전문가를 위한 정보
1) 약리작용
올라파립은 인간 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제 효소 (PARP 1, PARP 2, 및 PARP 3)의 강한 억제제이며, 단독 요법 또는 확립된 항암화학요법과의 병용 요법 또는 새로운 호르몬 제제와의 병용 요법으로 in vitro 에서 특정 종양 세포주의 증식 그리고, in vivo 에서 종양 증식을 억제하는 것으로 확인되었다.
BRCA 결핍 in vivo 모델에서, 백금 치료 후 투여된 올라파립은 백금 치료만 실시한 경우에 비해 종양 진행의 지연 및 전체 생존의 증가를 보였으며, 이는 올라파립 유지 치료 기간과 상관성이 있었다.
전립선암 모델에 대한 비임상 연구에서는 PARP 억제제와 차세대 호르몬 제제를 함께 투여했을 때 복합 항종양 효과가 보고되었다. PARP는 안드로겐 수용체(AR) 신호전달의 양성 공동 조절에 관여하며, 이는 PARP/AR 신호전달이 동시 억제될 때 증강된 AR 표적 유전자 억제로 이어진다. 다른 전임상 연구에서는 NHA 치료가 일부 HRR 유전자의 전사를 억제하여 HRR 결핍을 유도하고 비유전적 메커니즘을 통해 PARP 억제제에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 보고되었다.
2) 약동학적 정보
일반
300mg 정제 용량에서 올라파립의 약동학은 겉보기 혈장 청소율 ~7 L/h, 겉보기 분포 용적 ~158 L 및 말단 반감기 15시간의 특성을 나타내었다. 반복 투여 시, AUC 축적비 1.8이 관찰되었으며, PK는 어느 정도 시간 의존적인 것으로 보였다.
흡수
정제 제형으로(2 x 150mg) 올라파립 경구 투여 후, 흡수는 신속하였고, 최고 혈장 농도의 중앙값은 일반적으로 투여 후 1.5시간에 도달하였다.
음식과 함께 투여하였을 때, 속도는 감소하였으나(tmax 는 2.5시간까지 지연되고 Cmax 는 약 21% 감소함), 올라파립의 흡수 정도에 유의한 영향이 없었다 (AUC 투여 비율: 1.08; 90% CI: 1.01, 1.16). 결과적으로, 환자들은 음식과 관계없이 이 약을 투여 받을 수 있다.
분포
in vitro 혈장 단백질 결합은 대략적인 Cmax. 인 10 µg/mL에서 약 82%이다.
In vitro에서, 올라파립의 인체 혈장 단백질 결합은 용량 의존적이었다; 결합 분획은 1 µg/mL에서 약 91%였으며, 10 µg/mL에서 82%로 감소하였고, 40 µg/mL에서 70%로 감소하였다. 정제 단백질 용액에서, 알부민에 결합한 올라파립 분획은 약 56%였고, 이는 올라파립 농도와 무관하였다. 동일한 분석법을 사용하였을 때, alpha-1 acid glycoprotein에 결합한 분획은 10 µg/mL에서 29%였고, 더 높은 농도에서 결합률이 감소하는 경향을 보였다.
대사
In vitro에서, CYP3A4/5는 올라파립의 대사를 주로 담당하는 효소로 확인되었다.
여성 환자에게 14C-올라파립을 경구 투여한 후, 미변화체 올라파립은 혈장 내 순환하는 방사능의 대부분을 차지하였으며(70%), 소변과 분변 모두에서 주요 성분으로 확인되었다 (각각 용량의 15% 및 6%). 올라파립의 대사는 광범위하며, 주요 대사 부위는 piperazine 및 fluorobenzyl 환 구조이다. 대사의 대부분은 산화 반응에 의한 것이었으며, 생성된 많은 성분들은 이후 글루쿠로나이드 또는 황산 포합 반응을 받았다. 혈장, 소변 및 분변에서 각각 최대 20, 37 및 20개의 대사체가 검출되었으며, 이들 대부분은 투여된 성분의 <1%를 차지하였다. ring-open piperazin-3-ol 모이어티 및 2개의 단일 산화 대사체(각각 ~10%)가 주요 순환 성분이었으며, 단일 산화 대사체 중 하나는 배설물에서 주요 대사체였다(소변 및 분변 방사능의 각각 6% 및 5%).
In vitro 에서, 올라파립은 UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, 또는 CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1을 억제하지 않거나 거의 억제하지 않았으며, 이들 CYP 효소들의 임상적으로 유의한 시간 의존적 억제제로 예상되지 않는다. 올라파립은 in vitro에서 UGT1A1을 억제하였으나, 생리학 기반 약동학적 모델 시뮬레이션 결과, 이는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 나타났다. 효소 활성을 사용한 평가에 근거할 때, 올라파립은 CYP2C9 또는 2C19의 유도제가 아니었다. In vitro에서, 올라파립은 방출(efflux) 수송체 P-gp의 기질로 이를 억제하지만(IC50 = 76µM), 이것이 임상적으로 의미가 있을 가능성은 희박하다.
In vitro 에서, 올라파립이 OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP 또는 MRP2에 대한 기질이 아니며, BCRP의 약한 억제제이고, OATP1B3, OAT1 또는 MRP2의 억제제가 아니라는 것을 자료에서 보였다.
배설
14C-올라파립의 단회 투여 후, 투여된 방사능의 ~86%는 7일의 수집 기간 내에 회수되었고, 이 중 ~44%는 소변을 통해, ~42%는 분변을 통해 회수되었다. 물질의 대부분은 대사체로 배설되었다.
특수 집단
모집단 기반 PK 분석에서, 환자의 연령, 성별, 체중, 종양 위치 또는 인종(백인 및 일본인 환자 포함)은 유의한 공변량이 아니었다.
신장애의 영향
경증의 신장애(크레아티닌 청소율: 51-80 mL/min) 환자에게 단회 300mg의 올라파립을 경구 투여한 후, 정상 신기능 환자에 비해 AUC는 24% 증가하였고, Cmax 는 15% 증가하였다. 경증의 신장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
중등증의 신장애(크레아티닌 청소율 31-50mL/min) 환자에게 단회 300mg의 올라파립을 경구 투여한 후, AUC는 44% 증가하였고, Cmax 는 26% 증가하였다. 중등증의 신 장애 환자에 대해 이 약의 용량 조절이 권장된다.
올라파립은 중증의 신장애 환자 또는 말기 신장병 환자(크레아티닌 청소율 ≤30 ml/min)에서 연구되지 않았다.
간장애의 영향
경증의 간장애(Child-Pugh 분류 A) 환자에게 단회 300mg의 올라파립을 경구 투여한 후, 정상 간 기능을 가진 환자에 비해 AUC는 15% 증가하였고, Cmax 는 13% 증가하였으며, 중등증의 간 장애 환자에서는 (Child-Pugh 분류 B) AUC가 8% 증가하였고, Cmax 는 13% 감소하였다. 경증 또는 중등증의 간 장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
올라파립은 중증의 간 장애 환자(Child-Pugh 분류 C)에서 연구되지 않았다.
3) 임상시험 정보
새로 진단된 진행성 난소암의 유지치료
SOLO1은 제 3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험으로, 진행성(FIGO Stage III-IV) 고도의 자궁내막양 또는 장액성 BRCA 변이 난소암 환자를 대상으로 이 약의 유지치료(300 mg [2 x 150 mg 정]을 1일 2회 투여)의 유효성을 위약과 비교하였다. 이 시험은 1차 백금 기반 항암화학요법 후 반응(CR[완전 반응] 또는 PR[부분 반응])을 나타낸 391명의 환자를 무작위 배정하였다(2:1의 무작위 배정: 올라파립 군 260명 및 위약군 131명). 환자들은 1차 백금 항암화학요법에 대한 반응(CR 또는 PR)에 따라 층화되었다. 투여는 2년간 또는 기저 질병의 진행시까지 계속되었다. 완전 임상 반응을 유지한 환자들에서(즉, 방사선적 질병 증거가 없음), 최대 투여 기간은 2년이었다; 하지만, 안정적으로 유지된 질병의 증거를 나타낸 환자들은 (즉, 질병 진행의 증거가 없음) 2년 이상 이 약의 투여를 계속할 수 있었다.
이 시험은 올라파립 투여군에서 위약군에 비해 시험자가 평가한 PFS에서 임상적으로 관련있고 통계적으로 유의한 개선을 보였으며, 위험비는(HR) 0.30이었다 (95% CI 0.23 – 0.41; p< 0.0001; 올라파립의 경우 중앙값에 도달하지 못하였고, 위약군에서의 중앙값은 13.8개월). Kaplan-Meier 평가에 근거하였을 때, 12, 24, 및 36개월에 무진행을 나타낸 환자의 비율은 올라파립 군에서 88%, 74%, 및 60%였고, 이에 비해 위약군에서는 51%, 35% 및 27%였다; 추적관찰 기간의 중앙값은 올라파립 군과 위약군 모두에서 41개월이었다. PFS의 시험자 평가는 PFS에 대해 눈가림된 독립적 중앙 방사선적(BICR) 검토로 뒷받침되었다(HR 0.28; 95% CI 0.20-0.39; p< 0.0001; 올라파립의 경우 중앙값에 도달하지 못했고, 위약군에서는 14.1개월). PFS2에서도 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었으며, HR은 0.50으로 (95% CI 0.35-0.72; p=0.0002; 올라파립 군에서는 중앙값에 도달하지 않았고, 위약군에서는 41.9개월), 이는 올라파립 군에서 관찰된 이익이 후속 요법의 사용에도 불구하고 명백하게 유지되었음을 보여준다(표 3 참고).
PFS 분석 시점에, TFST에서 올라파립 투여군 환자들은 임상적으로 의미있고, 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다(표 3 및 그림 2). 마지막 환자가 무작위 배정된 후 7년 후에 수행된 기술적 분석에서는 OS가 수치적으로 올라파립군에 유리하여 임상적으로 의미 있는 이익이 있음을 입증했다(표 3, 그림 2).
표 3 SOLO1에서 새로 진단된 BRCA 변이 진행성 난소암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약
| |
올라파립 300 mg bd |
위약 |
| PFS (성숙도 51%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
102:260 (39) |
96:131 (73) |
| 기간의 중앙값(개월) |
NR |
13.8 |
| 12개월에 무진행 (%)a |
88 |
51 |
| 24개월에 무진행 (%)a |
74 |
35 |
| 36개월에 무진행 (%)a |
60 |
27 |
| HR (95% CI)b |
0.30 (0.23-0.41) |
| P값 (양측) |
p<0.0001 |
| PFS2 (성숙도 31%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
69:260 (27) |
52:131 (40) |
| 기간의 중앙값(개월) |
NR |
41.9 |
| HR (95% CI)b |
0.50 (0.35-0.72) |
| P 값 (양측) |
p=0.0002 |
| OS (성숙도 38%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
84:260 (32) |
65:131 (50)c |
| 기간의 중앙값(개월) |
NR |
75.2 |
| 36개월에 생존(%)a |
84 |
81 |
| 60개월에 생존(%)a |
73 |
63 |
| 84개월에 생존(%)a |
67 |
47 |
| HR (95% CI)b |
0.55 (0.40-0.76) |
| TFST (성숙도 60%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
135:260 (52) |
98:131 (75) |
| 기간의 중앙값(개월) |
64.0 |
15.1 |
| HR (95% CI)b |
0.37 (0.28-0.48) |
a Kaplan-Meier 평가.
b <1의 수치는 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다. 이 분석은 이전 백금 항암화학요법에 대한 반응(CR 또는 PR)을 공변량으로 포함하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다.
c 위약군에 속하며 후속 요법을 받은 97명 중, 58명이(60%) PARP 억제제를 투여받았다.
bd 1일 2회; NR 도달되지 않음; CI 신뢰 구간; PFS 무진행 생존; PFS2 두 번째 진행 또는 사망까지의 시간; OS 전체 생존; TFST 무작위 배정시점부터 최초 후속 요법 시작 또는 사망까지의 시간
그림 1 SOLO1: 새로 진단된 BRCA 변이 진행성 난소암 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 51% – 시험자 평가)
그림 2 SOLO1: 새로 진단된 BRCA1/2 변이 진행성 난소암 환자에 대한 OS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 38%)
백금민감성 재발성(PSR) 난소암
백금민감성 재발성 난소, 난관 또는 일차 복막암의 유지 치료 조건에서 이 약의 유효성은 백금민감성 재발성 및 BRCA 변이 질병이 있는 환자(SOLO2) 및 백금민감성 재발성 질병이 있는 환자(Study 19)에 대한 2개의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험에 의해 입증되었다.
BRCA 변이를 나타내는 PSR 환자들에 대한 SOLO2 시험
이 시험은 백금 기반 항암화학요법을 완료한 후 반응(CR 또는 PR)을 나타낸 고도 장액성 또는 자궁내막양 백금민감성 재발성 난소암이 있는 295명의 환자들을 대상으로 위약과 비교하여 진행시까지 투여된 이 약 유지 요법(300 mg [2 x 150 mg 정]을 1일 2회 투여)의 유효성을 비교하였다 (2:1 무작위 배정: 올라파립 196명, 위약 99명). 모든 환자들은 베이스라인에 배선 BRCA 변이의 증거를 나타내었다.
1차 평가변수는 RECIST 1.1을 이용하여 시험자 평가에 의해 확인된 PFS였다. 2차 유효성 평가변수는 PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; 및 HRQoL을 포함하였다.
이 시험은 올라파립에서 위약군과 비교하여 시험자가 평가한 PFS에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선을 입증하는 1차 목적을 만족하였으며, HR은 0.30 이었다(95% CI 0.22-0.41; p<0.0001; 중앙값은 올라파립 군에서 19.1개월 vs. 위약군에서 5.5 개월). PFS의 시험자 평가는 PFS에 대한 눈가림된 독립적 중앙 방사선 검토에 의해 입증되었다 (HR 0.25; 95% CI 0.18-0.35; p<0.0001; 중앙값은 올라파립 군에서 30.2개월 vs. 위약군에서 5.5 개월). 2년차에, 올라파립-투여 환자의 43%가 무진행을 유지한 반면, 위약 투여 환자에서는 15%만 이에 해당하였다. PFS2에서도 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었으며, HR은 0.50로 (95% CI 0.34-0.72; p=0.0002; 중앙값은 올라파립 군에서 도달하지 못함 vs. 위약군에서는 18.4개월), 올라파립에서 관찰된 이익이 후속 요법의 사용에도 불구하고 명백하게 유지되었음을 보여준다.
최종 OS에서(61% 성숙도) HR 은 (95% CI 0.54 1.00; p=0.0537; 올라파립 군 중앙값 51.7 개월 vs 위약군 중앙값 38.8 개월) 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. TDT, TFST 및 TSST에서도 올라파립 투여 환자들에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다 (표 4).
표 4 SOLO2에서 배선 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에 대한 주요 유효성 결과의 요약
| |
올라파립 300 mg 정 bd |
위약 |
| PFS (성숙도 63%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
107:196 (55) |
80:99 (81) |
| 기간의 중앙값(개월) |
19.1 |
5.5 |
| HR (95% CI)a |
0.30 (0.22-0.41) |
| P 값 (양측) |
p<0.0001 |
| PFS2 (성숙도 40%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
70:196 (36) |
49:99 (50) |
| 기간의 중앙값(개월) |
NR |
18.4 |
| HR (95% CI)a |
0.50 (0.34-0.72) |
| P 값 (양측) |
p=0.0002 |
| OS (성숙도 61%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
116:196 (59) |
65:99 (66)b |
| 기간의 중앙값 (95% CI, 개월) |
51.7 (41.5, 59.1) |
38.8 (31.4, 48.6) |
| HR (95% CI)a |
0.74 (0.54-1.00) |
| P 값 (양측) |
p=0.0537 |
| TFST |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
92:196 (47) |
79:99 (80) |
| 기간의 중앙값(개월) |
27.9 |
7.1 |
| HR (95% CI)a |
0.28 (0.21-0.38) |
| P 값*(양측) |
p<0.0001 |
| TDT |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
112:196 (57) |
86:99 (87) |
| 기간의 중앙값(개월) |
19.4 |
5.6 |
| HR (95% CI)a |
0.31 (0.23-0.42) |
| P 값*(양측) |
p<0.0001 |
| TSST |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
68:196 (35) |
60:99 (61) |
| 기간의 중앙값(개월) |
NR |
18.2 |
| HR (95% CI)a |
0.37 (0.26-0.53) |
| P 값*(양측) |
p<0.0001 |
*다중도에 대해 조절하지 않음
a<1의 수치는 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다. 이 분석은 이전 백금 항암화학요법에 대한 반응(CR 또는 PR) 및 끝에서 두 번째 백금 기반 항암화학요법에서 질병 진행까지 걸린 시간(>6-12개월 및 >12개월)을 공변량으로 포함하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다.
b대략적으로 위약 투여군 환자의 약 3분의 1이 (28/99; 28.3%) 후속 PARP 억제제 치료를 받았다.
bd 1일 2회; NR 도달되지 않음; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; CI 신뢰 구간; TDT 무작위 배정 후 투여중단 또는 사망까지 걸린 시간; TFST 무작위 배정 후 최초 후속 요법 시작 또는 사망시까지 걸린 시간; PFS2 무작위 배정 후 2차 진행까지 걸린 시간; TSST 무작위 배정 후 2차 후속 요법 시작 또는 사망시까지 걸린 시간
그림 3 SOLO2: 배선 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에서 PFS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 63%시험자 평가)
bd 1일 2회; PFS 무진행 생존
그림 4 SOLO2: 배선 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에서 OS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 61%)
PSR 환자에서의 시험 Study 19
이 시험은 백금 기반 항암화학요법을 완료한 후 반응(CR 또는 PR)을 나타낸 265명(올라파립 군 136명, 위약군 129명)의 PSR 환자를 대상으로 진행시까지 투여된 린파자 캡슐 유지치료 (400 mg [8 x 50 mg 캡슐] 1일 2회)의 유효성을 위약 투여와 비교하였다. 1차 평가변수는 RECIST 1.0를 이용한 시험자 평가에 근거한 PFS였다. 2차 유효성 평가변수는 OS, 질병 조절률(DCR), HRQoL, 및 질병과 관련된 증상을 포함하였다. 탐색적 분석 TFST 및 TSST도 실시하였다.
이 시험은 올라파립 군에서 위약군과 비교하여 통계적으로 유의하고 임상적으로 관련된 PFS의 개선을 입증한 1차 목적을 만족하였으며, HR은 0.35였다 (95% CI 0.25-0.49; p<0.00001; 중앙값은 올라파립 군에서 8.4개월 vs. 위약군에서 4.8 개월). 성숙도 79%의 OS에 대한 최종 분석에서 (자료 마감일 [DCO] 2016년 5월 9 일), 올라파립을 위약과 비교한 HR은 0.73이었다 (95% CI 0.55-0.95; p=0.02138 [전제된 유의 수준 <0.0095를 만족하지 못함]; 중앙값은 올라파립 군에서 29.8개월 vs. 위약군에서 27.8 개월). TFST 및 TSST도 올라파립 투여군에서 더 길었다 (표 4).
미리 계획된 하위군 분석 결과, 올라파립 유지 단독 요법에서 가장 큰 임상적 이익을 나타낸 하위군은 BRCA 변이 난소암 환자들로 (n=136, 51.3%) 확인되었다. 하위군 분석에서 다중도 전략은 적용되지 않았다. BRCA 변이 환자들에서, PFS 개선에 대한 HR은 0.18 이었다(95% CI 0.10-0.31; p<0.00001; 중앙값은 올라파립 군에서 11.2개월 vs. 위약군에서 4.3개월). OS의 2차 평가변수에서, 올라파립의 위약과 비교한 HR은 0.62였다 (95% CI 0.42-0.93; p=0.02140; 중앙값은 올라파립 군에서 34.9개월 vs. 위약군에서 30.2개월). 올라파립 투여군에서, 환자의 28.4%가 2년 이상 투여를 유지하였고, 14.9%가 5년 이상 투여를 유지하였다. 위약 투여군에서, 환자의 8.1%가 2년 이상 투여를 유지하였고, 1.6%가 5년 이상 투여를 유지하였다. TFST 및 TSST도 올라파립 투여 환자들에서 더 길었다(표 5).
Study 19에서 모든 환자 및 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에 대한 주요 유효성 결과는 표 4에 요약되어 있다.
표 5 Study 19에서 전체 환자 및 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에 대한 주요 유효성 결과 요약
| |
전체 환자 |
BRCA 변이 |
| |
올라파립 400 mg 캡슐 bd |
위약 |
올라파립 400 mg 캡슐 bd |
위약 |
| PFS – DCO 2010년 6월 30일 |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
60:136 (44) |
94:129 (73) |
26:74 (35) |
46:62 (74) |
| 기간의 중앙값(개월) |
8.4 |
4.8 |
11.2 |
4.3 |
| HR (95% CI)a |
0.35 (0.25-0.49) |
0.18 (0.10–0.31) |
| P 값 (양측) |
p<0.00001 |
p<0.00001 |
| OS - DCO 2016년 5월 09일 |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
98:136 (72) |
112:129 (87) |
49:74 (66) |
50:62 (81)b |
| 기간의 중앙값(개월) |
29.8 |
27.8 |
34.9 |
30.2 |
| HR (95% CI)a |
0.73 (0.55–0.95) |
0.62 (0.42–0.93) |
| P 값* (양측) |
p=0.02138 |
p=0.02140 |
| TFST – DCO 2016년 5월 09일 |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
106:136 (78) |
124:128 (97) |
55:74 (74) |
59:62 (95) |
| 기간의 중앙값(개월) |
13.3 |
6.7 |
15.6 |
6.2 |
| HR (95% CI)a |
0.39 (0.30-0.52) |
0.33 (0.22–0.49) |
| P 값* (양측) |
p<0.00001 |
p<0.00001 |
| TSST – DCO 2016년 5월 09일 |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
104:136 (77) |
119:128 (93) |
53:74 (72) |
56:62 (90) |
| 기간의 중앙값(개월) |
19.1 |
14.8 |
21.4 |
15.3 |
| HR (95% CI)a |
0.53 (0.40-0.69) |
0.43 (0.29-0.64) |
| P 값* (양측) |
p<0.00001 |
p=0.00003 |
* 하위군 분석 또는 전체 환자 TFST 및 TSST에 대하여 다중도 전략은 적용되지 않았다.
a HR= 위험비. <1의 수치는 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다. 분석은 투여군, 인종적 기원, 백금민감도 및 최종 백금 요법에 대한 반응의 인자를 공변량으로 하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다.
b BRCA 변이 하위군에서 위약 투여군 환자의 약 4분의 1이 (14/62; 22.6%) 후속 PARP 억제제를 투여받았다.
bd 1일 2회; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; DCO 자료 마감일; CI 신뢰 구간; TFST 무작위 배정시점부터 최초 후속 요법 시작 또는 사망까지의 시간; TSST 무작위 배정 시점부터 2차 후속 요법 시작 또는 사망까지의 시간.
배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자를 대상으로 한 OPINION 시험
OPINION은 2차 이상의 백금 기반 화학요법을 받은 이후 유해한 것으로 알려져 있거나 유해한 것으로 의심되는 배선BRCA 변이가 없는 PSR 고도의 장액성 또는 자궁내막양 난소암 환자에서의 유지치료로서 올라파립(300 mg[2 x 150 mg 정제] 1일 2회)을 연구한 단일군, 다기관 시험이었다. 백금 기반 화학요법을 완료한 후에 질병에서 반응(CR 또는 PR)이 있었던 환자들이 등록되었다. 총 279명의 환자가 등록되었고 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 올라파립을 투여받았다.
1차 평가변수는 변형된 RECIST v1.1에 따라 시험자가 평가한 PFS였다. 2차 평가변수에는 OS가 포함되었다.
유지요법으로 올라파립이 사용된 경우에, 올라파립은 배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자에서 임상적 활성을 나타냈다. 최종 전체 생존 분석(DCO 2021년 9월 17일) 시점에 확보된 OS 는 52.3%였다. OPINION에서 배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약을 표 6에 제시하였다.
표 6 OPINION에서 배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약
| |
올라파립 300 mg bd |
| PFS (성숙도 75%) – DCO 2020년 10월 2일 |
|
| 사건 수: 총 환자 수(%) |
210: 279 (75.3) |
| PFS 중앙값(95% CI), 개월a |
9.2 (7.6, 10.9) |
| OS (성숙도 52.3%) –DCO 2021년 9월 17일 |
|
| 사건 수: 총 환자 수(%) |
146: 279 (52.3) |
| OS 중앙값(95% CI), 개월a |
32.7 (29.5, 35.3) |
a Kaplan-Meier 기법을 이용하여 산출했다.
PFS 및 OS 중앙값의 신뢰구간은 Brookmeyer Crowley 방법을 기반으로 도출했다.
bd 1일 2회; PFS 무진행 생존; OS 전체 생존; DCO 데이터 마감; CI 신뢰구간.
진행성 난소암의 1차 병용 유지요법
PAOLA-1은 제 3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험이다. 새로 진단된 진행성(FIGO Stage III-IV) 고도의 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암의 유지요법으로 이 약(300mg(150mg x 2정) 1일 2회)과 베바시주맙(매 3주마다 1회씩, 1회 15 mg/kg 점적정맥주입)의 병용요법의 유효성을 위약과 베바시주맙의 병용과 비교하였다.
이 시험은 베바시주맙과 1차 백금 기반 항암화학요법을 완료한 후 완전 반응 또는 부분반응을 보였거나 완전한 수술적 절제로 질병의 증거가 없는 806명(2:1 무작위 배정: 올라파립/베바시주맙 537명 : 위약/베바시주맙 269명)의 환자를 무작위 배정하였다. 환자는 1차 치료 결과(종양감축 수술의 시기와 결과 및 백금 기반 항암화학요법에 대한 반응)와 전향적 현지 검사로 결정된 tBRCA 변이 상태에 의해 층화 되었다. 환자는 유지요법 세팅에서 베바시주맙을 계속 복용하였으며 마지막 항암화학요법 투약 완료 다음에 최소 3주부터 최대 9주 후에 이 약의 치료를 시작하였다. 이 약의 치료는 2년까지 또는 기저 질환의 진행시까지 지속하였다. 주치의가 치료를 지속함으로써 추가적 이익을 나타낼 수 있다고 판단하는 환자는 2년이 넘어도 치료받을 수 있었다. 베바시주맙의 치료는 항암화학요법과의 병용요법 및 유지요법을 포함하여 총 최대 15개월이었다.
이 시험은 올라파립/베바시주맙과 위약/베바시주맙의 비교에서 시험자가 평가한 PFS가 임상적으로 의미있고 통계적으로 유효한 개선을 보였다(HR 0.59, 95% CI 0.49-0.72, p<0.0001 올라파립/베바시주맙 중앙값 22.1 개월 vs 위약/베바시주맙 16.6 개월). PFS에 대한 눈가림된 독립적 중앙 방사선(BICR) 검토는 시험자가 평가한 PFS의 결과를 뒷받침하였다. HRD 양성 종양 환자(BRCA변이 또는 유전체 불안정성(종합 스코어 42점 이상)으로 정의) 387명에 대한 하위군 유효성 분석 결과는 아래 표 7과 그림 5와 그림 6에 요약되어 있다. HRD 양성 환자들(tBRCAm 및/또는 GIS)의 OS 최종 분석(2022년 3월 22일 DCO)에서 올라파립/베바시주맙군이 위약/베바시주맙군 대비 OS가 수치적으로 개선되었다(표 7 참조).
표 7 유효성 결과 - PAOLA-1 (HRD-양성*, 시험자 평가)
| |
올라파립/베바시주맙 (n=255) |
위약/베바시주맙 (n=132) |
| PFS |
| 사건 수 (%) |
87 (34%) |
92 (70%) |
| 중앙값(개월) |
37.2 |
17.7 |
| HRa (95% CI) |
0.33 (0.25, 0.45) |
| OS |
| 사건 수 (%) |
93 (36%) |
69 (52%) |
| 중앙값(개월) |
75.2 |
57.3 |
| HRa (95% CI) |
0.62 (0.45, 0.85) |
*PFS에 대한 맹검 독립적 검토 결과는 연구자가 평가한 PFS 결과와 일치했다.
a 분석은 층화되지 않은 Cox 비례 분석 모델을 사용하여 수행하였다. CI 신뢰구간
그림 5 PAOLA-1: HRD 양성 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot(시험자평가)
그림 6 PAOLA-1: HRD 양성 환자에 대한 OS의 Kaplan-Meier plot
*최종 OS 분석결과에 근거함.
Myriad myChoice® HRD Plus에 따른 탐색적 바이오마커 하위군 분석
Myriad myChoice® HRD Plus 테스트를 사용한 무작위 배정 후 테스트를 기반으로 탐색적 하위 군 분석이 수행되었다(알려진 HRD 상태 N=664/806, FAS의 82%인 하위 집합). 1차 평가변수 PFS 및 최종 OS에 대한 결과는 표 8에 제시되어 있다. Myriad HRD 양성인 하위군(tBRCAm 포함 및 제외)에서 임상적으로 의미 있는 개선이 있었다. Myriad HRD 음성으로 분류된 환자의 경우, 베바시주맙에 올라파립을 추가하는 요법으로 인한 이익이 관찰되지 않았다.
표 8 1차 PFS(DCO- 2019년 3월 22일) 및 최종 전체 생존(OS)(DCO- 2022년 3월 22일)에 대한 탐색적 하위그룹 분석 요약
| |
PFS (DCO 22 March 2019) |
최종OS (DCO 22 March 2022) |
| |
린파자/ 베바시주맙 |
위약/ 베바시주맙 |
린파자/ 베바시주맙 |
위약/ 베바시주맙 |
| HRD Positive Status (including tBRCAm) (N = 387) |
| 사건 수/총 환자수(%) |
87/255 (34.1) |
92/132 (69.7) |
93/255 (36.5) |
69/132 (52.3) |
| 중앙값 (months) |
37.2 |
17.7 |
75.2 |
57.3 |
| HR (95% CI) |
0.33 (0.25, 0.45) |
0.62 (0.45, 0.85) |
| HRD Positive Status (excluding tBRCAm) (N = 152) |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
43/97 (44.3) |
40/55 (72.7) |
44/97 (45.4) |
32/55 (58.2) |
| 중앙값 (months) |
28.1 |
16.6 |
Not reached |
52.0 |
| HR (95% CI) |
0.43 (0.28, 0.66) |
0.71 (0.45, 1.13) |
| HRD Negative Status (N = 277) |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
145/192 (75.5) |
66/85 (77.6) |
141/192 (73.4) |
59/85 (69.4) |
| 중앙값 (months) |
16.6 |
16.2 |
36.6 |
40.4 |
| HR (95% CI) |
1.00 (0.75, 1.35) |
1.18 (0.87, 1.61) |
PFS 무작위배정에서부터 최초 악화시점 또는 사망까지의 시간; HRD: 상동재조합결핍; tBRCAm=종양BRCA 변이; CI 신뢰 구간; DCO: 자료마감일; HR 위험비.
tBRCAm을 제외한 HRD 양성은 Myriad ≥42(사전 지정된 기준)에 의해 게놈 불안정성 점수(GIS)로 정의됨.
전반적으로, 올라파립 또는 위약과 베바시주맙을 병용한 환자의 경우 HRQoL은 24개월 치료 기간 동안 안정적으로 유지되었다. 위약/베바시주맙 치료 환자와 비교하여 올라파립/베바시주맙 치료 환자의 EORTC QLQ-C30 전반적인 건강 상태/QoL 점수 기준선 대비 평균 변화에는 임상적으로 의미 있는 차이가 없었다(추정치 차이 0.59, 95% CI -1.40 - 2.57, p=0.5626).
gBRCA-변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암의 수술후 보조요법
배선(g)-BRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 한 OlympiA 시험
OlympiA는 확정적 국소 치료 및 수술 전 보조/수술 후 보조 화학요법을 완료한 배선(g) BRCA1/2 변이 및 HER2-음성 고위험 조기 유방암이 있는 환자를 대상으로 하여 수술 후 보조요법으로서 올라파립 (300 mg [2 x 150 mg 정제] 1일 2회) 대 위약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 3상 무작위 배정, 이중-눈가림, 평행군, 위약-대조, 다기관 시험이었다. 환자는 안트라사이클린, 탁산계열 혹은 두 가지 모두를 포함하는 수술 전 보조/수술 후 보조 화학요법을 최소 6 주기 이상 완료하는 것이 요구되었다. 이전 암 (예. 난소)에 대한 선행 백금 혹은 유방암에 대한 수술 전 보조/수술 후 보조 요법이 허용되었다. 고위험 조기 유방암 환자는 다음과 같이 정의되었다:
이전에 수술 전 보조 화학요법을 받은 환자: 삼중음성유방암(TNBC) 또는 호르몬수용체 양성 유방암인 환자는 수술 당시 유방 및/혹은 절제된 림프절에 잔류 침습성 암(비병리학적 완전 반응)이 있어야 한다. 추가적으로 호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 표 9와 같이 치료 전 임상 및 치료 후 병기(CPS), 에스트로겐 수용체(ER) 상태 및 조직학적 등급을 기준으로 3 이상의 점수를 가져야 한다.
표 9 연구 등록을 위한 조기 유방암 단계, 수용체 상태 및 등급 채점 요건
| 병기/특징 |
점수 |
| 임상적 단계 (치료 전) |
I/IIA |
0 |
| IIB/IIIA |
1 |
| IIIB/IIIC |
2 |
| 병리학적 단계 (치료 후) |
0/I |
0 |
| IIA/IIB/IIIA/IIIB |
1 |
| IIIC |
2 |
| 수용체 상태 |
ER 양성 |
0 |
| ER 음성 |
1 |
| 핵등급 |
Nuclear grade 1-2 |
0 |
| Nuclear grade 3 |
1 |
*호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 총점 3점 이상 필요
이전 수술 후 보조 화학요법을 받은 환자: 삼중 음성 유방암 (TNBC) 환자는 수술당시 유방 및 절제된 림프절에 병리학적으로 림프절 양성 소견이나 ≥ 2cm 침습성 원발성 종양이 있어야 한다; ER 및/또는 PgR 양성, HER2-음성 환자는 병리학적으로 확인된 4개 이상의 림프절 양성 소견이 있어야 한다.
환자는 올라파립 (n=921) 또는 위약 (n=915)에 1:1 비율로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 호르몬 수용체 상태 (ER 및/또는 PgR 양성/ HER2 음성 versus TNBC), 이전 수술 전 보조 화학요법 versus 수술 후 보조 화학요법, 유방암에 대한 이전 백금 사용 (예 versus 아니오)에 따라 층화되었다. 치료는 1년 또는 질병이 재발할 때까지 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 지속되었다. HR 양성 (ER 및/혹은 PgR 양성) 종양이 있는 환자 또한 내분비 요법을 받았다.
1차 평가 변수는 무작위 배정에서 최초 재발일까지의 시간으로 정의된, 침습성 무질환 생존 (IDFS)이었는데, 여기서 재발은 국소적, 원격 재발, 반대쪽 침습성 유방암, 새로운 암 혹은 모든 원인에 의한 사망으로 정의되었다. 이차 평가변수는 전체생존(OS), 원격 무질환 생존 (DDFS, 무작위배정에서 유방암의 최초 원격 재발의 증거까지의 시간으로 정의됨), 새로운 원발성 반대쪽 유방암 (침습성 및 비-침습성)의 발생, 새로운 원발성 난소암, 새로운 원발성 난관암 및 새로운 원발성 복막암], 및 FACIT-Fatigue 및 EORTC QLQ-C30 설문지를 활용한 환자 보고 결과를 포함하였다.
Myriad BRACAnalysis®로의 중앙 검사 또는 가능한 경우 로컬 gBRCA 검사가 임상 시험 적격성을 확립하기 위해 사용되었다. 로컬 gBRCA 검사 결과에 근거하여 등록된 환자는 BRACAnalysis®로의 후향적 확증 검사에 대한 검체를 제공하였다 (중국에서 등록된 환자 제외). OlympiA에 등록된 1836명의 환자 중, 1539명이 Myriad BRACAnalysis®에 의해 전향적 혹은 후향적으로 gBRCA 변이가 확인되었다.
인구통계학적 및 기저 특성은 두 군이 유사하였다. 연령 중앙값은 42세였다. 환자의 67%는 백인, 29%는 아시아인 및 2.6%는 흑인이었다. 올라파립 군에서 2명의 환자 (0.2%) 및 위약군에서 4명의 환자 (0.4%)는 남성이었다. 환자의 61%는 폐경 전이었다. 환자의 89%는 ECOG performance status 0점이었고 11%는 ECOG PS 1점이었다. 환자의 82%는 TNBC였고 18%는 호르몬 수용체-양성 질환 (ER 양성 및/혹은 PgR 양성으로 정의됨)이었다. 환자의 50%는 이전에 수술 전 보조 화학요법을 받은 경험이 있고 50%는 이전에 수술 후 보조 화학요법을 받은 경험이 있었다. 환자의 94%는 안트라사이클린 및 탁산을 투여받았다. 전체 환자의 26%는 유방암에 대해 이전에 백금요법을 받았다. 올라파립 군과 위약군 중 호르몬 수용체 양성 질환이 있는 환자의 87%와 92%가 내분비 요법을 동시에 받았다.
본 연구에서는 위약군 대비 올라파립 군에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 IDFS의 개선을 입증하였다. 284명의 환자가 IDFS를 보였고, 이는 올라파립 군 환자의 12% (원격 8%, 국소/지엽적 1.4%, 반대쪽 침습성 유방암 0.9%, 유방 외 이차 원발성 악성종양 1.2%, 사망 0.2%) 및 위약군에서 20%의 환자 (원격 13%, 국소/지엽적 2.7%, 반대쪽 침습성 유방암 1.3%, 유방 외 이차 원발성 악성종양 2.3%, 사망 0%)에 해당한다. 위약군 대비 올라파립 군에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 DDFS의 개선 또한 관찰되었다. 다음 계획된 전체생존(OS) 분석에서는 위약군과 비교하여 올라파립 군에서 통계적으로 유의한 전체생존(OS) 개선이 관찰되었습니다.
FAS에서의 유효성 결과는 표 10 및 계층화 요인에 따른 하위군은 표 11에 제시된다.
표 10 OlympiA에서 gBRCA 변이가 있는 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자에서 주요 유효성 결과 요약
| |
올라파립 300 mg bd (n=921) |
위약 (n=915) |
| IDFS(15% 성숙도) – DCO 2020년 03월 27일 |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
106/921 (12) |
178/915 (20) |
| HR (99.5% CI) a, |
0.58 (0.41, 0.82) |
| p값 (양측) b |
0.0000073 |
| 3년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c |
86 (83, 88) |
77 (74, 80) |
| DDFS(13% 성숙도) – DCO 2020년 03월 27일 |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
89/921 (10) |
152/915 (17) |
| HR (99.5% CI) a, |
0.57 (0.39, 0.83) |
| p값 (양측) b |
0.0000257 |
| 3년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c |
88 (85, 90) |
80 (77, 83) |
| OS (10% 성숙도) – DCO 2021년 07월 12일 |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
75/921 (8) |
109/915 (12) |
| HR (98.5% CI) a, |
0.68 (0.47, 0.97) |
| p값 (양측) b |
0.0091 |
| 3년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c |
93 (91, 94) |
89 (87, 91) |
| 4년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c |
90 (87, 92) |
86 (84, 89) |
a 층화된 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다. HR= 위험비. <1의 수치는 위약대비 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다.
b p값 분석은 층화된 log-rank 시험을 이용하여 수행함.
c KM 추정치를 이용하여 계산된 퍼센트
bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; DDFS 원격 무질환 생존; IDFS 침습성 무질환 생존; KM Kaplan-Meier; OS 전체 생존
그림 7 gBRCA 변이가 있는 HER2- 음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 한 IDFS의 Kaplan-Meier 도표
그림 8 gBRCA 변이가 있는 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 한 DDFS의 Kaplan-Meier 도표
그림 9 gBRCA 변이가 있는 HER-2 음성 고위험 조기 유방암이 있는 환자를 대상으로 한 OS의 Kaplan-Meier 도표
표 11 OlympiA에서 gBRCA 변이가 있는 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자의 하위군별 IDFS
| |
IDFS 사건 수/ 총 환자수(%) |
HR (95% CI)a |
3년동안 침습성 무질환 환자 비율 b |
| |
올라파립 300 mg bd (N=921) |
위약 (N=915) |
|
올라파립 300 mg bd (N=921) |
위약 (N=915) |
| 호르몬 양성체 상태 |
| HR+/HER2- |
19/168 (11) |
25/157 (16) |
0.70 (0.38, 1.27) |
84 |
77 |
| TNBC |
87/751 (12) |
153/758 (20) |
0.56 (0.43,0.73) |
86 |
77 |
| 이전에 수술전 보조화학요법 versus 수술후 보조화학요법 |
| 수술후 보조요법 |
36/461 (8) |
61/455 (13) |
0.60 (0.39, 0.90) |
89 |
85 |
| 수술전 보조요법 |
70/460 (15) |
117/460 (25) |
0.56 (0.41, 0.75) |
83 |
68 |
| 이전에 백금 투여여부 |
| 예 |
34/247 (14) |
43/239 (18) |
0.77 (0.49, 1.21) |
82 |
77 |
| 아니오 |
72/674 (11) |
135/676 (20) |
0.52 (0.39, 0.69) |
87 |
77 |
a 층화된 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다. HR= 위험비. <1의 수치는 위약대비 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다.
b KM 추정치를 이용하여 계산된 퍼센트
bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; IDFS 침습성 무질환 생존; KM Kaplan-Meier
환자가 보고한 결과 평가는 FACIT-fatigue (피로 및 이의 일상 활동 및 기능에 대한 영향을 평가하기 위함) 및 EORTC QLQ-C30 (전반적인 건강 상태/QoL, 기능 및 GI 증상을 평가하기 위함)을 포함하며, 이는 무작위 배정 이전 베이스라인 시점 및 무작위 배정 후 2년동안 6개월 마다 완료되었다. FACIT-fatigue 점수에서 3 점 차이 및 EORTC QLQ-C30 점수에서 10점 차이는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되었다. 환자가 보고한 결과 데이터는 FACIT-Fatigue 및 EORTC QLQ-C30 전반적 건강 상태/QoL 및 기능 척도를 사용하여 측정했을 때 위약 대비 올라파립 치료 환자 간에 임상적으로 의미있는 차이가 없음을 시사하였다. 올라파립-치료 환자는 초기 평가 동안 (6개월 및 12개월 시점) EORTC QLQ-C30 구역/구토 점수가 더 좋지 않았는데 이는 베이스라인 수준으로 회복되었고 후기 평가 (18개월 및 24개월 시점)에서는 위약-치료 환자와 동등하였다.
배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암
배선 BRCA 변이가 있는 HER2-음성 전이성 유방암 환자에 대한 OlympiAD 시험
이 시험은 제 3상 무작위 배정, 공개, 대조 시험으로, 진행시점까지 투여된 올라파립 (300 mg [2 x 150 mg 정] 1일 2회 투여)의 유효성을 의사가 선택한 항암화학요법 (카페시타빈, 에리불린 또는 비노렐빈)의 비교군과 비교하였다. 이 시험에서, 이전에 전이성 질병의 치료를 위해 최대 2가지의 항암화학요법의 경험이 있는 배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자 302명이 무작위 배정되었다 (2:1 무작위 배정: 올라파립 군 205명, 비교군 97명). 환자들은 다음에 근거하여 층화되었다: 전이성 유방암에 대한 과거 항암화학요법 경험 여부, 에스트로겐 수용체(ER) 및/또는 프로게스테론 수용체(PgR) 양성 대 ER 및 PgR 음성, 유방암에 대한 과거 백금 요법. 1차 평가변수는 RECIST 1.1을 이용하여 BICR에 의해 평가된 PFS였다. 2차 평가변수는 PFS2, OS, 객관적 반응률 (ORR) 및 HRQoL을 포함하였다.
이 시험은 올라파립 투여 환자들에서 비교군 환자들에 비해 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 PFS의 개선을 입증하여 1차 목적을 만족하였으며, HR은 0.58이었다 (95% CI 0.43-0.80; p=0.0009; 중앙값은 올라파립 군에서 7.0개월 vs. 비교군에서 4.2개월) (표 12).
PFS2에서도 임상적으로 의미있는 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었으며, HR은 0.57로 (95% CI 0.40-0.83; p=0.0033; 중앙값은 올라파립 군에서 13.2 개월 vs 비교군에서 9.3개월), 올라파립에서 관찰된 이익이 후속 요법 사용에도 불구하고 명백하게 유지되었음을 보여주었다. 측정 가능한 질병의 환자 집단에서(77%), 올라파립 투여군 환자의 ORR은 60% (95% CI 52.0-67.4)였고, 비교성분을 투여받은 환자에서 ORR은 29%였다 (95% CI 18.3-41.3). 반응 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 올라파립 군에서 47일인 반면 비교군에서는 45일이었다. 반응 지속 기간의 중앙값은 올라파립 군에서 6.4개월인 반면, 비교군에서는 7.1개월이었다. 전체 생존은 최종 OS 분석 시점에서 성숙도 64% 였다 (DCO 2017년 9월 25일). 올라파립을 비교성분과 비교한 OS HR은 0.90였다 (95% CI 0.66-1.23; p=0.5131; 중앙값은 올라파립 군에서 19.3개월 vs. 비교군에서 17.1개월). 중단된 환자들에서 추적관찰 기간의 중앙값은 올라파립 군에서 25.3개월인 반면 비교군에서 26.3개월이었다.
환자 하위군들 간에 일관된 결과가 관찰되었다.
표 12 OlympiAD에서 배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약
| |
올라파립 300 mg bd |
의사가 선택한 항암화학요법a |
| PFS (성숙도 77%) – DCO 2016년 12월 09일 |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
163:205 (80) |
71:97 (73) |
| 기간의 중앙값(개월) |
7.0 |
4.2 |
| HR (95% CI) |
0.58 (0.43-0.80) |
| P 값 (양측) |
p=0.0009 |
| PFS2 (성숙도 52%) - DCO 2016년 12월 09일 |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
104:205 (51) |
53:97 (55) |
| 기간의 중앙값(개월) |
13.2 |
9.3 |
| HR (95% CI) |
0.57 (0.40-0.83) |
| P 값 (양측) |
p=0.0033 |
| OS (성숙도 64%) – DCO 2017년 9월 25일 |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
130:205 (63) |
62:97 (64)b |
| 기간의 중앙값(개월) |
19.3 |
17.1 |
| HR (95% CI) |
0.90 (0.66-1.23) |
| P 값 (양측) |
p=0.5131 |
| ORR - DCO 2016년 12월 09일 |
| 객관적 반응자 수: 측정 가능한 질병을 가진 총 환자 수 (%) |
100:167 (60) |
19:66 (29) |
| 95% CI |
52.0 to 67.4 |
18.3 to 41.3 |
| 완전 반응 (%) |
15:167 (9) |
1:66 (2) |
| 부분 반응 (%) |
85:167 (51) |
18:66 (27) |
a 의사가 선택한 항암화학요법은 카페시타빈, 에리불린 또는 비노렐빈으로 구성되었다.
b 의사가 선택한 군에서 환자의 약 10분의 1이(8/97; 8.2%) 후속 PARP 억제제 투여를 받았다
bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; DCO 자료 마감일; HR 위험비; ORR 객관적 반응률; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; PFS2 2차 진행 또는 사망시까지 걸린 시간.
그림 10 OlympiAD: 배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 77%)
1차 치료 후 gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자의 유지 요법
이 시험(POLO)은 3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관 시험으로 gBRCA 변이 전이성 췌장암에서 이 약 유지요법(300mg(150mg정x 2) 1일 2회)의 유효성을 위약과 비교 평가하였다. 이 시험은 1차 백금 기반 항암화학요법을 최소 16주 받은 후 질병이 진행하지 않은 154명의 환자를 무작위 배정(3:2 무작위배정 : 올라파립 군 92명, 위약군 62명)하였다. 치료받은 항암화학요법 기간의 상한은 없었다. 16주 간의 연속적인 백금 기반 항암화학요법 후, 백금 요법은 독성이나 지속하는 다른 약제로 인해 언제라도 중단될 수 있었으며 환자는 항암화학요법 중 진행의 증거가 없는 한 무작위 배정되었다. 이전 항암치료의 모든 독성은 CTCAE 등급1로 해결되었어야 하나 탈모, 말초 신경병증, Hgb ≥ 9 g/dL는 예외였다. 이 약의 치료는 기저질환의 진행 시까지 계속하였다.
1차 평가변수는 PFS였으며 수정된 RECIST 1.1로 BICR에 의해 결정된 무작위배정에서 진행 시까지의 시간 또는 사망까지의 시간으로 정의되었다. 이차 유효성 평가변수는 OS, PFS2, TFST, TDT, ORR, DoR, HRQoL을 포함한다. 환자들은 베이스라인 및 무작위 배정일을 기준으로 40주동안 매 8주마다, 이 후에 객관적 방사선학적 질병 진행까지 12주 마다 종양 평가를 받았다. 중도절단으로 간주된 환자에서 PFS 추적관찰 기간 중앙값은 올라파립 군에서 9.1 개월, 위약군에서 3.8개월이었다. 중도절단으로 간주된 환자에서 OS 추적관찰 기간 중앙값은 올라파립 군에서 31.3 개월, 위약군에서 23.9개월이었다.
이 시험은 위약군 대비 올라파립 군에서 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 HR 0.53(95% CI 0.35 - 0.82; p=0.0038; 중앙값 올라파립 군 7.4 개월 vs 위약군 3.8 개월)으로 PFS 개선을 입증했다. 연구자 평가에 의한 PFS 민감도 분석(95% CI 0.35 - 0.82; p=0.0038; 중앙값 올라파립 군 7.4 개월 vs 위약군 3.8 개월)은 BICR의 PFS 분석과 일치하였다. Kaplan-Meier 추정치에 근거하여 12, 24, 36개월에 생존하고 질병의 진행이 없는 환자의 비율은 올라파립 군에서 34%, 28%, 22%였으며 위약군에서 15%, 10%, 10%였다.
PFS 분석 시, DoR 중앙값은 위약군(3.7개월) 대비 올라파립 군(24.9개월)에서 길었으며 반응 시작 중앙값도 길었다(올라파립 군 5.4개월 vs 위약군 3.6개월).
OS 최종분석(70% 성숙도)에서 OS의 HR은 0.83이었으며(95% CI 0.56 - 1.22; p=0.3487; 중앙값 올라파립 군 19.0개월 vs 위약군 19.2개월) 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 생존했거나 추적관찰 중인 환자의 비율은 올라파립 군이 28%, 위약군이 18%였다.
최종 OS 분석에서 PFS2의 HR은(성숙도 60%, 다중성 조절 안됨) 0.66이었으며(95% CI 0.42 - 1.02; p=0.0613) 중앙값 차이는 7.6개월로 올라파립 군에 유리하였다(중앙값 올라파립 군 16.9개월 vs 위약군 9.3개월). 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 TFST, TDT 개선이 올라파립 군에서 관찰되었다.
표 13 POLO 시험에서 gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자에 대한 주요 유효성 결과 요약
| |
올라파립 300mg bd |
위약 |
| PFS (성숙도 68%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
60:92 (65) |
44:62 (71) |
| 기간의 중앙값(개월) |
7.4 |
3.8 |
| HR (95% CI)a,b |
0.53 (0.35-0.82) |
| P 값 (양측) |
p=0.0038 |
| OS (성숙도 70%) |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
61:92 (66) |
47:62 (76)c |
| 기간의 중앙값(개월) |
19.0 |
19.2 |
| HR (95% CI)b,c |
0.83 (0.56-1.22) |
| P 값 (양측) |
p=0.3487 |
| ORR |
| 객관적 반응자 수: 베이스라인에 측정가능한 질병을 가진 총 환자 수(%) |
18:78 (23.1) |
6:52 (11.5) |
| 완전 반응(%) |
2 (2.6) |
0 |
| 부분 반응(%) |
16 (20.5) |
6 (11.5) |
| Odds 비 (95% CI) |
2.30 (0.89, 6.76) |
| P 값*(양측) |
p=0.1028 |
| DoR |
| 기간의 중앙값(개월) (95% CI) |
24.9 (14.75, NC) |
3.7 (2.10, NC) |
a값이 <1이면 올라파립을 지지.
b분석은 log-rank 시험을 이용하여 수행함.
c올라파립 군의 6명(6.5%) 환자는 다음에 PARP 저해제를 받았으며 위약군의 16명(26%) 환자는 이 후의 차수 중에 PARP 저해제를 받았다.
* 다중성 조절되지 않음.
bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; HR 위험비; ORR 객관적 반응률; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존.
그림 11 POLO: gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot(성숙도 68% - BICR)
그림 12 POLO: gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자에 대한 OS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 70%)
BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암
이 시험은(PROfound) 3상, 무작위배정, 공개, 다기관 시험으로, 전이성 거세 저항성 전립선암 남성에서 이 약의(300mg(150mg정x 2) 1일 2회) 유효성을 대조군인 연구자 선택의 새로운 호르몬 치료제(엔잘루타마이드 또는 아비라테론아세테이트)와 비교 평가하였다. 환자들은 상동재조합복구 유전자 경로에 포함된 15개 유전자 중 하나에 변이가 있고 이전에 거세 저항성 전립선암 또는 전이성 전립선암의 치료를 목적으로 새로운 호르몬 치료제 사용 후 진행한 이력이 필요하였다. 모든 환자는 황체형성호르몬분비호르몬(LHRH) 유사체를 지속하거나 양쪽 고환 절제술을 받았다.
환자는 HRR 유전자 변이 상태에 따라 두 집단으로 나누었다. BRCA1, BRCA2 또는 ATM에 변이가 있는 환자는 A집단에 무작위배정 되었고 HRR 경로의 다른 12 유전자(BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D or RAD54L) 중 변이가 있는 환자는 B집단에 무작위배정 되었다.
이 시험은 387명을 무작위배정(2:1 무작위배정 : 올라파립 군 256명, 대조군 131명) 했으며, A집단은 245명(올라파립 군 162명, 대조군 83명) B집단은 142명(올라파립 군 92명, 대조군 48명)이었다. 이전의 탁산 사용과 측정가능한 질병의 증거로 층화 하였다. 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었다. 대조군에 무작위 배정된 환자들은 방사선학적 BICR 진행이 확정되면 올라파립으로 전환할 수 있는 선택이 주어졌다.
시험의 일차 평가변수는 A집단에서 RECIST 1.1(연조직)과 PCWG3(뼈)을 이용하여 BICR에 의해 결정된 방사선학적 무진행생존(rPFS)이다. 주요 이차 평가변수는 BICR에 의해 확인된 객관적 반응률(ORR), BICR에 의한 rPFS, 통증 진행까지의 시간(TTPP) 및 전체 생존(OS)을 포함한다.
이 시험은 A집단 중 BRCA 유전자 변이가 있는 환자에서 대조약 대비 올라파립에서 BICR 평가 rPFS 및 올라파립 대 비교군에 대한 최종 OS에서 통계적으로 유의한 개선을 입증했다. ATM 변이가 있는 환자도 A집단에서 무작위배정 되었지만, 해당 환자 하위 집단에서는 긍정적인 유익성-위험성이 확인되지 않았다.
표 14 PROfound 시험에서 BRCA 변이 환자의 주요 유효성 결과 요약
| |
올라파립 300 mg bd (N=102) |
연구자 선택 새로운 호르몬 치료제 (N=58) |
| rPFS(BICR)a,b,c |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
62/102 (61)c |
51/58 (88)c |
| 기간의 중앙값(개월) (95% CI) |
9.8 (7.6, 11.3) |
3.0 (1.8, 3.6) |
| HR (95% CI)c |
0.22 (0.15, 0.32) |
| P 값 (양측) |
<0.0001 |
| OSa,c |
| 사건 수: 총 환자 수 (%) |
53/102 (52) |
41/58 (71) |
| 기간의 중앙값(개월) (95% CI) |
20.1 (17.4, 26.8) |
14.4 (10.7, 18.9) |
| HR (95% CI) |
0.63 (0.42, 0.95) |
| P 값 (양측) |
<0.01 |
| 확인된 ORR(BICR) |
| 객관적 반응자 수: 베이스라인에 측정가능한 질병을 가진 총 환자 수(%) |
25/57 (44) |
0/33 (0) |
| Odds 비 (95% CI) |
NC (NC, NC) |
a다중성 조절되지 않음.
brPFS 성숙도 71%
cHR 및 CI는 이전의 탁산 사용과 측정가능한 질병으로 조정된 콕스 비례 위험도 모델을 이용하여 계산되었다.
bd 1일 2회; BICR 맹검 독립 중앙 검토; CI 신뢰 구간; HR 위험비; ORR 객관적 반응률; OS 전체 생존; rPFS 방사선학적 무진행 생존.
그림 13 BRCA 변이 환자: rPFS의 Kaplan-Meier plot(BICR)
그림 14 BRCA 변이 환자: OS의 Kaplan-Meier plot
전이성 거세 저항성 전립선암의 1차 치료
PROpel은 mCRPC환자의 1차 치료로서 위약 + 아비라테론 대비 이 약 (300 mg [2 x 150 mg 정제] 1일 2회)과 아비라테론 (1000 mg [2 x 500 mg 정제] 1일 1회) 병용요법의 유효성을 비교하는 3상 무작위배정, 이중-눈가림, 위약-대조, 다기관 시험이다. 두 시험군 모두 프레드니손 또는 프레드니솔론 5 mg을 1일 2회 투여받았다. mCRPC 단계 이전에 PSA 진행 (임상적 혹은 방사선학적) 없이 NHA (아비라테론 제외)로 치료한 경우는 무작위 배정 최소 12개월 전에 그 치료를 중단한 경우 허용되었다. 1-세대 항안드로겐 제제 (예., 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드)로 치료 역시 허용되었으며, 이 경우 4주의 휴약기를 두었다. 도세탁셀 치료는 국소 전립선암 및 전이성 호르몬-민감성 전립선암 (mHSPC) 단계에서 수술 전 보조/수술 후 보조요법 치료로서, 이 치료 동안 또는 치료 직후 질병의 진행 징후가 나타나지 않는 한 허용되었다. 모든 환자는 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 유사체를 지속했거나 이전에 양측 고환절제술을 받았다.
이 시험은 조직학적으로 전립선 선암종이 확인됨과 동시에 하나 이상의 문서화된 전이성 병변이 뼈 또는 CT/MRI 스캔에서 확인되는 것으로 정의된 전이 상태의 796명의 환자를 무작위 배정하였다 (1:1 무작위 배정; 399명 올라파립/아비라테론: 397명 위약/아비라테론). 환자는 전이(뼈만 해당, 내장 또는 기타) 및 mHSPC 단계에서의 도세탁셀 치료여부(예 혹은 아니오)로 층화되었다. 질병의 진행시 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 지속했다.
인구통계학 및 기저 특성은 두 군이 유사하였다. 환자의 연령 중간값은 69세였고, 대부분의 환자 (71%)는 65 세 이상이었다. 179명(22.5%)의 환자는 이전에 mHSPC 단계에서 도세탁셀 치료를 받았다. 총 434명(55%)의 환자가 뼈 전이(뼈에 전이되고 다른 원거리 부위가 없음), 105명(13%) 환자가 내장 전이(원거리 연조직 전이. 예. 간, 폐)가 있었다. 257명(32%)의 환자는 다른 전이가 있었다(예를 들어, 뼈 전이 그리고 원격 림프절이 있는 환자 또는 질병이 원격 림프절에만 존재하는 환자를 포함할 수 있음). 두 군 모두에서 환자 대부분은 ECOG performace status가 0점이었다 (70%).
HRR 유전자 변이 상태는 ctDNA 및 종양 조직 시험으로 후향적으로 평가되었다. 시험된 환자 중, ctDNA 및 종양 조직으로 확인된 HRRm은 각각 198명 및 118명이었다. HRRm 환자 분포는 두 군이 유사하였다.
1차 평가 변수는 rPFS로, 무작위 배정에서 방사선학적 질병의 진행까지의 시간으로 정의되며 RECIST 1.1 및 PCWG-3 기준 (뼈)에 근거하여 연구자 평가로 결정된다. 주요 2차 유효성 평가 변수는 전체 생존 (OS)이다. 추가적인 2차 유효성 평가변수는 이차 진행 또는 사망까지의 시간(PFS2), 첫 번째 후속 치료 또는 사망까지의 시간(TFST) 및 건강상태 관련 삶의 질(HRQoL) 평가를 포함했다.
중간 rPFS 분석 당시, 연구자 평가 결과 올라파립/아비라테론은 방사선학적 질병의 진행 또는 사망의 위험을 위약/아비라테론 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있게 개선하였다(HR 0.66, 95% CI 0.54, 0.81; p<0.0001). 눈가림된 독립중앙심사위원회(BICR)에 따른 rPFS의 민감도 분석은 HR 0.61(95% CI 0.49, 0.74; p<0.0001)로 연구자 평가 기반 결과 분석과 일치하였다. rPFS 중간값은 각각 올라파립/아비라테론 군에서 27.6 개월 vs 위약/아비라테론 군에서 16.4 개월이었다.
mHPC에서 이전에 탁산을 투여받았는지 여부, 베이스라인에서 다른 전이성 질병 (뼈만 해당 vs 내장 vs 기타)이 있었던 환자, HRRm여부를 포함한 사전에 정의된 하위군 분석에서 위약/아비라테론 대비 올라파립/아비라테론은 rPFS 개선을 보였다.
위약/아비라테론 군 대비 올라파립/아비라테론 군에서 PFS2 및 TFST의 개선이 있었다.
미리 계획된 마지막 분석에서 올라파립/아비라테론 군과 위약/아비라테론 군에서 36개월 생존한 환자의 비율은 각각 57%와 50%이었다.
표 15 PROpel에서 1차 mCRPC 환경의 주요 유효성 발견사항 요약
| |
올라파립/아비라테론 (N = 399) |
위약/아비라테론 (N = 397) |
| rPFS (연구자 평가) (50% 성숙도) (2021년 07월 30일) |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
168/399 (42.1) |
226/397 (56.9) |
| 중앙값 (95% CI) (개월)d |
24.8 (20.5, 27.6) |
16.6 (13.9, 19.2) |
| HR (95% CI)a |
0.66 (0.54, 0.81) |
| p-valueb |
<0.0001 |
| 마지막 분석 OS (48% 성숙도) (2022년 10월 12일) |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
176/399 (44.1) |
205/397 (51.6) |
| 중앙값 (95% CI) (개월)d |
42.1 (38.4, NC) |
34.7 (31.0, 39.3) |
| HR (95% CI)a |
0.81 (0.67, 1.00) |
| p-valueb |
p=0.0544 |
| PFS2 (21% 성숙도) (2021년 07월 30일) |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
70/399 (17.5) |
94/397 (23.7) |
| 중앙값 (95% CI) (개월)d |
NC (NC, NC) |
NC (NC, NC) |
| HR (95% CI)a |
0.69 (0.51, 0.94) |
| p-valueb,c |
p=0.0184 |
| TFST (51% maturity) (2021년 07월 30일) |
| 사건 수/총 환자수 (%) |
183/399 (45.9) |
221/397 (55.7) |
| 중앙값 (95% CI) (개월)d |
25.0 (22.2, NC) |
19.9 (17.1, 22.0) |
| HR (95% CI)a |
0.74 (0.61, 0.90) |
| p-valueb,c |
p=0.0040 |
a HR 및 CI는 1차 pooling 전략(전이, mHSPC 단계에서 도세탁셀 치료)에서 선택된 변수에 대해 조정된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 계산됨. Efron 접근법은 동측치를 처리하는 데 사용됨. HR <1이면 올라파립 300mg bd+아비라테론 1000mg 1일 1회 병용요법에게 유리한 결과임.
b 1차 pooling 전략에서 선택한 동일한 변수로 계층화된 로그 순위 검정을 사용하여 양측 p-값을 계산함.
c 평가변수가 알파 제어가 아니므로 제시된 p-값은 명목값임.
d Kaplan-Meier technique을 사용하여 계산함.
표 16 PROpel 시험 하위군에서 1차 mCRPC 환경의 주요 유효성 결과 요약
| 군(환자수) |
HRR 변이 |
HRR 비변이 |
| 올라파립 /아비라테론 (N=111) |
위약/아비라테론 (N=115) |
올라파립 /아비라테론 (N=279) |
위약/아비라테론 (N=273) |
| rPFS(연구자 평가) (2022년 10월12일) |
| 사건 수(%) |
60(54.1) |
89(77.4) |
152(54.5) |
182(66.7) |
| 중앙값(개월)a |
30.13 |
13.86 |
24.64 |
18.96 |
| HR(95% CI)b |
0.51(0.36, 0.70) |
0.79(0.64, 0.98) |
| OS (2022년 10월12일) |
| 사건 수(%) |
48(43.2) |
69(60.0) |
123(44.1) |
132(48.4) |
| 중앙값(개월)a |
NC |
28.45 |
42.05 |
38.90 |
| HR(95% CI)b |
0.66(0.45, 0.95) |
0.89(0.70, 1.14) |
| 군(환자수) |
HRR 변이 |
| BRCA 변이 |
BRCA 비변이 |
| 올라파립/아비라테론 (N=47) |
위약/아비라테론 (N=38) |
올라파립/아비라테론 (N=64) |
위약/아비라테론 (N=77) |
| rPFS(연구자 평가) (2022년 10월12일) |
| 사건 수(%) |
18(38.3) |
31(81.6) |
42(65.6) |
58(75.3) |
| 중앙값(개월)a |
38.51 |
8.38 |
23.66 |
16.62 |
| HR(95% CI)b |
0.23(0.12, 0.40) |
0.81(0.54, 1.21) |
| OS (2022년 10월12일) |
| 사건 수(%) |
13(27.7) |
25(65.8) |
35(54.7) |
44(57.1) |
| 중앙값(개월)a |
NC |
22.97 |
31.87 |
33.71 |
| HR(95% CI)b |
0.29(0.14, 0.56) |
1.01(0.64, 1.57) |
a Kaplan-Meier technique을 사용하여 계산함.
b HR 및 CI는 투여군, 하위군 인자 및 하위군-투여군 상호작용의 항을 포함하는 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 계산됨. CI는 profile likelihood법을 사용하여 계산됨. Efron 접근법은 동측치를 처리하는 데 사용됨. HR <1이면 올라파립+아비라테론 병용요법에게 유리한 결과임.
그림 15 PROpel: rPFS의 Kaplan-Meier 도표
그림 16 PROpel: OS의 Kaplan-Meier 도표
FACT-P 총 점수, BPI-SF 통증 중증도 및 통증 간섭 점수의 베이스라인으로부터 변화를 포함하는 PRO 측정의 분석 결과는, 위약/아비라테론 군 대비 올라파립/아비라테론 군에서 전반적인 손상을 보이지 않았다. FACT-P 하위척도 점수에서도 전반적으로 유사한 결과가 관찰되었다.
더발루맙과 병용하여 불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 진행성 또는 재발성 자궁내막암의 1차 유지치료
진행성 또는 재발성 자궁내막암에 대한 DUO-E 연구
DUO-E는 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 더발루맙과 1차 백금 기반 화학요법 병용에 이어, 올라파립과 병용하거나 병용하지 않은 상태에서 더발루맙 유지요법을 평가한 무작위배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 시험이었다. 재발성 질병이 있는 환자의 경우, 이전 화학요법은 보조 환경에서 투여되고 마지막 화학요법 투여일부터 이후 재발일까지 최소 12개월이 경과한 경우에만 허용되었다. 이 시험에는 암육종을 포함한 모든 조직학의 상피성 자궁내막암 환자가 포함되었다. 자궁내막 육종 환자는 제외되었다.
무작위배정은 종양 조직의 불일치 복구(MMR) 상태(정상 vs. 결함), 질병 상태(재발성 vs. 신규 진단), 지역(아시아 vs. 기타 지역)에 따라 층화되었다. 환자는 다음 투여군 중 하나에 1:1:1로 무작위 배정되었다:
-백금 기반 화학요법: 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 위약을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 위약 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았다.
-백금 기반 화학요법 + 더발루맙: 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았다.
-백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립: 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 300 mg 정제 1일 2회를 투여받았다.
질병 진행 이외의 이유로 두 제품(올라파립/위약 또는 더발루맙/위약)을 중단한 환자는 독성 고려사항과 시험자의 재량에 따라 적절한 경우 다른 제품으로 투여를 계속할 수 있다.
RECIST v1.1에서 정의한 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속했다. 종양 상태 평가는 무작위배정 기준 첫 18주 동안은 9주마다 1회, 그 이후에는 12주마다 1회 시행되었다.
총 718명의 피험자가 등록되고 무작위배정되었다. 인구통계학 및 베이스라인 질병 특성은 시험군 간에 전반적으로 균형을 잘 이루었다. 베이스라인 인구통계학 특성은 다음과 같았다: 평균 연령 64세(범위: 22~86세), 65세 이상(47%), 백인(57%), 아시아인(30%), 흑인 또는 아프리카계 미국인(5%). 질병 특성은 다음과 같다: ECOG PS 0(67%) vs.1(33%), 신규 진단 47% 및 재발성 질환 53%, pMMR 종양 상태 80% 및 dMMR 종양 상태 20%. 조직학적 아형은 자궁내막양(60%), 장액성(21%), 암육종(7%), 혼합 상피(4%), 투명 세포(3%), 미분화(2%), 점액성(<1%) 및 기타(3%)였다.
1차 평가변수는 RECIST 1.1을 사용한 시험자 평가에 의해 결정된 무작위배정으로부터 시험자 평가에 의한 질병의 진행시기로 정의되는 PFS또는 사망이었다. 2차 유효성 평가변수에는 OS, PFS2, TFST, TDT, TSST, ORR 및 DoR이 포함되었다.
이 시험은 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립으로 투여받은 환자군이 백금 기반 화학요법 단독에 비해 통계적으로 유의한 PFS 개선을 입증하였다(HR 0.55;95% CI: 0.43, 0.69). PFS 분석 당시 중간 OS 자료는 718명의 환자 중 199명에서 사건이 발생하여 28%의 성숙도를 보였다.
불일치 복구(MMR) 상태는 MMR 면역조직화학 패널 검정을 사용하여 중앙에서 확인했다. 연구에 무작위로 배정된 총 718명의 환자 중 575명(80%)의 환자가 pMMR 종양 상태를 보였고 143명(20%)의 환자가 dMMR 종양 상태를 보였다.
pMMR 종양 상태의 환자 중 인구 통계학적 및 기준 특성은 일반적으로 치료군 간에 잘 균형을 이루었다. 세 군 모두의 기준 인구통계학적 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값 64세(범위: 22~86세), 65세 이상 48%, 75세 이상 8%, 백인 56%, 아시아인 30%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 6%. 질병 특성은 다음과 같다. ECOG PS 0(69%) 또는 1(31%), 새로 진단된 47%, 재발성 질환 53%. 조직학적 하위 유형은 자궁 내막양(54%), 장액성(26%), 암육종(8%), 혼합 상피(4%), 투명 세포(3%), 미분화(2%), 점액성(<1%), 기타(3%)였다.
pMMR 종양 상태의 환자군에 대한 결과는 표 17과 그림 17에 요약되어 있다. pMMR 종양 상태의 검열된 환자의 추적 기간 중앙값은 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 더발루맙 군에서 15.2개월이었고, 백금 기반 화학 요법 군에서는 12.8개월이었다.
PFS 분석 시점에 중간 OS 자료의 성숙도는 29%이었고, 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 더발루맙과 백금 기반 화학 요법으로 치료받은 383명의 환자 중 110명에서 사건이 발생했다.
그림 17. DUO-E에서 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (pMMR 종양 상태 환자군)
유효성 분석이 표 17에 제시되어 있다.
표 17. DUO-E의 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 유효성 분석(pMMR 종양 상태 환자군)
| |
백금 기반 화학요법+이 약+더발루맙 (n=191) |
백금 기반 화학요법(n=192) |
| 무진행 생존(PFS) – DCO 2023년 4월 12일 |
| 발생 사례 수:총 환자수(%) |
108:191 (56.5) |
148:192 (77.1) |
| 중앙값(개월) (95% CI)a |
15.0 (12.4, 18.0) |
9.7 (9.2, 10.1) |
| HR (95% CI) b |
0.57 (0.44, 0.73) |
| 전체 생존(OS) – DCO 2023년 4월 12일 |
| 사망 사례 수:총 환자수(%) |
46:191 (24.1) |
64:192 (33.3) |
| OS 중앙값 (개월) (95% CI)a |
NR (NR, NR) |
25.9 (25.1, NR) |
| HR (95% CI) b |
0.69 (0.47, 1.00) |
| 객관적 반응(ORR) b – DCO 2023년 4월 12일 |
| ORR 사례 수:베이스라인 시점에 측정가능한 질환이 있는 총 환자수 (%) |
90:147 (61.2) |
92:156 (59.0) |
| 반응 기간(DoR) b – DCO 2023년 4월 12일 |
| 중앙값 (개월) (95% CI)a |
18.7 (10.5, NR) |
7.6 (7.1, 10.2) |
a Kaplan-Meier 기법을 사용하여 계산함.
b HR이 1 미만이면 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 더발루맙 투여군이 백금기반 화학요법군에 비해 유리하다.
CI=신뢰 구간, HR=위험비, NR=도달 안 됨, OS=전체 생존,PFS=무진행 생존, pMMR=불일치 복구 결함이 없음(Mismatch repair proficient)
pMMR 종양 상태를 가진 환자 중 PFS 위험비는 PD-L1 발현 양성 상태(236/383; 62%)인 환자군에서 0.44(95% CI: 0.31, 0.61)였고 PD-L1 발현 음성 상태(140/383; 37%)인 환자군에서 0.87(95% CI: 0.59, 1.28)이었으며, 이는 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 더발루맙 군의 경우 백금 기반 화학 요법 군과 비교한 것이다. PD-L1 발현 양성은 종양 면적 양성(TAP) ≥ 1%로 정의되었다.
QT 간격에 대한 영향
1일 2회 300mg으로 올라파립 반복 투여 후 심장 재분극에 대한 올라파립의 임상적으로 관련된 영향은 없다 (QT 간격에 대한 영향으로 평가함).
4) 전임상 안전성 정보
돌연변이성
올라파립은 돌연변이 유발 가능성은 나타나지 않았지만, 생체 외 포유류 세포에서 염색체 이상 유발(clastogenic)이 나타났다. 랫드에 경구 투여하였을 때, 올라파립은 골수에서 소핵을 유도하였다. 이러한 염색체 변이원성은 올라파립의 일차 약리학과 일치하며, 인간에서 유전독성 가능성을 시사했다.
반복 투여 독성
랫드와 개를 대상으로 한 최대 6개월 동안의 반복 독성 시험에서, 올라파립을 매일 경구 투여하였을 때 내약성이 우수하였다. 두 종 모두에서 독성에 대한 주요 일차 표적 기관은 골수였고, 이와 관련하여 말초 혈액학적 지표들의 변화를 동반하였다. 이러한 결과는 임상에서 나타난 것보다 낮은 노출에서 발생하였고, 투여 중단 4주 이내에 거의 회복되었다. 인간 골수 세포를 사용하는 시험에서도 올라파립에 대한 직접적인 노출로 체외(ex vivo) 시험에서 골수 세포에 독성을 나타낼 수 있음을 보여주었다.
생식 독성
올라파립은 수컷 랫드의 수태력에 영향이 없었다. 랫드 암컷 수태력 시험에서, 교미능력과 수태력에는 영향이 없었으나, 일부 동물에서 연장된 발정기가 관찰되었다. 이 시험에서 배태자 생존은 감소하였다. 랫드 배태자 발달 시험에서, 올라파립은 유의한 모체 독성을 유도하지 않는 용량 수준에서 배태자 생존 감소, 태자 체중 감소, 및 태자 발달 이상을 나타내었다(내장 및 골격 이상, 및 주요 안구 및 척추/늑골 기형 포함).
발암성
올라파립에 대한 발암성 시험은 실시되지 않았다. |
전문/일반
