각각 6~11일 및 5~8일 사이였다. 설사 환자의 19~26%는 이 약의 용량 중단이 필요했으며, 13~23%는 이 약의 용량 감량이 필요했다.

설사는 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 81%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 86%에서 발생하였다. 3 등급의 설사는 MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 받은 환자의 9%, MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 받은 환자의 13%에서 발생하였다. 설사 에피소드는 탈수 및 감염과 관련이 있었다.

설사 발생률은 이 약 투여를 시작한 첫 달에 가장 높았다. MONARCH 3에서 최초 설사 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 8일이었고, 2와 3 등급에 대한 설사 기간의 중앙값은 각각 11일과 8일이었다. MONARCH 2에서 최초 설사 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 6일이었고, 2와 3 등급에 대한 설사 기간의 중앙값은 각각 9일과 6일이었다. MONARCH 3에서 설사를 나타낸 환자의 19%는 투여 생략을, 13%는 용량 감소를 필요로 하였다. MONARCH 2에서 설사를 나타낸 환자의 22%는 투여 생략을, 22%는 용량 감소를 필요로 하였다. 설사 발현부터 소실까지 걸린 시간은 MONARCH 3, MONARCH 2간에 유사하였다.

무른 변의 징후가 처음 나타날 때 로페라마이드와 같은 지사제 치료를 시작하고, 음료 섭취를 늘려야 하며, 추가 지침 및 적절한 추적관찰을 위해 담당 의료인에게 알리도록 환자를 지도한다. 3 또는 4 등급의 설사 또는 입원을 요하는 설사가 발생하는 경우 독성이 1 등급 이하로 소실될 때까지 이 약의 투여를 중단하고, 이후 그 다음 낮은 용량으로 이 약의 투여를 다시 시작해야 한다.

2) 간 독성

이 약을 투여받은 환자에서 3등급 이상의 ALT(2~6%) 및 AST(2~3%) 상승이 보고되었다.

3,559명의 유방암 환자를 대상으로 한 3건의 임상시험(MONARCH 2, MONARCH 3 및 MONARCH E 포함)에서 3등급 이상의 ALT 상승의 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 57일에서 87일 사이였으며 3등급 미만으로의 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 13일에서 14일이었다. 3등급 이상의 AST 상승의 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 71일에서 185일 사이였으며 3등급 미만으로의 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 11일에서 15일이었다.

MONARCH 3의 이 약군과 위약군에서 3 등급 이상의 ALT 상승 (6% 대 2%) 및 AST 상승이(3% 대 1%) 보고되었다. MONARCH 2 의 이 약군과 위약군 각각에서, 3 등급 이상의 ALT 상승(4% 대 2%) 및 AST 상승 (2% 대 3%)이 보고되었다.

MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 ALT 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 61일이었고, 3 등급 미만으로의 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 14일이었다. MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 ALT 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 57일이었고, 3 등급 미만으로의 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 14일이었다. MONARCH 3에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 AST 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 71일이었고, 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 15일이었다. MONARCH 2에서 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자 중 3 등급 이상의 AST 상승을 나타낸 환자들에서 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 185일이었고, 소실까지 걸린 시간의 중앙값은 13일이었다.

이 약 요법을 시작하기 전, 처음 2개월간 2주마다, 다음 2개월간 매달, 그리고 임상적으로 필요할 때마다 간 기능 검사 (LFTs)를 모니터링한다. 지속적 또는 재발성 2 등급을 나타내거나, 3 또는 4 등급, 간 트랜스아미나제 상승을 나타내는 환자들에서 투여의 일시 중단, 용량 감소 또는 치료 주기 시작의 연기가 권장된다.

3) 정맥혈전색전증

3,559명의 유방암 환자를 대상으로 한 3건의 임상시험(MONARCH 2, MONARCH 3 및 MONARCH E 포함)에서 이 약을 투여받은 환자의 2~5%에서 정맥 혈전색전증이 보고되었다.

MONARCH 3에서 정맥혈전색전 사건은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자의 5%에서 보고된 반면, 아로마타제 억제제와 위약을 병용 투여한 환자에서는 0.6%에서 보고되었다. MONARCH 2에서 정맥 혈전색전 사건은 이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 5%에서 보고된 반면, 풀베스트란트와 위약을 병용 투여한 환자에서는 0.9%에서 보고되었다. 정맥 혈전색전 사건은 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 골반 정맥 혈전증, 뇌 정맥동 혈전증, 쇄골하 및 액와 정맥 혈전증 및 하대정맥 혈전증을 포함하였다. 임상 개발 프로그램에서 정맥 혈전색전증으로 인한 사망이 보고되었다.

이 약은 정맥 혈전색전증 병력이 있는 조기 유방암 환자에서 연구되지 않았다.

정맥 혈전증 및 폐 색전증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고, 의학적으로 적절히 치료한다. 모든 등급의 정맥 혈전색전증이 있는 조기 유방암 환자와 등급 3 이상의 정맥 혈전색전증이 있는 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 경우 이 약의 투여를 중단한다.

4) 동맥 혈전 색전증

전이성 유방암 연구에서 아베마시클립과 내분비요법제 병용 투여 시 아베마시클립 투여 군에서 심각한 동맥 혈전 색전증(arterial thromboembolic events, ATEs)(허혈성 뇌졸중 및 심근경색증 포함) 이 더 자주 보고되었다. 심각한 ATE 발생 환자에 대한 아베마시클립 지속 투여의 유익성 및 위해성을 고려해야 한다.

5) 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)

간질성 폐질환(ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)에 대한 중증 및 치명적인 사례들이 보고되었다. 간질성폐질환(ILD)/간질성 폐렴(pneumonitis)을 나타내는 임상적인 증상 또는 방사선적인 변화의 발현을 관찰한다.

상호작용

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향

CYP3A 억제제

강력한 및 보통의 CYP3A4 억제제는 아베마시클립 및 그 활성 대사체의 노출을 임상적으로 의미 있는 수준까지 증가시켰으며, 이로 인해 독성이 증가할 수 있다.

케토코나졸

케토코나졸과의 병용 사용을 피한다. 케토코나졸은 아베마시클립의 AUC를 최대 16배 증가시키는 것으로 예측된다.

기타 강력한 CYP3A 억제제

권장 시작 용량이 150 mg 1일 2회 인 환자들에서 케토코나졸 이외의 강력한 CYP3A 억제제와 병용 사용 시 이 약의 용량을 100mg 1일 2회까지 감소시킨다. 이상반응으로 인해 용량을 100 mg 1일 2회로 줄인 환자들에서, 강력한 CYP3A 억제제와 병용 사용 시 이 약의 용량을 50mg 1일 2회까지 추가로 감소시킨다. 이 약을 투여하고 있는 환자가 강력한 CYP3A 억제제 투여를 중단하는 경우 이 약의 용량을(억제제의 3-5반감기 경과 후) 억제제를 시작하기 전에 사용한 용량까지 증량한다.

환자들은 자몽 제품들을 피해야 한다.

보통의 CYP3A 억제제

보통의 CYP3A 억제제를 병용 사용할 경우, 이상 반응에 대하여 모니터링하고 필요한 경우, 용법용량의 표 1에 제시된 바와 같이 이 약의 용량을 50mg씩 감소시킬 것을 고려한다.

강력한 및 보통의 CYP3A 유도제

강력한 또는 보통의 CYP3A 유도제들을 병용 투여 하였을 때 아베마시클립 및 이것의 활성 대사체 혈장 농도를 감소시켰으며, 이는 활성 감소로 이어질 수 있다. 강력한 또는 보통의 CYP3A 유도제와의 병용 사용은 피해야 하며 대체 약제를 고려한다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]

1) 임부

위험 요약

동물 시험으로부터의 결과 및 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 이 약과 관련된 위험 정보를 제공하는 인체 자료는 없다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알린다. 동물 생식 독성 시험에서, 기관 형성 기간에 아베마시클립을 투여한 결과, 인체 최대 권장 용량에서의 AUC에 근거한 인체 임상 노출과 유사한 모체 노출에서 최기 형성 및 태자 체중 감소를 나타내었다. 임신한 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험을 알린다.

대상 집단에서 주요 출생 결함 및 유산의 배경 위험은 알려지지 않았다. 하지만 미국 일반인에서 주요 출생 결함의 배경 위험은 2-4%이며, 유산의 배경 위험은 임상적으로 확인된 임신의 15-20%이다.

자료

동물 자료

배-태자 발달 시험에서, 임신한 랫드의 기관 형성 기간에 아베마시클립 최대 15mg/kg/day를 경구 투여하였다. 4 mg/kg/day 이상의 용량은 태자 체중을 감소시켰고, 심혈관계 및 골격 기형 및 변화의 발생률을 증가시켰다. 이러한 결과들은 무명동맥 및 대동맥궁의 부재, 변위 된 쇄골하 동맥, 비 골화 된 복장뼈 분절, 흉추 중심의 양측성 골화 및 흔적 상태 또는 결절화 된 늑골을 포함하였다. 랫드에서 4mg/kg/day 투여 시 모체 전신 노출은 권장 용량에서의 인체 노출(AUC)과 거의 동등하였다.

2) 가임 여성 및 남성

임신 검사

동물 시험에 근거할 때 이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 이 약 투여를 시작하기 전 생식 능력이 있는 여성에 대한 임신 검사가 권장된다.

피임

이 약은 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 유해할 수 있다. 생식 능력이 있는 여성에게 이 약 투여하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 3주간 효과적인 피임법을 사용하도록 지도한다.

수태능(남성)

동물에서의 결과에 근거할 때 이 약은 생식능력이 있는 남성에서 수태력을 손상시킬 수 있다.

수유부에 대한 투여

인체 유즙에서의 아베마시클립 존재 또는 수유를 받는 영아 또는 유즙 생성에 미치는 영향에 대한 자료는 없다. 수유를 받는 영아에서 이 약으로 인한 중대한 이상반응의 가능성이 있으므로, 수유 중인 여성에게 이 약을 투여하는 동안 및 마지막 투여 후 최소 3주간 수유하지 않도록 지도한다.

소아에 대한 투여

소아 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

고령자에 대한 투여

MONARCH 1, MONARCH 2 및 MONARCH 3에서 이 약을 투여 받은 900명 중 38%가 65세 이상이었고, 10%가 75세 이상이었다. MONARCH 1, 2, 3에서 65세 이상의 환자들에서 3 또는 4 등급의 가장 흔한 이상반응 (≥5%)은 호중구 감소증, 설사, 피로, 오심, 탈수, 백혈구 감소증, 빈혈, 감염 및 ALT 상승이었다. 이 환자들과 연령이 더 낮은 환자들 간에 이 약의 안전성 또는 유효성에서 전반적인 차이는 없었다.

신장애 환자에 대한 투여

경도 또는 중등도 신 장애(CLcr ≥30-89 mL/min, Cockcroft-Gault [C-G]에 의해 추정) 환자들에 대한 용량 조절이 요구되지 않는다. 중증 신 장애(CLcr <30 mL/min, C-G), 말기 신장병 또는 투석을 받는 환자에서 아베마시클립의 약동학은 알려지지 않았다.

간장애 환자에 대한 투여

경도 또는 중등도 간 장애 (Child-Pugh A 또는 B) 환자들에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

중증의 간 장애 (Child-Pugh C) 환자들에게 이 약을 투여할 때는 투여 빈도를 줄인다.

과량투여 및 처치

이 약에 대한 알려진 해독제는 없다. 이 약의 과량 투여에 대한 치료는 일반적인 지지 치료로 구성되어야 한다.

보관 및 취급상의 주의

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의하여야 한다.

기타

전문가를 위한 정보

1) 임상약리

(1) 작용 기전

아베마시클립은 사이클린-의존성 키나제 4 및 6(CDK4 및 CDK6)의 억제제이다. 이 키나제들은 D-사이클린에 결합 시 활성화된다. 에스트로겐 수용체-양성(ER+) 유방암 세포주에서 cyclin D1 및 CDK4/6은 망막아세포종 단백질(Rb)의 인산화, 세포 주기 진행 및 세포 증식을 촉진한다. In vitro에서, 아베마시클립에 연속 노출시 Rb 인산화를 억제하였고, 세포 주기의 G1에서 S기로의 진행을 차단하여 노화 및 세포예정사를 나타낸다. 유방암 이종이식 모델에서 단일 성분으로 또는 항에스트로겐과 병용으로 중단 없이 매일 투여 한 아베마시클립은 종양 크기의 감소를 나타내었다.

(2) 약력학

심장 전기생리학

환자 및 건강한 지원자 시험에서 QTc 간격의 평가에 근거하였을 때 아베마시클립은 QTc 간격의 큰 평균 증가(즉, 20 ms)를 나타내지 않았다.

(3) 약동학

아베마시클립의 약동학은 전이성 유방암을 포함한 고형암 환자 및 건강한 시험대상자들에서 확인되었다.

단회 및 1일 2회 반복 투여로 50 mg (승인된 권장 용량인 150mg의 0.3배) 내지 200 mg의 아베마시클립을 투여한 후 혈장 노출 (AUC) 및 Cmax 의 증가는 거의 용량에 비례하였다. 정상 상태는 1일 2회 반복 투여 후 5일 이내에 도달하였으며, 추정된 기하 평균 축적비는 Cmax와 AUC에 근거하였을 때 각각 2.3 (50% CV) 및 3.2 (59% CV)였다.

흡수

단회 200mg 경구 투여 후 아베마시클립의 절대 생체 이용률은 45% (19% CV)이다. 아베마시클립의 Tmax 중앙값은 8.0시간이다(범위: 4.1-24.0 시간).

음식의 영향

건강한 시험대상자가 고지방, 고열량식(약 800-1000 칼로리로, 단백질 150 칼로리, 탄수화물 250 칼로리, 지방 500-600 칼로리)을 섭취하였을 때, 아베마시클립 및 그 활성 대사체의 AUC가 9% 증가하였고, Cmax는 26% 증가하였다.

분포

In vitro에서 아베마시클립은 인체 혈장 단백질, 혈청 알부민 및 alpha-1-acid glycoprotein에 152 ng/mL 내지 5066 ng/mL로 농도 비-의존적으로 결합하였다. 임상 시험에서 평균(표준 편차, SD) 결합 분율은 아베마시클립의 경우 96.3%(1.1), M2의 경우 93.4%(1.3), M18의 경우 96.8%(0.8), M20의 경우 97.8%(0.6)였다. 기하 평균 전신 분포 용적은 약 690.3 L(49% CV)이다.

유방암을 포함한 진행성 암 환자에서 아베마시클립 및 그 활성 대사체 M2 및 M20의 뇌척수액 내 농도는 비결합 혈장 농도와 동등하다.

소실

환자에서 아베마시클립의 기하평균 간 청소율(CL)은 26.0 L/h (51% CV)였으며, 환자에서 아베마시클립의 평균 혈장 소실 반감기는 18.3 시간이었다(72% CV).

대사

간 대사는 아베마시클립에 대한 주요 클리어런스 경로이다. 아베마시클립은 주로 시토크롬 P450 (CYP)3A에 의해 여러 대사체로 대사 되며, 주요 대사 경로를 대표하는 N-desethyl abemaciclib (M2)을 형성한다. 추가 대사체로는 hydroxylabemaciclib (M20), hydroxy-N-desethylabemaciclib(M18) 및 산화 대사체(M1)이다. M2, M18 및 M20은 아베마시클립과 동등한 효력이며, 이들의 AUC는 혈장에서 순환하는 총 분석 성분의 각각 25%, 13%, 26%를 차지하였다.

배설

방사성 표지 아베마시클립을 단 회 150 mg 경구 투여한 후 용량의 약 81%가 분변으로 회수되었고, 약 3%가 소변으로 회수되었다. 분변으로 배설된 용량의 대부분은 대사체였다.

특수 집단

연령, 성별 및 체중

암 환자에 대한 모집단 약동학 분석에 근거하여 연령(범위 24-91세), 성별(남성 134명, 여성 856명) 및 체중(범위 36-175 kg)은 아베마시클립의 노출에 영향을 미치지 않았다.

신 장애 환자

990명에 대한 모집단 약동학 분석에서 381명은 경도의 신 장애(60 mL/min ≤ CLcr <90 mL/min), 126명은 중등도 신 장애(30 mL/min ≤ CLcr <60 mL/min)로 경도 및 중등도 신 장애는 아베마시클립의 노출에 영향을 미치지 않았다. 중증 신 장애(CLcr <30 mL/min)가 아베마시클립의 약동학에 미치는 영향은 알려지지 않았다.

간 장애 환자

단 회 200 mg 아베마시클립을 경구 투여한 후, 혈장에서 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF는 정상적인 간 기능을 가진 시험대상자(n=10)에 비해 경도의 간 장애 시험대상자에서(Child-Pugh A, n=9) 1.2배 증가하였고, 중등도 간 장애 시험대상자에서(Child-Pugh B, n=10) 1.1배 증가하였으며, 중증 간 장애 시험대상자에서(Child-Pugh C, n=6) 2.4배 증가하였다. 중증 간 장애가 있는 시험대상자들에서 아베마시클립의 평균 혈장 소실 반감기는 정상 간 기능을 가진 시험대상자들에서의 24시간에 비해 55시간까지 늘어났다.

약물 상호작용 시험

아베마시클립에 대한 기타 약물의 영향

강력한 CYP3A 억제제: 케토코나졸 (강력한 CYP3A 억제제)은 아베마시클립의 AUC를 최대 16배 증가시킬 것으로 예측된다.

클래리스로마이신(강력한 CYP3A 억제제) 1일 2회 500mg을 단 회 50mg 용량(승인된 권장 150mg 용량의 0.3배)의 이 약과 병용 투여한 결과, 암 환자에서 아베마시클립 단독 투여에 비해 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF를 2.5배 증가시켰다.

보통의 CYP3A 억제제: 베라파밀 및 딜티아젬(보통의 CYP3A 억제제)은 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC를 각각 약 1.6배와 2.4배 증가시킬 것으로 예측된다.

강력한 CYP3A 유도제: 건강한 시험대상자들에서 리팜핀(강력한 CYP3A 유도제) 1일 600mg 용량을 단회 200 mg 용량의 이 약과 병용 투여는 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2, M18, M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF를 약 70% 감소시켰다.

보통의 CYP3A 유도제: 에파비렌즈, 보센탄, 및 모다피닐(보통의 CYP3A 유도제들)은 아베마시클립과 그 활성 대사체들(M2, M18, 및 M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC를 각각 53%, 41% 및 29%씩 감소시킬 것으로 예측된다.

로페라마이드: 건강한 시험대상자에게 단 회 8 mg의 로페라마이드와 단 회 400 mg의 아베마시클립 병용 투여는 아베마시클립과 그 활성 대사체(M2 및 M20)의 상대 역가가 조절된 비결합 AUC0-INF를 12% 증가시켰으며, 이는 임상적으로 관련이 없는 것으로 고려된다.

내분비 요법: 유방암 환자에 대한 임상시험에서 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑스메스탄의 아베마시클립 약동학에 대한 임상적으로 관련된 영향은 없었다.

다른 약물에 대한 아베마시클립의 영향

로페라마이드: 건강한 지원자에 대한 임상 약물 상호작용 시험에서 단 회 8 mg 용량의 로페라마이드와 단 회 400 mg 아베마시클립(승인된 권장 용량인 150mg의 2.7배)의 병용 투여는 로페라마이드만 투여한 경우에 비해 로페라마이드 AUC0-INF를 9% 증가시켰고, Cmax 를 35% 증가시켰다. 이러한 로페라마이드 노출 증가는 임상적으로 관련이 있을 것으로 고려되지 않는다.

메트포르민: 건강한 지원자에 대한 임상 약물 상호작용 시험에서 신장 OCT2, MATE1 및 MATE2-K 수송체의 임상적으로 관련된 기질인 메트포르민 단 회 100mg 용량을 단 회 400mg 용량(승인된 권장 용량인 150mg의 2.7배) 아베마시클립과의 병용 투여는 메트포르민만 투여한 경우에 비해 메트포르민 AUC0-INF 를 37% 그리고 Cmax 를 22% 증가시켰다. 아베마시클립은 메트포르민만 투여하는 경우에 비해 메트포르민의 신장 클리어런스와 신장 배설을 각각 45% 및 62% 감소시켰으며, 이오헥솔 클리어런스 및 혈청 시스타틴 C에 의해 측정된 사구체 여과율(GFR)에는 영향을 미치지 않았다.

내분비 요법: 유방암 환자에 대한 임상시험에서 풀베스트란트, 아나스트로졸, 레트로졸 또는 엑스메스탄의 약동학에 대한 아베마시클립의 임상적으로 관련된 영향은 없었다.

CYP 대사 경로 : 암환자에 대한 임상 약물 상호작용 시험에서, 아베마시클립 다회 복용(7일동안 1일 2회 200mg)은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 기질의 약동학에 대해 임상적으로 의미있는 변화를 일으키지 않았다. 아베마시클립은 CYP3A4의 기질이며, 이 대사의 자동 억제로 인한 아베마시클립의 약동학에서 시간 의존적 변화는 관찰되지 않았다.

In Vitro 시험

수송체 시스템: 아베마시클립 및 이것의 주요 활성 대사체는 승인된 권장 용량에서 도달 가능한 농도에서 신장 수송체 OCT2, MATE1 및 MATE2-K를 억제한다. 아베마시클립 임상 시험에서 관찰된 혈청 크레아티닌 상승은 OCT2, MATE1 및 MATE2-K를 통한 크레아티닌의 세뇨관 배설의 억제에 의한 것으로 보인다. 임상적으로 관련된 농도에서 아베마시클립 및 이것의 주요 대사체는 간 흡수 수송체 OCT1, OATP1B1 및 OATP1B3 또는 신장 흡수 수송체 OAT1 및 OAT3를 억제하지 않는다.

아베마시클립은 P-gp 및 BCRP의 기질이다. 아베마시클립 및 그 주요 활성 대사체, M2 및 M20는 간 흡수 수송체 OCT1, 유기 음이온 수송 폴리펩타이드 1B1(OATP1B1) 또는 OATP1B3의 기질이 아니다.

아베마시클립은 P-gp 및 BCRP를 억제한다. 민감한 P-gp 및 BCRP 기질에 대한 이러한 발견의 임상적 결과는 알려지지 않았다.

P-gp 및 BCRP 억제제: In vitro에서 아베마시클립은 P-gp 및 BCRP의 기질이다. P-gp 또는 BCRP 억제제의 아베마시클립 약동학에 대한 영향은 연구되지 않았다.

2) 비임상 독성

(1) 발암성, 돌연변이성, 수태력 손상

아베마시클립은 랫트와 마우스에 대한 2년 시험에서 발암성에 대해 평가되었다. 수컷 랫트에서, 아베마시클립을 인간에 대한 임상 노출의 약 1.5배의 노출로 매일 경구 투여한 결과 양성 고환 간질성 세포 선종이 생겼다. 추가로,인간에 대한 임상 노출의 약 0.1배의 노출에서 간질성 세포 과다 형성이 관찰되었다. 이러한 효과가 인간에게 나타날지는 알려져 있지 않다. 마우스나 암컷 랫트에서 아베마시클립 투여로 인한 신생물 소견은 없었다.

아베마시클립 및 이것의 인체 활성 대사체인 M2 및 M20은 세균 복귀 돌연변이(Ames) 시험에서 돌연변이성이 없었고, 차이니즈 햄스터 난소 세포 또는 사람 말초 혈액 림프구에서의 in vitro 염색체 이상 시험에서 염색체 이상을 유발하지 않았다. 아베마시클립은 in vivo 랫드 골수 소핵 시험에서 염색체 이상을 유발하지 않았다.

수태력에 대한 아베마시클립의 영향을 평가하기 위한 시험은 실시되지 않았다. 3개월까지의 반복 투여 독성 시험에서 랫드의 경우 10mg/kg/day 이상 및 개의 경우 0.3 mg/kg/day 이상 용량에서 아베마시클립과 관련된 고환, 부고환, 전립선 및 정낭에서의 결과는 장기 중량 감소, 세뇨관 내 세포 파편, 정액 감소증, 세뇨관 확대, 위축, 및 퇴행/괴사를 포함하였다. 랫드와 개에서 이러한 용량들은 권장되는 인체 최대 용량에서 인체 노출(AUC)의 각각 약 2배 및 0.02배였다.

3) 임상시험

조기 유방암

무작위배정 제3상 임상시험 MONARCH E : 이 약과 내분비 요법 병용

재발 위험이 높은HR 양성, HER2 음성, 림프절 양성 조기 유방암이 있는 남녀에 대한 무작위배정, 라벨 공개, 두 코호트, 제3상 임상시험인 MONARCH E에서 보조 내분비 요법과 병용한 이 약의 유효성과 안전성이 평가되었다. 코호트 1에서 재발의 고위험은 임상적 및 병리학적 특성에 의해 정의되었다: ≥4 pALN(양성 액와 림프절), 또는 1-3 pALN 과 적어도 다음 기준 중 적어도 하나: 종양 크기 ≥5cm 또는 조직학적 3 등급.

2년간 총 5637 명의 환자가 1:1 의 비율로 무작위 배정되어 이 약 150 mg 1일 2회와 의사 선택에 따른 표준 내분비 요법 병용, 또는 표준 내분비요법 단독을 투여받았다. 무작위 배정은 이전 화학요법, 폐경 상태 및 지역에 따라 층화되었다. 남성은 폐경후로서 층화되었다. 환자는 근치적 (수술전 보조 또는 보조 화학요법과 병용하거나 병용하지 않은) 국소 요법을 완료한 적이 있었다. 환자는 이전 화학요법 또는 방사선요법의 모든 급성 부작용으로부터 반드시 회복되었어야 했다. 무작위 배정 이전에 화학요법 후 21일 및 방사선요법 후 14일의 휴약기간이 필요했다. 환자는 무작위 배정 이전 최대 12주까지의 보조 내분비 요법을 받는 것이 허용되었다. 풀베스트란트에 의한 보조 치료는 표준 내분비요법으로 허용되지 않았다. 동부종양학협력그룹(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 활동도 상태 0 또는 1 인 환자가 참여에 적합했다. VTE 의 이력이 있는 환자는 시험에서 제외되었다. 시험 투여기 종료 후, 의학적으로 적합한 경우 두 투여군 모두에서 환자는 적어도 5년의 누적 기간 동안 그리고 최대 10년까지 계속해서 보조 내분비요법을 받았다. 폐경 전 및 폐경 이행기 여성, 그리고 남성에게 임상적으로 필요한 경우, LHRH 작용제가 투여되었다.

5637명의 무작위 배정된 환자 중, ITT 집단의 91% 를 대표하는 5120명이 코호트 1에 등록되었다. 코호트 1에서, 환자 인구통계학과 베이스라인 종양 특성은 치료군 사이에서 균형을 이루었다. 등록된 환자의 나이 중앙값은 약 51세(범위, 22-89세)였고, 환자의 15% 가 65세 이상, 99% 가 여성, 71% 가 백인, 24% 가 아시아인, 그리고 5% 가 기타였다. 환자의 43% 가 폐경 전 또는 폐경 이행기였다. 대부분의 환자가 이전 화학요법(36% 수술전 보조, 62% 보조) 및 이전 방사선요법(96%)을 받았다. 환자가 받았던 최초 내분비 요법은 레트로졸(39 %), 타목시펜(31 %), 아나스트로졸(22 %) 또는 엑스메스탄(8 %)을 포함했다.

환자의 65% 가 4개 이상의 양성 림프절을 가지고 있었고, 41% 가 3등급 종양을 가지고 있었으며, 24% 가 수술 시 ≥5cm 의 병리학적 종양 크기를 가지고 있었다.

일차 평가변수는 무작위 배정에서부터 동측성 침습성 유방 종양 재발, 국부 침습성 유방암 재발, 원격 재발, 대측성 침습성 유방암, 두 번째 원발성 비-유방 침습성 암의 첫 번째 발생 또는 모든 원인에 의한 사망까지 걸린 시간으로 정의된 ITT 집단에서의 침습성 질병이 없는 생존(invasive disease-free survival, IDFS)이었다. 핵심 이차 평가변수는 무작위 배정에서부터 첫 번째 원격 재발 발생 또는 모든 원인에 의한 사망까지 걸린 시간으로 정의된 ITT 집단에서의 원격 재발이 없는 생존(Distant relapse free survival, DRFS)이었다.

이 시험의 일차 목적은 사전에 계획된 중간 분석(마감일 2020년 3월 16일)에서 충족되었다. ITT 집단에서 내분비요법 단독 대비 이 약과 내분비 요법을 병용 투여받은 환자에서 통계적으로 유의한 IDFS 개선이 관찰되었다. 승인은 대규모 하위집단인, 코호트 1 에 대해 이루어졌다.

추가 분석에서(마감일 2021년 4월 1일), 코호트 1 의 환자 중 91% 가 2년의 시험 치료 기간에서 벗어났으며, 추적 관찰 기간의 중앙값은 27.7개월이었다.

코호트 1 의 유효성 결과가 표 6 및 그림 1 에 요약되어 있다.

표 7. MONARCH E: 유효성 자료 요약(코호트 1 집단)

	이 약과 내분비 요법 병용 N=2555	내분비 요법 단독 N=2565
침습성 질병이 없는 생존(Invasive isease-free survival, IDFS)
이상반응 사례를 나타낸 환자 수(n , %)	218 (8.5)	318 (12.4)
위험비(95% CI)	0.680 (0.572, 0.808)
24개월째 IDFS (%, 95% CI)	92.6 (91.4, 93.5)	89.6 (88.3, 90.8)
원격 재발이 없는 생존(Distant relapse free survival, DRFS)
이상반응 사례를 나타낸 환자 수(n, %)	179 (7.0)	266 (10.4)
위험비 (95% CI)	0.669 (0.554, 0.809)
24개월째 DRFS (%, 95% CI)	94.1 (93.0, 95.0)	91.2 (90.0, 92.3)

약어: CI = confidence interval(신뢰구간).

자료마감일 2021년 4월 1일

그림 1. monarchE: IDFS 의 Kaplan-Meier 곡선(연구자 평가, 코호트 1 집단)

Abbreviations: CI = confidence interval; ET = endocrine therapy; HR = hazard ratio; IDFS = invasive disease-free survival; N = number of patients in the population.

자료마감일 2021년 4월 1일

코호트 1 내에서 지리학적 지역, 폐경 상태 및 이전 화학요법에 의해 정의된 환자 하위군에 걸쳐 유익성이 관찰되었다.

진행성 또는 전이성 유방암

이 약과 아로마타제 억제제(아나스트로졸 또는 레트로졸)의 병용(MONARCH 3)

이 질병 조건에서 이전의 전신 요법 사용 경험이 없는 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성

MONARCH 3은 HR-양성, HER2-음성의 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에 대한 일차 내분비 기반 요법으로서 비스테로이드성 아로마타제 억제제와 병용한 무작위 배정(2:1), 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험으로 이전에 유방암에 대한 전신 요법 치료 경험이 없는 환자들을 포함하였다.

무작위 배정은 질병 부위(내장, 뼈 단독 또는 기타) 및 이전의(선행) 보조 내분비 요법(아로마타제 억제제 대 기타 요법 대 이전의 내분비 요법 경험 없음)에 따라 층화되었다. 총 493명의 환자들이 무작위 배정되어150 mg의 이 약 또는 위약 1일 2회 경구 투여와 함께 의사가 선택한 레트로졸(환자의 80%) 또는 아나스트로졸(환자의 20%)을 투여 받았다. 환자의 연령 중앙값은 63세(범위, 32-88 세)였으며, 대부분 백인(58%) 또는 아시아인(30%)이었다. 총 51% 가 이전의 전신 요법을 받은 경험이 있었고, 환자의 39%가 항암화학요법을 받았으며, 53%는 내장 질병을, 22%는 뼈 단독 질병을 갖고 있었다.

유효성 결과를 표 7과 그림 2에 요약하였다. PFS는 RECIST version 1.1에 따라 평가되었으며, 눈가림 된 독립적 방사선 검토에 근거한 PFS 평가는 연구자의 평가와 일관되었다.

질병 부위 및 이전의(선행) 보조 내분비 요법의 환자 층화 하위군 간에 일관된 결과가 관찰되었다. PFS 분석 시점에 환자의 19%가 사망하였고, 전체 생존 자료는 충분하지 않았다.

표 8: MONARCH 3 의 유효성 결과(연구자 평가, Intent-to-Treat 집단)

	이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법	위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법
무진행 생존	N=328	N=165
이상반응사례를 나타낸 환자 수 (n, %)	138 (42.1)	108 (65.5)
중앙값 (개월, 95% CI)	28.2 (23.5, NR)	14.8 (11.2, 19.2)
위험비 (95% CI)	0.540 (0.418, 0.698)
p-값	<0.0001
측정가능한 질병이 있는 환자에서의 객관적 반응	N=267	N=132
객관적 반응율^a,b (n, %)	148 (55.4)	53 (40.2)
95% CI	49.5, 61.4	31.8, 48.5

약어: CI = confidence interval(신뢰 구간), NR = not reached(도달되지 않음).

a 완전 반응 + 부분 반응

b 확인된 반응에 근거함.

그림 2. 무진행 생존의 Kaplan-Meier 곡선: 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법 대 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법(MONARCH 3)

PFS 분석 시점 이후 두 군에서 총 314건의 사건이 발생한 시점에 전체 생존(OS) 최종 분석을 수행하였으나, 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

표 9: MONARCH 3 의 전체 생존 최종 분석 결과(Intent-to-Treat 집단)

	이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법	위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법
전체 생존	N=328	N=165
사건 수 (n, %)	198 (60.4)	116 (70.3)
중앙값 (개월, 95% CI)	66.81 (59.21, 74.83)	53.72 (44.75, 59.34)
위험비 (95% CI)	0.804 (0.637, 1.015)

그림 3. 전체 생존의 Kaplan-Meier 곡선: 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법 대 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법(MONARCH 3)

베이스라인 시점에 내장 전이가 있는 시험대상자 하위군에서 전체 생존의 최종 분석 결과 위험비는 0.758 (95% CI: 0.558, 1.030), OS 중앙값은 이 약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법에서 63.72 개월, 위약과 아나스트로졸 또는 레트로졸 병용 요법에서 48.82 개월로, 통계적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

이 약과 풀베스트란트 병용 요법(MONARCH 2)

이전의 보조 요법 또는 전이성 내분비 요법 중 또는 후에 질병이 진행된 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자

MONARCH 2(NCT02107703)는 전이성 조건에서 항암화학요법을 받은 경험이 없는 내분비 요법 후 질병이 진행된 환자들에서 풀베스트란트와 병용한 HR-양성, HER2-음성 전이성 유방암이 있는 여성에 대한 무작위 배정, 위약 대조, 다기관 시험이었다. 무작위 배정은 질병 부위(내장, 뼈 단독 또는 기타) 및 이전의 내분비 요법(1차 또는 2차 내성)에 대한 민감성에 따라 층화 되었다. 일차 내분비 요법 내성은 보조 내분비 요법 시작 후 처음 2년간 재발 또는, 전이성 유방암에 대한 일차 내분비 요법 시작 후 처음 6개월 이내의 진행 병변으로 정의되었다. 총 669명의 환자들이 무작위 배정되어 이 약 또는 위약을 1일 2회 경구 투여하고, 첫 번째 주기의 제 1일과 15일 그리고 두 번째 주기부터는 제 1일(28일 주기)에 풀베스트란트 500mg을 근육내 주사로 투여 받았다. 폐경 전/폐경 이행기 여성들이 이 시험에 등록되었고, MONARCH 2 시작 전 최소 4주간 및 시험 기간 중 생식샘자극호르몬 방출 호르몬 작용제 인 고세렐린을 최소 4주간 투여 받았다. 환자들은 진행 병변 또는 관리되지 않는 독성이 나타날 때까지 계속 치료를 받았다.

환자 연령의 중앙값은 60세였고(범위, 32-91 세), 환자의 37%는 65세보다 연령이 높았다. 대부분은 백인이었고(56%), 환자의 99%는Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 기능상태 지수 0 또는 1이었다. 환자의 20%는 신규 전이성 질병을 나타내었고, 27%는 뼈 단독 질병을 나타내었으며, 56%는 내장 질병을 나타내었다.

환자의 25%가 일차 내분비 요법 내성을 나타내었다. 환자의 17%가 폐경 전 또는 폐경 이행기였다.

MONARCH 2 시험의 유효성 결과는 표 9, 그림 3, 그리고 그림4에 요약되어 있다. 눈가림 된 독립적 방사선 검토에 근거한 PFS평가는 연구자의 평가와 일치하였다.

PFS와 OS에 있어서 질병 부위 및 내분비 요법 내성의 환자 층화 하위군 간에 일관된 결과가 관찰되었다.

표 10: MONARCH 2 의 유효성 결과(Intent-to-Treat 집단)

	이 약과 풀베스트란트 병용요법	위약과 풀베스트란트 병용요법
무진행 생존 (연구자 평가)	N=446	N=223
이상반응사례를 나타낸 환자 수 (n, %)	222 (49.8)	157 (70.4)
중앙값 (개월, 95% CI)	16.4 (14.4, 19.3)	9.3 (7.4, 12.7)
위험비 (95% CI)^a	0.553 (0.449,0.681)
p-값^a	p<.0001
전체 생존^b
사망 수(n, %)	211 (47.3)	127 (57.0)
개월에 따른 OS 중앙값(95% CI)	46.7(39.2, 52.2)	37.3 (34.4, 43.2)
위험비 (95% CI) ^a	0.757 (0.606, 0.945)
p-값^a	p=.0137
측정 가능 한 질병이 있는 환자에서의 객관적 반응	N=318	N=164
객관적 반응율^a (n, %)	153 (48.1)	35 (21.3)
95% CI^c	42.6, 53.6	15.1, 27.6

약어: CI = confidence interval(신뢰 구간)

OS = overall survival(전체 생존)

a 질병부위(내장 전이 vs 뼈 단독 전이 vs 그 외)와 내분비 요법 내성(일차 내성 vs 이차 내성)에 의해 층화된

b 0.021의 분배된 알파값과 비교한 p-값을 가진 사전에 정의된 중간 분석의 데이터(계획된 최종 분석에 필요한 례수들의 77%에 해당)

c 완전 반응 + 부분 반응

그림 4. 무진행 생존의 Kaplan-Meier 곡선: 이 약과 풀베스트란트 병용 요법 대 위약과 풀베스트란트 병용 요법(MONARCH 2)

그림 5. 전체 생존의 Kaplan-Meier 곡선: 이 약과 풀베스트란트 병용 요법 대 위약과 풀베스트란트 병용 요법(MONARCH 2)

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주성분코드	686602ATB [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806708011803
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ATC 코드	abemaciclib / L01EF03 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	421 (항악성종양제 ) [항암화학요법 등 공고내용 전문] [암질환 사용약제관련 심평원 공고조회]
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