| |
|
|
|
|
|
 |
| |
|
제줄라캡슐100mg(니라파립토실산염일수화물) Zejula Cap. 100mg
|
전문의약품 | 급여 | 희귀의약품 | 분업예외의약품(45)  | 신약
| 
|
|
수입의약품
|
| |
 |
알림: |
드럭인포에서는 의약품 인터넷 판매를 하지 않습니다. |
|
|
|
|
|
|
|
 |
|
|
|
|
|
|
 |
제품별 임부금기 고시 |
|
|
|
1등급: 원칙적 사용금기 / 2등급: 명확한 임상적 근거 또는 사유가 있는 경우 부득이하게 사용 / M등급: 임상적상황에 따라 1등급 또는 2등급으로 분류되는 성분
| 성분명 |
성분코드 |
금기등급 |
고시번호 |
고시일자 |
비고 |
| niraparib |
678901ACH |
2 |
20220049 |
20220630 |
최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있음 |
|
|
|
|
|
|
유료회원 결재시에는 보다 다양한 약물정보를
이용하실 수 있습니다.
유료정보목록은 전문회원으로
로그인 하시면 확인 가능합니다.
|
|
|
| 허가정보 |
|
|
| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
비급여점검코드
상한금액 |
696300550
저가약 대체 인센티브 지급 대상
[보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\56,576 원/1캡슐(2024.10.01)(현재약가)
\68,000 원/1캡슐(2023.12.01)(변경전약가)
[상병코드조회]
[질병코드집 다운로드]
[우리집건강주치의 바로가기]
|
| 빠른조회 |
|
| 제품성상 |
흰색 내지 미색의 가루가 든 상부 보라색 하부 흰색의 경질캡슐제
[제형정보 확인]
|
| 포장·유통단위 |
30캡슐/병 |
| 포장·코드단위 |
| 약품규격 |
단위 |
대표코드 |
표준코드 |
비고 |
| 100밀리그램 |
30 캡슐 |
8806963005500 |
8806963005524 |
|
|
| 주성분코드 |
678901ACH
[동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
|
| 대표코드 |
8806963005500 |
| 보관방법 |
기밀용기, 실온(1~30℃)보관 |
| 효능효과 |
[적응증 별 검색]
1차 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법
2차 이상의 백금기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도장액성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법
|
| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1. 권장용량
이 약의 권장 시작 용량 200 mg (100 mg 캡슐 2개 )을 1일 1회 경구투여 한다. 단, 체중 77kg 이상이면서 혈소판 수 150,000/µl 이상인 환자는 이 약의 권장 시작 용량으로 300 mg (100 mg 캡슐 3개)을 1일 1회 경구투여 한다.
1차 난소암 유지요법에서, 환자는 가장 최근의 백금기반요법 치료 후 12주 이내에 이 약 치료를 시작해야 한다.
2차 이상 재발성 난소암 유지요법에서, 환자는 가장 최근의 백금기반요법 치료 후 8주 이내에 이 약 치료를 시작해야 한다.
이 약은 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 발생될 때까지 계속 투여하여야 한다.
이 약은 매일 거의 동일한 시간대에 투여하도록 한다. 캡슐은 전체를 삼키기 전에 씹거나 부수거나 또는 쪼개지 말아야 한다.
이 약은 음식과 함께 또는 공복상태에서 복용이 가능하다. 취침 전 투여가 오심을 관리할 수 있는 방법이 될 수 있다.
이 약 복용을 잊은 경우, 복용하지 말고, 정해진 일정에 따라 다음 번 일정에 이 약을 복용하도록 한다. 구토를 하였거나 이 약의 복용을 잊은 경우, 추가용량을 복용해서는 안 된다.
2. 이상반응에 따른 용량 조절
이상반응 관리를 위해, 치료중단, 용량감소 또는 투여 일시중단을 고려한다. 이상반응에 따른 권장용량 변경은 표 1, 2, 3에 제시되어 있다.
| 표 1: 이상반응에 따른 권장용량 변경 |
| 시작용량 |
200 mg/day (100 mg 캡슐 2개) |
300 mg/day (100 mg 캡슐 3개) |
| 1차 용량감소 |
100 mg/day (100 mg 캡슐 1개) |
200 mg/day (100 mg 캡슐 2개) |
| 2차 용량감소 |
약물 투여 중단 |
100 mg/day* (100 mg 캡슐 1개) |
*100 mg/day 미만으로 추가적인 용량감소가 요구되는 경우, 이 약 치료를 중단한다.
| 표 2: 비혈액학적 이상반응에 따른 용량 변경 |
| 의학적 처치에도 불구하고 지속되는 CTCAE* ≥ 3등급의 비혈액학적 이상반응 |
• 최대 28일 동안 또는 이상반응이 소실될 때까지 이 약 치료를 보류한다. • 표 1에 따라 감소된 용량으로 이 약 치료를 재개한다. |
| 환자가 이 약 1일 100 mg를 투여 받는 동안 28일 이상 지속되는 CTCAE ≥ 3등급의 치료 관련 이상반응을 경험한 경우 |
약물투여를 중단한다. |
*CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)=이상반응 공통용어기준
| 표 3: 혈액학적 이상반응에 따른 용량 변경 |
| 치료 후 처음 1개월 동안에는 매주, 이후 11개월 동안에는 매월, 그 이후에는 주기적으로 전혈구수치를 모니터링한다. |
| 혈소판수치 <100,000/μL |
1차 발생: • 최대 28일 동안 이 약 치료를 보류하고 혈소판수치가 ≥100,000/μL로 복귀될 때까지 혈구수치를 매주 모니터링한다. • 표 1에 따라 동일하거나 감소된 용량으로 이 약 치료를 재개한다. • 혈소판수치가 <75,000/μL가 되면, 감소된 용량으로 치료를 재개한다. |
| 2차 발생: • 최대 28일 동안 이 약 치료를 보류하고 혈소판수치가 ≥100,000/μL로 복귀될 때까지 혈구수치를 매주 모니터링한다. • 표 1에 따라 감소된 용량으로 이 약 치료를 재개한다. • 혈소판수치가 투여중단 후 28일 이내에 허용되는 수치로 복귀되지 않은 경우 또는 환자가 이미 100 mg 1일 1회 투여로 용량 감소를 실시한 경우, 이 약 치료를 중단한다.* |
| 호중구수치 <1,000/μL 또는 헤모글로빈 <8 g/dL |
• 최대 28일 동안 이 약 치료를 보류하고 호중구수치가 ≥1,500/μL로 복귀되거나 헤모글로빈 수치가 ≥9 g/dL로 복귀될 때까지 매주 혈구수치를 모니터링한다. • 표 1에 따라 감소된 용량으로 이 약 치료를 재개한다. • 호중구수치 및/또는 헤모글로빈 수치가 투여중단 후 28일 이내에 허용되는 수치로 복귀되지 않은 경우 또는 환자가 이미 100 mg 1일 1회 투여로 용량 감소를 실시한 경우, 이 약 치료를 중단한다.* |
| 수혈을 요하는 혈액학적 이상반응 |
• 혈소판수치 ≤10,000/μL인 환자에 대해서는 혈소판 수혈을 고려해야 한다. 항응고제 또는 항혈소판제 병용투여 등 다른 위험요인이 있는 경우, 이들 약물의 투여 중단 및/또는 더 높은 혈소판 수치에서의 수혈을 고려해야 한다. • 감소된 용량으로 이 약 치료를 재개한다. |
*골수형성이상증후군 또는 급성골수성백혈병 (MDS/AML)이 확인된 경우, 이 약 치료를 영구적으로 중단한다.
3. 간장애 환자
중등도 간장애를 가진 환자에서는 이 약 시작용량을 1일 1회 200mg으로 투여한다. 간독성이 나타났는지 모니터링하며 필요 시 추가로 감량한다.
|
| 경고 |
1) 골수형성이상증후군/급성골수성백혈병
임상시험에서 이 약을 단독투여 받은 환자들에서 골수형성이상증후군/급성골수성백혈병(MDS/AML)이 발생되었고, 사망 결과를 나타낸 증례가 포함되었다.
임상시험에서, MDS/AML이 발생한 환자들에서 니라파립의 치료기간은 1개월에서 4년 초과까지 다양하였다. 모든 환자들은 이전에 백금기반 항암화학요법과 방사선 치료를 포함한 다른 DNA 손상 약물을 투여 받았다. 몇몇 환자들에서는 골수억제병력이 있었다.
PRIMA 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자의 0.8% 그리고 위약을 투여받은 환자의 0.4%에서 MDS/AML이 발생했다. [4.이상반응 항 참고]
백금기반 항암화학요법을 최소 2회 이상 받은 재발성 난소암 환자에 대한 NOVA 임상시험에서, 5.6년 동안 이 약을 투여받은 환자의 3.5% 그리고 위약을 투여받은 환자의 1.7%에서 MDS/AML이 발생했다. gBRCAmut 코호트 및 non-gBRCAmut 코호트에서, MDS/AML 발생률은 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 6.6%, 1.7%이었고, 위약을 투여 받은 환자에서 각각 3.1%, 0.9% 이었다. [4.이상반응 항 참고]
MDS/AML 또는 장기간 혈액학적 독성이 의심되는 경우, 혈액전문의에게 추가적인 평가를 받는다. MDS/AML이 확인된 경우 이 약 치료를 영구적으로 중단한다.
2) 배아-태아 독성
작용기전에 근거할 때 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 이 약은 최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있는 가능성이 있다. 니라파립이 동물과 환자에서 유전독성이 있고 활발하게 분화하는 세포 (예: 골수)를 표적으로 하기 때문이다. 작용기전에 근거하여 태아에 대한 잠재적 위해성이 있으므로, 니라파립에 대한 동물의 발생 및 생식독성 실험은 진행되지 않았다.
태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 임부에게 알려야 한다. 가임기 여성에게 치료기간 동안 그리고 이 약 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.
|
| 금기 |
1) 이 약 성분에 대해 과민증이 있는 환자 및 그 병력이 있는 환자
2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
|
| 신중투여 |
이 약은 황색4호(타르트라진)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. |
| 이상반응 |
1) 임상 시험에서의 이상반응
PRIMA(n=484), NOVA(n=367), 그리고 또 다른 임상시험(n=463)을 포함하여 이 약 단독요법으로 치료받은 진행성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 환자의 통합 안전성 모집단(n=1,314)에서 가장 흔하게(>10%) 보고된 이상반응은 오심(65%), 혈소판감소증(60%), 빈혈(56%), 피로(55%), 변비(39%), 근육통(36%), 복통(35%), 구토(33%), 호중구감소증(31%), 식욕 감퇴(24%), 백혈구감소증(24%), 불면증(23%), 두통(23%), 호흡곤란(22%), 발진(21%), 설사(18%), 고혈압(17%), 기침(16%), 어지럼증(14%), 급성 신손상(13%), 요로 감염(12%), 마그네슘 결핍증(11%) 이었다.
① 진행성 난소암에서의 1차 유지요법
PRIMA 시험에서 이 약의 안전성은 백금기반 항암화학요법으로 1차 치료 받은 진행성 난소암 환자728명에서 연구되었다. 이 약을 투여 받은 환자들에서 치료 지속 기간은 11.1개월(범위 : 0.03-29개월) 이었다.
PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 모든 환자에서의 이상반응
이 약을 투여 받은 환자의 32%에서 중대한 이상반응이 발생되었다. 환자들의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 혈소판감소증(16%), 빈혈(6%), 그리고 소장폐색(2.9%)이었다. 환자의 0.4%에서 장천공 및 흉막삼출증(각 1명씩)을 포함한 치명적인 이상반응이 발생되었다. PRIMA 시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 0.8%에서 MDS/AML이 발생되었다.
이 약을 투여받은 환자의 12%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여중단이 발생되었다. 이 약을 투여 받은 환자들의 1% 이상에서 영구적 투여중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증(3.7%), 빈혈(1.9%), 오심 그리고 호중구감소증(각 1.2%)이었다.
이상반응으로 인해 환자의 80%에서 용량감소 또는 일시적 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(56%), 빈혈(33%), 그리고 호중구감소증(20%) 이었다.
표4와 표5에는 각각 PRIMA 시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.
| 표 4 PRIMA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응a |
| |
1-4등급b |
3-4등급b |
| |
이 약 N=484 % |
위약 N=244 % |
이 약 N=484 % |
위약 N=244 % |
| 혈액 및 림프계 |
| 혈소판감소증 |
66 |
5 |
39 |
0.4 |
| 빈혈 |
64 |
18 |
31 |
2 |
| 호중구감소증 c |
42 |
8 |
21 |
1 |
| 백혈구 감소증d |
28 |
9 |
5 |
0.4 |
| 소화기계 |
| 오심 |
57 |
28 |
1 |
1 |
| 변비 |
40 |
20 |
1 |
0.4 |
| 구토 |
22 |
12 |
1 |
1 |
| 전신 및 투여 부위 |
| 피로 |
51 |
41 |
3 |
1 |
| 임상검사 |
| AST/ALT 상승 |
14 |
7 |
3 |
0.8 |
| 대사 및 영양계 |
| 식욕감퇴 |
19 |
8 |
1 |
0 |
| 근골격 및 결합조직계 |
| 골격근 통증 |
39 |
38 |
1 |
0 |
| 신경계 |
| 두통 |
26 |
15 |
0.4 |
0 |
| 어지럼증 |
19 |
13 |
0 |
0.4 |
| 정신계 |
| 불면증 |
25 |
15 |
1 |
0.4 |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 급성 신손상 e |
12 |
5 |
0.2 |
0 |
| 호흡기계 |
| 호흡곤란 |
22 |
13 |
0.4 |
1 |
| 기침 |
18 |
15 |
0 |
0.4 |
| 혈관계 |
| 고혈압 |
18 |
7 |
6 |
1 |
a 표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.
bCTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02
c 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.
d 백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.
e 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.
| 표 5 PRIMA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 임상 검사치 이상 |
| |
1-4등급a |
3-4등급a |
| 이 약 N=484 % |
위약 N=244 % |
이 약 N=484 % |
위약 N=244 % |
| 헤모글로빈 감소 |
87 |
66 |
29 |
1 |
| 혈소판수치 감소 |
74 |
13 |
37 |
0 |
| 백혈구수치 감소 |
71 |
36 |
9 |
0 |
| 혈당 수치 상승 |
66 |
57 |
3 |
3 |
| 호중구수치 감소 |
66 |
25 |
23 |
1 |
| 림프구수치 감소 |
51 |
29 |
7 |
3 |
| 알칼리성 인산분해효소 증가 |
46 |
21 |
1 |
0 |
| 크레아티닌 증가 |
40 |
23 |
0 |
0 |
| 마그네슘 감소 |
36 |
34 |
1 |
0 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
35 |
17 |
1 |
0.4 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
29 |
17 |
2 |
1 |
PRIMA 시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서의 이상반응
체중 또는 혈소판 수치에 근거한 용량으로 이 약을 투여 받은 환자들에서, 치료 지속 기간은 11개월(범위 : 1-16개월) 이었다.
이 약으로 치료 받은 환자의 27%에서 중대한 이상반응이 발생되었다. 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 빈혈(8%) 그리고 혈소판감소증이었다. 치명적인 이상반응은 발생하지 않았다.
이 약을 투여 받은 환자의 14%에서 이상반응으로 인한 영구적 투여 중단이 발생되었다.
이 약을 투여 받은 환자들의 2% 이상에서 영구적 투여 중단을 초래한 이상반응은 혈소판감소증 그리고 빈혈(각 3.0%), 그리고 오심(2.4%)이었다.
이상반응으로 인해 환자의 72%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증(40%), 빈혈(23%), 그리고 호중구감소증(15%) 이었다.
표 6과 표7은 이 약을 투여 받은 환자들에서 관찰된 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.a
| 표 6 PRIMA시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거하여 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응a |
| |
1-4등급b |
3-4등급b |
| |
이 약 N=169 % |
위약 N=86 % |
이 약 N=169 % |
위약 N=86 % |
| 혈액 및 림프계 |
| 혈소판감소증 |
54 |
5 |
21 |
1 |
| 빈혈 |
50 |
28 |
23 |
1 |
| 호중구감소증 c |
36 |
8 |
15 |
1 |
| 백혈구 감소증d |
28 |
11 |
5 |
0 |
| 소화기계 |
| 오심 |
53 |
21 |
1 |
0 |
| 변비 |
31 |
15 |
1 |
1 |
| 구토 |
17 |
9 |
0 |
1 |
| 전신 및 투여부위 |
| 피로 |
48 |
36 |
3 |
0 |
| 대사 및 영양계 |
| 식욕감퇴 |
19 |
5 |
1 |
0 |
| 신경계 |
| 두통 |
22 |
17 |
1 |
0 |
| 어지럼증 |
14 |
13 |
0 |
0 |
| 정신계 |
| 불면증 |
21 |
14 |
0 |
0 |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 급성 신손상 e |
12 |
5 |
1 |
0 |
| 호흡계 |
| 호흡곤란 |
18 |
10 |
0 |
1 |
| 혈관계 |
| 고혈압 |
17 |
9 |
5 |
2 |
a 표에 있는 모든 이상반응들은 단일 대표용어를 사용한 오심, 구토, 식욕 감퇴, 두통 그리고 불면증을 제외하고 모두 대표 용어를 사용하였다.
b CTCAE=이상반응 공통용어 기준 버전 4.02
c 호중구감소증, 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 열성 호중구감소증을 포함한다.
d 백혈구감소증, 림프구 수치 감소, 림프구감소증, 백혈구 수치 감소를 포함한다.
e 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 요소 증가, 급성 신손상, 신부전증, 혈중 크레아틴 증가를 포함한다.
| 표 7 PRIMA시험에서 체중 또는 혈소판 수치에 근거하여 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 이상반응 |
| |
1-4등급 |
3-4등급 |
| 이 약 N=169 % |
위약 N=86 % |
이 약 N=169 % |
위약 N=86 % |
| 헤모글로빈 감소 |
81 |
70 |
21 |
0 |
| 백혈구수치 감소 |
70 |
36 |
6 |
0 |
| 혈소판수치 감소 |
63 |
15 |
18 |
0 |
| 혈당 수치 상승 |
63 |
56 |
2 |
1 |
| 호중구수치 감소 |
60 |
27 |
15 |
0 |
| 림프구수치 감소 |
52 |
30 |
5 |
4 |
| 알칼리성 인산분해효소 증가 |
43 |
17 |
1 |
0 |
| 마그네슘감소 |
44 |
30 |
0 |
0 |
| 크레아티닌 증가 |
41 |
22 |
0 |
0 |
| 아스파르트산 아미노전이효소 증가 |
31 |
19 |
1 |
0 |
| 알라닌 아미노전이효소 증가 |
28 |
15 |
2 |
2 |
② 재발성 난소암에서의 유지요법
이 약 300 mg 1일 1회 단독요법의 안전성은 NOVA시험에서 백금 민감성 재발성 난소암 (난관암, 일차 복막암 포함) 환자 367명에서 연구되었다. NOVA시험에서 이상반응으로 인해 환자의 69%에서 용량감소 또는 투여중단이 발생되었고, 가장 빈번한 원인은 혈소판감소증 (41%)과 빈혈 (20%)이었다. NOVA시험에서 이상반응으로 인한 영구적 치료중단 발생률은 15%였다. 이러한 환자들에서 이 약에 대한 중앙 노출기간은 250일이었다.
표 8와 표 9에는 각각 NOVA시험에서 이 약으로 치료받은 환자들에서 관찰된 흔한 이상반응과 임상 검사치 이상이 요약되어 있다.
| 표 8 NOVA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥10%에서 보고된 이상반응 |
| |
1-4등급a |
3-4등급a |
| |
이 약 N=367 % |
위약 N=179 % |
이 약 N=367 % |
위약 N=179 % |
| 혈액 및 림프계 |
| 혈소판감소증 |
61 |
5 |
29 |
0.6 |
| 빈혈 |
50 |
7 |
25 |
0 |
| 호중구감소증b |
30 |
6 |
20 |
2 |
| 백혈구감소증 |
17 |
8 |
5 |
0 |
| 심장 이상 |
| 심계항진 |
10 |
2 |
0 |
0 |
| 소화기계 |
| 오심 |
74 |
35 |
3 |
1 |
| 변비 |
40 |
20 |
0.8 |
2 |
| 구토 |
34 |
16 |
2 |
0.6 |
| 점막염/구내염 |
20 |
6 |
0.5 |
0 |
| 소화불량 |
18 |
12 |
0 |
0 |
| 구강건조 |
10 |
4 |
0.3 |
0 |
| 전신 및 투여부위 |
| 피로/무력증 |
57 |
41 |
8 |
0.6 |
| 대사 및 영양계 |
| 식욕감퇴 |
25 |
15 |
0.3 |
0.6 |
| 감염 |
| 요로감염 |
13 |
8 |
0.8 |
1 |
| 임상검사 |
| AST/ ALT 상승 |
10 |
5 |
4 |
2 |
| 근골격 및 결합조직계 |
| 요통 |
18 |
12 |
0.8 |
0 |
| 신경계 |
| 두통 |
26 |
11 |
0.3 |
0 |
| 어지럼증 |
18 |
8 |
0 |
0 |
| 미각이상 |
10 |
4 |
0 |
0 |
| 정신계 |
| 불면증 |
27 |
8 |
0.3 |
0 |
| 불안 |
11 |
7 |
0.3 |
0.6 |
| 호흡기계 |
| 비인두염 |
23 |
14 |
0 |
0 |
| 호흡곤란 |
20 |
8 |
1 |
1 |
| 기침 |
16 |
5 |
0 |
0 |
| 피부계 및 피하조직 |
| 발진 |
21 |
9 |
0.5 |
0 |
| 혈관계 |
| 고혈압 |
20 |
5 |
9 |
2 |
aCTCAE=이상반응 공통용어기준 버전 4.02
b호중구감소증은 호중구감소성 감염, 호중구감소성 패혈증, 그리고 열성 호중구감소증을 포함한다.
| 표 9 NOVA시험에서 이 약을 투여 받은 환자의 ≥25%에서 보고된 임상 검사치 이상 |
| |
1-4등급 |
3-4등급 |
| |
이 약 N=367 % |
위약 N=179 % |
이 약 N=367 % |
위약 N=179 % |
| 헤모글로빈 감소 |
85 |
56 |
25 |
0.5 |
| 혈소판수치 감소 |
72 |
21 |
35 |
0.5 |
| 백혈구수치 감소 |
66 |
37 |
7 |
0.7 |
| 절대 호중구수치 감소 |
53 |
25 |
21 |
2 |
| AST 증가 |
36 |
23 |
1 |
0 |
| ALT 증가 |
28 |
15 |
1 |
2 |
AST=아스파르트산 아미노 전이 효소, ALT=알라닌 아미노 전이 효소
N=환자수
다음의 이상반응과 임상 검사치 이상이 NOVA 시험에서 이 약을 투여받은 환자 367명 가운데 ≥1 ~ <10%에서 확인되었으나 표에는 포함되어 있지 않다: 빈맥, 말초혈관 부종, 저칼륨혈증, 기관지염, 결막염, 감마-글루타밀 트랜스페라제 증가, 혈중 크레아티닌 증가, 혈중 알칼리성 인산분해효소 증가, 체중감소, 우울증, 코피, MDS/AML.
2) 시판 후 보고된 이상반응
다음 이상 반응들이 이 약 시판 후 사용에서 보고되었다. 이 이상반응들은 규모가 불확실한 환자군에서 자발적으로 보고되어졌기 때문에 믿을 만한 빈도 또는 약물노출과의 상관관계를 추정하는 것이 불가능했다.
혈액 및 림프계 장애 : 범혈구감소증
면역계 장애 : 과민증 (아나필락시스 포함)
신경계 장애 : 가역적 후뇌 병증 증후군 (Posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
정신장애 : 혼돈/혼미, 환각, 인지 장애 (예: 기억력 장애, 집중력 장애)
호흡기, 흉부, 종격 장애 : 비감염성 폐렴
피부 및 피하 조직 장애 : 광감증
혈관계 장애 : 고혈압 및 고혈압 위기
|
| 일반적 주의 |
1) 혈액학적 독성
혈액학적 이상반응 (혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증 및 범혈구감소증)이 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다.
PRIMA 시험에서, 3등급 이상의 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증이 이 약을 투여 받은 환자의 각각 39%, 31%, 21%에서 보고되었다. 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증으로 인한 치료중단은 환자의 각각 4%, 2%, 2%에서 발생되었다. 체중 또는 혈소판 수에 근거한 시작용량으로 이 약을 투여 받은 환자의 22%, 23%, 15%에서 3등급 이상의 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증이 발생하였다. 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증으로 인한 치료중단은 환자의 각각 3%, 3%, 2%에서 발생하였다.
NOVA 시험에서, 3등급 이상의 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증이 이 약을 투여 받은 환자의 각각 29%, 25%, 20%에서 보고되었다. 혈소판감소증, 빈혈, 호중구감소증으로 인한 치료중단은 환자의 각각 3%, 1%, 2%에서 발생되었다.
이 약 시작 용량으로 300 mg 1일 1회 투여하는 경우, 투여 30일 내에 체중 77 kg 미만이거나 혈소판 수치 150,000/µl 미만인 환자의 35%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다. 같은 경우, 체중 77 kg 이상이며 혈소판 수치 150,000/µL 이상인 환자의 12%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다. 제1/2상 임상시험에서 이 약 시작 용량으로 200 mg 1일 1회 투여한 경우, 투여 30일 내에 체중 77 kg 미만이거나 혈소판 수치 150,000/µl 미만인 환자의 15%에서 3/4 등급의 혈소판 감소증이 발생하였다.
환자가 이전의 항암화학요법으로 인해 발생된 혈액학적 독성에서 회복될 때까지(≦ 1등급), 이 약 치료를 시작해서는 안 된다. 치료 후 처음 1개월 동안에는 매주, 치료 후 다음 11개월 동안에는 매월, 그리고 이후에는 주기적으로 전혈구수치를 모니터링한다. 치료중단 후 28일 이내에 혈액학적 독성이 소실되지 않을 경우, 이 약 치료를 중단하고 환자를 혈액종양 내과 전문의에게 진료 의뢰하여 골수분석 및 세포유전학검사용 혈액 샘플 채취 등 추가 검사를 실시한다.
2) 고혈압과 심혈관계에 대한 영향
고혈압 및 고혈압 위기가 이 약으로 치료받은 환자에서 보고되었다.
PRIMA 시험에서, 3-4등급 고혈압이 이 약 투여군 환자의 6%에서 발생되었고, 위약 투여군 환자의 1%에서 발생되었으며, 처음 약물 투여 후 첫 고혈압 발생까지의 중앙값은 43일 (범위: 1-531일)이었으며, 고혈압 지속기간 중앙값은 12일(범위: 1-61일)이었다 고혈압으로 인한 치료중단은 없었다.
NOVA 시험에서, 처음 약물 투여 후 3-4등급 고혈압 발생까지의 중앙값은 77일 (범위: 4-504일)이었으며 고혈압 지속 기간은 15일 (범위: 1-86일)로, 이 약 투여군의 9%에서 발생되었고 위약투여군에서는 환자의 2%에서 발생되었다. 고혈압으로 인한 치료중단은 환자의 <1%에서 발생되었다.
이 약 치료 후 처음 두 달 동안에는 매주, 1년 까지는 매월 그리고 이후에는 정기적으로 혈압과 심박수를 모니터링한다. 심혈관계 질환 특히, 관상동맥 기능부전, 심부정맥, 고혈압을 가진 환자는 면밀하게 모니터링한다. 필요한 경우, 항고혈압제를 사용하고 이 약 용량을 조절하여 고혈압을 의학적으로 관리한다.
3) 가역적 후뇌 병증 증후군 (PRES)
이 약 투여군 환자에서 가역적 후뇌 병증 증후군(PRES)이 발생되었다. PRES는 발작, 두통, 정신상태 변화, 시각장애 또는 피질성 실명과 같은 증상 및 징후를 동반할 수 있는 희귀 신경계 장애로 고혈압을 동반하거나 동반하지 않을 수 있다. PRES 진단은 뇌 영상촬영으로 확인이 필요하며, 자기공명영상(MRI)을 선호한다. PRES 발병 환자에서 니라파립 중단이 권장되며, 이 후 고혈압 조절 등 특정 증상에 대한 치료가 권장된다. 이전에 PRES를 경험한 환자들에서 이 약 재투여의 안전성은 알려져 있지 않다.
4) 운전 및 기계조작 능력에 대한 이 약의 영향을 확립하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 이 약 투여 중 무력증, 피로, 어지러움이 보고되었으며, 이러한 증상을 경험한 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의하여야 한다. |
| 상호작용 |
1) 이 약을 사용하여 실시된 생체 내 약물 상호작용 임상시험은 없었다.
2) In Vitro 시험
⦁ CYPs의 억제: 니라파립 또는 주요 1차 대사체인 M1은 CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4의 억제제가 아니다.
⦁ CYPs의 유도: 니라파립 또는 M1은 CYP3A4 유도제가 아니다. 니라파립은 in vitro에서 CYP1A2를 약하게 유도한다.
⦁ CYPs의 기질: 니라파립은 in vivo에서 carboxylesterases (CEs)의 기질이며, 주요 대사산물은 M1의 glucuronide이다.
⦁ UGT의 억제: 니라파립은 in vitro에서 최대 200 μM에 도달할 때까지 UDP-글루쿠로노실 전이효소(glucuronosyltransferase, UGT)의 동종 효소들(UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7)에 대한 억제 효과를 나타내지 않았다. 니라파립의 UGT에 대해 임상적으로 의미있는 억제를 유발할 가능성이 낮다.
⦁ 수송체 시스템의 억제: 니라파립은 유방암 내성 단백질 (breast cancer resistance protein, BCRP)의 약한 억제제이지만 P-glycoprotein(p-gp), 담즙산염 배출 펌프(bile salt export pump, BSEP) 또는 다약제 내성 관련 단백 2(multidrug resistance-associated protein 2, MRP2)의 억제제는 아니다.
⦁ 니라파립은 다제 및 독성 물질 배출 단백질(multidrug and toxin extrusion, MATE)1과 MATE2의 억제제이며 IC50은 각각 0.18 µM과 ≤ 0.14 µM 이다. 이러한 수송체들의 기질인 약물들(예: 메트포르민(metformin))과 병용 투여 시, 이 약물들의 혈중 농도가 증가할 가능성이 있다.
⦁ M1 대사체는 P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 또는 MATE1 또는 2의 억제제가 아니다. 니라파립 또는 M1은 유기음이온 수송 폴리펩타이드 (organic anion transporting polypeptide, OATP)1B1, OATP1B3, 또는 유기양이온 수송체 (organic cation transporter, OCT)1, 유기음이온 수송체 (organic anion transporter, OAT)1, OAT3, 또는 OCT2의 억제제가 아니다.
⦁ 수송체 시스템의 기질: 니라파립은 P-gp과 BCRP 기질이다. 니라파립은 BSEP, MRP2나 MATE1 또는 2의 기질이 아니다. M1 대사체는 P-gp, BCRP, BSEP, 또는 MRP2의 기질은 아니지만 MATE1과 2의 기질이다. 니라파립 또는 M1은 OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT1, OAT3, 또는 OCT2의 기질이 아니다. |
| 임부에 대한 투여 |
[임부금기 성분 조회]
1) 임부
작용기전에 근거하여, 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 임부에게 이 약 사용에 대한 자료는 없다. 이 약은 최기형성 및/또는 배아-태아 사망을 발생시킬 수 있는 가능성이 있다. 니라파립이 동물과 환자에서 유전독성이 있고 활발하게 분화하는 세포 (예: 골수)를 표적으로 하기 때문이다. 작용기전에 근거하여 태아에 대한 잠재적 위해성이 있으므로, 니라파립에 대한 동물의 발생 및 생식독성 실험은 진행되지 않았다.
태아에 대한 잠재적인 위해성에 대해 임부에게 알린다. 가임기 여성에게 치료기간 동안 그리고 이 약 최종 투여 후 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.
대상 환자군에 대한 주요 선천적 기형과 자연유산의 배경 위해성은 알려져 있지 않다. 미국 일반인에서, 임상적으로 인지된 임신에서 주요 선천적 기형과 자연유산의 추정되는 배경 위해성은 각각 2% - 4% 및 15% - 20%이다.
2) 가임기 여성 및 생식능력이 있는 남성에 대한 투여
① 임신검사: 이 약은 임부에게 투여시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 이 약 치료를 시작하기 전에 가임기 여성에 대해 임신검사의 실시가 권장된다.
② 여성: 이 약은 임부에게 투여시 태아 손상을 발생시킬 수 있다. 가임기 여성에게 이 약 치료 중 그리고 최종 투여 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임방법을 사용하도록 권고한다.
③ 남성: 동물실험 결과에 근거하여, 이 약은 생식능력이 있는 남성에서 가임력을 손상시킬 수 있다.
|
| 수유부에 대한 투여 |
인간 모유에 니라파립 또는 그 대사체가 모유에 존재하는지 또는 수유중인 유아 및 모유 생성에 미치는 영향과 관련하여 이용 가능한 데이터는 없다. 모유 수유를 한 유아에게 이 약으로 인해 중대한 이상반응이 발생될 수 있는 잠재적인 가능성이 있으므로, 수유중인 여성에게 이 약 치료 중 그리고 최종 투여 후 1개월 동안 모유수유를 중단하도록 권고한다. |
| 소아에 대한 투여 |
이 약의 안전성과 유효성은 소아 환자에서 확립되지 않았다. |
| 고령자에 대한 투여 |
PRIMA 시험에서, 환자의 39%가 65세 이상이었고 10%는 75세 이상이었다. NOVA시험에서, 환자의 35%가 65세 이상이었고 8%가 75세 이상이었다. 이러한 환자와 보다 낮은 연령의 환자 간에 이 약의 안전성과 유효성에서 전반적인 차이는 관찰되지 않았으나 일부 고령자의 민감도가 보다 높다는 사실은 배제할 수 없다. |
| 신장애 환자에 대한 투여 |
경증 (CLcr: 60 ~ 89 mL/min) 내지 중등도 (CLcr:30 ~ 59 mL/min) 신장애를 가진 환자에 대해 용량 조절은 필요하지 않다. 신장애 정도는 Cockcroft-Gault 식을 통해 추정한 크레아티닌 청소율로 결정하였다. 중증의 신장애 또는 혈액투석을 받고 있는 말기신장질환을 가진 환자에서 이 약의 안전성은 알려져 있지 않다. |
| 간장애 환자에 대한 투여 |
중등도 간장애를 가진 환자에서는 이 약 시작용량을 1일 1회 200mg 으로 감량하여 투여한다. 중등도 간장애 환자에서 니라파립 노출량이 증가되었다 [AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 정상 상한치(upper level of normal, ULN)의 1.5배~3배]. 혈액학적 독성이 나타나는지 모니터링하며 필요 시 추가로 감량한다.
경증 간장애 환자[AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 미만이거나, 빌리루빈이 ULN 이하이면서 AST수치가 ULN 초과]에서는 용량 조절은 필요하지 않다.
중증의 간장애 환자[AST수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 3배 초과]에서 이 약의 권장용량은 확립되어 있지 않다. |
| 과량투여 및 처치 |
이 약 과량투여가 발생된 경우 특수한 치료제는 없으며 과량투여의 증상은 확립되어 있지 않다. 과량투여가 발생된 경우, 의사는 일반적인 지지요법에 따른 조치를 실시하고 증상에 따라 치료를 실시해야 한다. |
| 보관 및 취급상의 주의 |
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 제품 포장에 표시된 사용기한이 지난 약을 복용하여서는 안 된다. |
| 기타 |
전문가를 위한 정보
1) 약동학적 정보
300 mg 니라파립을 단회투여 후, 평균 (±SD) 최대혈장농도 (Cmax)는 804 (± 403) ng/mL였다. 니라파립의 노출량 (Cmax 및 AUC)은 일일 용량 30 mg (허가된 권장용량의 0.1배) ~ 400 mg (허가된 권장용량의 1.3배)에서 용량 비례적으로 증가되었다. 21일 동안 1일 1회 반복투여 후 니라파립 노출량의 축적비는 30 mg – 400 mg 용량에 대해 대략 2배였다.
흡수
니라파립의 절대 생체이용율은 약 73%이다. 니라파립 경구투여 후, 최대혈장농도 Cmax는 3시간 이내에 도달된다.
고지방식 (800-1,000 칼로리; 식사의 총칼로리 함량의 약 50%가 지방에서 비롯됨)과 병용투여하였을 때, 니라파립의 약동학적 특성에 유의한 영향을 미치지 않았다.
분포
니라파립은 인간 혈장 단백질에 83.0% 결합한다. 평균 (±SD) 겉보기 분포용적 (Vd/F)은 1220 (±1114) L였다. 집단약동학 분석에서, 니라파립의 Vd/F는 암환자에서 1074 L였다.
제거
300 mg 니라파립 1일 1회 다중투여 후, 평균 반감기 (t1/2)는 36시간이다. 집단약동학 분석에서, 니라파립의 겉보기 총 청소율 (CL/F)은 암환자에서 16.2 L/h였다.
대사
니라파립은 carboxylesterases (CEs)에 의해 대사되어 주요 비활성 대사체를 형성하며, 이후 글루크론산화가 진행된다.
배설
방사성원소 표지 니라파립 300 mg을 단회 경구투여 후, 21일 동안 투여한 용량의 평균 회수율은 소변에서 47.5% (33.4% - 60.2%)였고 대변에서 38.8% (28.3% - 47.0%)였다. 6일 동안 채취한 통합 검체에서, 니라파립 미변화체는 소변과 대변에서 회수된 투여된 용량의 각각 11% 및 19%에 해당되었다.
특수환자군
연령 (18 – 65세), 인종/민족성, 경증 내지 중등도 신장애(CLcr ≥30 to 90 mL/min) 는 니라파립의 약동학적 특성에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다. 니라파립의 약동학적 특성에 대한 중증의 신장애(CLcr <30 mL/min) 또는 혈액투석을 요하는 말기신장질환의 영향은 알려져 있지 않다.
간장애를 가진 환자 : 경증 간장애 (AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 미만이거나, 빌리루빈이 ULN 이하이면서 AST수치가 ULN 초과)는 니라파립의 약동학적 특성에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
300mg 용량 투여 시, 중등도 간장애 (AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배~3배) 환자 (n=8)를 대상으로 한 시험에서 니라파립의 AUCinf 는 정상 간기능 환자(n=9)의 1.56배(90% CI: 1.06 to 2.30) 높게 나타났다. 중등도 간장애 환자에서 이 약의 용량 감량이 권장된다. 중등도 간장애는 니라파립 Cmax 또는 니라파립 단백질 결합에 영향을 미치지 않았다.
니라파립의 약동학적 특성에 대한 중증 간장애(AST 수치에 상관없이 총 빌리루빈이 ULN의 3배초과)의 영향은 알려져 있지 않다.
2) 임상시험 정보
① 진행성 난소암의 1차 유지요법
PRIMA 시험은 1차 백금기반 항암화학요법에 완전 또는 부분반응을 보인 환자(n=733)를 이 약 또는 대응시킨 위약에 2:1의 비로 무작위배정한 이중눈가림, 위약대조 시험이었다. 시험 초기에는 체중 또는 혈소판 수에 상관없이 300mg의 시작용량을 1일 1회 투여 받았다. 이후, 시험계획변경에 따라 체중 77kg 이하이거나 혈소판 수 150,000/µl 이하인 환자는 200 mg의 시작용량을, 체중 77kg 이상이면서 혈소판 수 150,000/µl 이상인 환자는 300mg의 시작용량을 1일 1회 투여 받았다.
환자들은 1차 백금기반 항암화학요법과 수술 완료 후 무작위 배정되었다. 무작위배정은 1차 백금기반요법 중 최적반응(완전반응 및 부분반응), 선행 항암 화학 요법(neoadjuvant chemotherapy, NACT) 여부, 상동재조합결핍 (HRD) 상태에 따라 층화 하였다. 환자들의 HRD 양성 여부는 BRCA 변이나 유전체 불안정성 점수(genomic instability score, GIS) 42 이상으로 확인하였다.
주요 유효성 결과 평가 척도인 PFS(무진행생존기간)는 RECIST (버전 1.1)에 의거하여 눈가림된 독립적인 중앙 심사위원회(BICR)에 의해 결정되었다. 경우에 따라, RECIST 이외에 임상 증상 및 징후, CA-125 증가 등과 같은 다른 기준도 적용되었다. 전체 생존기간(OS)은 추가적인 유효성 평가 척도였다. PFS 검정은 층화하여 실시 되었는데, 상동재조합결핍(HRD 양성) 환자군에서 1차로 실시한 후 전체 환자군에서 실시되었다. 환자군의 중앙연령은 62세로, 이 약 투여군에서의 범위는 32~85세이며 위약 투여군에서의 범위는 33~88세였다. 모든 환자의 89%가 백인이었다. 이 약을 투여 받은 환자의 69%와 위약을 투여 받은 환자의 71%가 시험 베이스라인에서 ECOG가 0이었다. 환자의 약 45%가 U.S. 또는 캐나다에서 등록되었고, 모든 환자의 65%가 3기 질환이 있었으며 35%는 4기 질환이 있었다. 환자의 67%는 NACT를 받았다. 환자의 69%가 1차 백금기반 항암화학요법에 완전반응을 나타냈다.
약 35%의 환자(n=258)가 체중과 혈소판 수치에 근거하여 이 약 200mg 또는 300mg 시작용량으로 투여 받았다. 이 중, 186명이 시작용량 200mg을 투여 받았다.
PRIMA시험에서 HRD 환자군과 전체환자군에서 위약에 비해 이 약에 무작위배정된 환자의 PFS가 통계적으로 유의한 향상을 나타낸 것으로 확인되었다. (표10, 그림1 및 그림2)
| 표 10: 유효성 결과 – PRIMA 시험 (BICRa에 의해 결정됨) |
| |
HRD 환자군 |
전체 환자군 |
| |
이 약 (N=247) |
위약 (N=126) |
이 약 (N=487) |
위약 (N=246) |
| PFS n (%) |
81 (33) |
73 (58) |
232 (48) |
155 (63) |
| 중앙값 PFS (95% CI)b |
21.9 (19.3, NE) |
10.4 (8.1, 12.1) |
13.8 (11.5, 14.9) |
8.2 (7.3, 8.5) |
| 위험비 (HR) (95% CI) |
0.43 (0.31, 0.59) |
0.62 (0.50, 0.76) |
| p-값c |
<0.0001 |
<0.0001 |
a 유효성 분석은 눈가림된 독립적인 중앙 심사위원회(BICR)에 근거하였다
b 층화된 콕스 비례위험모형에 근거한다
c 층화된 로그순위검정에 근거한다
PFS = 무진행 생존기간, CI = 신뢰구간, BICR = 눈가림된 독립적인 중앙 심사위원회, HRD = 상동재조합결핍, NE=측정불가
체중 또는 혈소판 수에 근거한 시작용량으로 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자에 대한 탐색적 하위군 분석에서 PFS의 위험비는 HRD 환자군(n=130)에서 0.39 (95% CI [0.22, 0.72])였고 전체 환자군(n=258)에서는 0.68 (95% CI [0.48, 0.97]) 였다.
그림 1: HRD 환자에서 무진행생존기간 - PRIMA (ITT 분석대상군, N=373)
그림 2: 전체 환자에서 무진행생존기간 – PRIMA (ITT 분석대상군, N=733)
PFS 분석 시점에서, 전체 환자군에서의 사망률은 11%로, 전체생존기간 자료는 미숙했다.
② 재발성 난소암에서의 유지요법
백금 민감성(마지막에서 두 번째 백금기반 요법 후 6개월 이상 동안의 완전 반응 또는 부분 반응으로 정의됨)이 있는, 재발성 고도장액성 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암이 있는 환자를 대상으로 한 제3상 무작위배정, 이중 맹검, 위약-대조 다국가 임상시험(NOVA)에서 유지 요법으로서 니라파립의 안전성 및 유효성이 연구되었다.
니라파립 투여의 선정 기준을 충족하려면 환자는 마지막 백금기반 항암화학요법 후 부분 반응 또는 완전 반응한 상태여야 한다. 마지막 백금 치료 후 CA-125 수치가 정상(또는 CA-125 수치가 기저치로부터 90% 초과 감소)이어야 하며 최소 7일 동안 안정된 상태를 유지해야 한다. 환자는 이전에 니라파립을 포함한 PARP 억제제를 투여 받지 않았어야 한다. 선정 기준을 충족하는 환자는 gBRCA 돌연변이 검사 결과에 따라 두 코호트 중 하나에 배정되었다. 각 코호트 내에서 환자들은 니라파립과 위약에 2:1 로 무작위 배정되었다. 환자는 무작위배정 전에 gBRCA 분석을 위한 혈액 검사를 기준으로 gBRCAmut 코호트에 배정되었다. tBRCA 돌연변이 및 HRD 검사는 최초 진단 시점 또는 재발 시점에 채취한 종양 조직에 대한 HRD 검사로써 실시되었다.
각 코호트 내 무작위배정은 시험 등록 전 마지막에서 두 번째 백금 요법 후 진행까지 경과 시간(6개월에서 12개월 미만, 및 12개월 이상), 마지막에서 두 번째 백금 요법 또는 마지막 백금 요법과 함께 베바시주맙(bevacizumab)과의 병용 여부 및 가장 최근의 백금기반요법 중 최적 반응(완전 반응 또는 부분 반응)에 따라 층화되었다.
환자들은 제1주기/제1일(C1/D1)에 니라파립 300mg 또는 이에 대응되는 위약을 연속적인 28일 주기로 1일 1회 투여하여 치료를 시작했다. 각 주기(4주±3일)마다 의료 기관 방문이 이루어졌다.
NOVA 시험에서 제1주기 동안 환자의 48%가 투여를 일시 중지했다. 제2주기 동안 약 47%의 환자가 용량을 감량하여 투여를 재시작했다.
NOVA 시험에서 니라파립 치료를 받는 환자에게 가장 흔하게 사용된 용량은 200mg이었다. 무진행 생존기간은 RECIST(고형종양 반응평가기준, 버전 1.1) 또는 임상적 징후 및 증상과 CA-125 수치 증가에 따라 결정되었다. PFS는 무작위배정 시점(항암화학요법 완료 후 최대 8주 이내에 실시)부터 질병 진행 또는 사망 시점까지 기간으로 측정되었다.
PFS에 대한 일차 유효성 분석은 맹검 중앙 독립적 평가를 통해 결정되었으며 gBRCAmut 코호트와 non-gBRCAmut 코호트를 분리하여 각각에 대해 정의 및 평가되었다.
gBRCAmut 코호트(n=203) 및 non-gBRCAmut 코호트(n=350)에서 인구통계학적 특성, 기저질환 특성 및 이전 치료 이력은 니라파립군과 위약군 사이에 전반적으로 균형을 이루었다. 연령 중앙값은 치료 및 코호트 전체에서 57~63세였다. 각 코호트에서 대부분의 환자(80% 초과)의 원발성 종양 부위는 난소였다. 대부분의 환자(94% 초과)는 장액성 조직의 종양을 가지고 있었다. 두 코호트의 두 치료군 모두에서 높은 비율의 환자가 이전 항암화학요법을 3차 이상 받았으며, 그중 니라파립 환자는 gBRCAmut 및 non-gBRCAmut 코호트에서 각각 49% 및 34%였다. 대부분의 환자는 연령이 18~64세(64.7%)였으며, 코카시아인(86.8%)이고, ECOG 가 0(68%)이었다.
gBRCAmut 코호트에서 치료 주기 횟수의 중앙값은 니라파립군이 위약군보다 더 높았다(각각 14주기 및 7주기). 12주기 초과하여 치료를 지속한 환자의 수는 니라파립군이 위약군보다 더 많았다(각각 54.4% 및 16.9%). 전체 non-gBRCAmut 코호트에서 치료 주기 횟수의 중앙값은 니라파립군이 위약군보다 더 높았다(각각 8주기 및 5주기). 12주기 초과하여 치료를 지속한 환자의 수는 니라파립군이 위약군보다 더 많았다(각각 34.2% 및 21.1%).
이 시험은 gBRCAmut 코호트(HR 0.27; 95% CI*: 0.173, 0.410; p < 0.0001)를 비롯해 전체 non-gBRCAmut 코호트(HR 0.45; 95% CI*: 0.338, 0.607; p < 0.0001)에서 위약과 비교해 니라파립 단일 유지요법에 대한 PFS를 통계적으로 유의하게 개선한다는 일차 목표를 충족했다. 표 11과 그림 3 및 4는 일차 유효성 모집단(gBRCAmut 코호트 및 전체 non-gBRCAmut 코호트)에서 PFS 일차 평가변수에 대한 결과를 나타낸 것이다.
| 표 11: NOVA 시험의 1차 객관적 결과 |
| |
gBRCAmut 코호트 |
non-gBRCAmut 코호트 |
| |
이 약 (N=138) |
위약 (N=65) |
이 약 (N=234) |
위약 (N=116) |
| 중앙값 PFS (개월) (95% CI) |
21.0 (12.9, NE) |
5.5 (3.8, 7.2) |
9.3 (7.2, 11.2) |
3.9 (3.7, 5.5) |
| P값 |
<0.0001 |
<0.0001 |
| 위험비 (95% CI) |
0.27 (0.173, 0.410) |
0.45 (0.338, 0.607) |
CI = confidence interval(신뢰 구간), NE=Not Estimate (측정불가)
그림 3: IRC 평가에 근거한 gBRCAmut 코호트에서의 무진행생존기간에 대한 카플란-마이어 플롯-NOVA (ITT 분석대상군, N=203)
그림 4: IRC 평가에 근거한 non-gBRCAmut 코호트 전체에서의 무진행생존기간에 대한 카플란-마이어 플롯 - NOVA (ITT 분석대상군, N=350)
NOVA의 전체 생존기간 분석
전체 생존기간 분석은 NOVA 시험에서 이차 유효성 평가 변수였다. 전체 생존기간에 대한 최종 분석 시점에, gBRCAmut 코호트(n = 203)의 OS 중앙값은 니라파립 치료를 받은 환자의 경우 40.9개월인것에 비해 위약 환자의 경우 38.1개월이었다 (HR=0.85; 95% CI: 0.61, 1.20). gBRCAmut 코호트의 코호트 데이터 성숙도(maturity)는 76%였다. non-gBRCAmut 코호트(n = 350)의 OS 중앙값은 니라파립 치료를 받은 환자의 경우 31.0개월인것에 비해 위약 환자의 경우 34.8개월이었다 (HR=1.06; 95% CI: 0.81, 1.37). non-gBRCAmut 코호트에서의 데이터 성숙도는 79%였다.
3) 약리작용 정보
니라파립의 약력학적 반응은 분석되지 않았다.
심혈관계에 대한 영향
니라파립은 권장용량을 투여 받은 환자에서 맥박 및 혈압에 대한 효과를 나타낼 수 있는 가능성이 있으며, 이는 도파민 수송체 (DAT), 노르에피네프린 수송체 (NET) 및 세로토닌 수송체 (SERT)의 약리학적 억제와 관련이 있을 수 있다.
PRIMA 시험에서, 평균 맥박 및 혈압이 시험 중 모든 평가 시점에서 위약 투여군에 비해 니라파립 투여군에서 기저치으로부터 증가되었다. 치료 중 맥박 기저치로부터의 평균 최대 증가는 니라파립 투여군과 위약 투여군에서 각각 22.4 및 14.0 beats/min이었다. 치료 중 수축기 혈압 기저치로부터 평균 최대 증가는 니라파립 투여군과 위약 투여군에서 각각 24.4 및 19.6 mmHg이었다. 치료 중 이완기 혈압 기저치로부터 평균 최대 증가는 니라파립 투여군과 위약 투여군에서 각각 15.9 및 13.9 mmHg이었다.
NOVA 시험에서, 평균 맥박 및 혈압이 모든 시험 중 평가 시점에서 위약 투여군에 비해 니라파립 투여군에서 기저치로부터 증가되었다. 치료 중 맥박 기저치로부터의 평균 최대 증가는 니라파립 투여군과 위약 투여군에서 각각 24.1 및 15.8 beats/min이었다. 치료 중 수축기 혈압 기저치로부터의 평균 최대 증가는 니라파립 투여군과 위약 투여군에서 각각 24.5 및 18.3 mmHg이었다. 치료 중 이완기 혈압 기저치로부터의 평균 최대 증가는 니라파립 투여군과 위약 투여군에서 각각 16.5 및 11.6 mmHg이었다.
심장 전기생리학적 특성
니라파립 치료시 QTc 간격연장의 가능성을 암환자에 대한 무작위배정, 위약대조 시험에서 평가하였다 (니라파립 투여군 367명과 위약 투여군 179명). 니라파립 300 mg 1일 1회 치료 후 시험에서 평균 QTc 간격 (>20 ms)에 대한 큰 변화는 확인되지 않았다
4) 독성시험 정보
① 발암성, 유전독성, 생식독성
니라파립을 사용하여 실시된 발암성 시험은 없었다.
니라파립은 in vitro 포유동물 염색체이상 시험에서 그리고 in vivo 랫트 골수 미소핵시험에서 염색체 구조이상 유발성이 있다. 이러한 염색체 구조이상 유발성은 니라파립의 주요 약리학적 특성에서 비롯된 유전체 불안정성과 일치하며, 인간에서 유전독성의 가능성이 있음을 제시해준다. 니라파립은 세균 복귀돌연변이 시험 (Ames)에서 돌연변이 유발성이 없었다.
니라파립을 사용하여 실시된 동물에 대한 수태능 시험은 수행되지 않았다. 반복투여 경구 독성시험에서, 니라파립을 랫트와 개에게 최대 3개월 동안 매일 투여하였다. 부고환 및 고환에서 정자, 정제세포, 생식세포 수 감소가 랫트와 개에서 각각 ≥10 mg/kg 및 ≥1.5 mg/kg 용량에서 관찰되었다. 이러한 용량 수치 투여시 전신 노출량은 1일 300 mg의 권장용량에서 인체 노출량(AUC0-24hr)의 각각 대략 0.3배 및 0.012배였다. 투여 중단 후 4주 후, 이러한 결과의 가역적 경향이 있었다.
② 동물에 대한 독성시험 및 /또는 약리시험
In vitro에서, 니라파립은 도파민 수송체 (DAT), 노르에피네프린 수송체 (NET) 및 세로토닌 수송체 (SERT)에 결합하였고 세포에서 노르에피네프린과 도파민의 흡수를 억제하였으며 이때 IC50 값은 권장용량을 투여받은 환자에서 항정상태에서의 Cmin보다 낮았다. 니라파립은 환자들에 대해 이러한 수송체의 억제와 관련된 효과를 발생시킬 가능성이 있다 (예: 심혈관 또는 중추신경계 효과).
미주신경절제술을 실시한 개에게 1, 3, 10 mg/kg 용량의 니라파립을 30분 동안 정맥내 투여하였을 때, 투여전 수치에 비해 동맥압은 각각 13-20%, 18-27%, 19-25% 증가되었고 심박수는 각각 2-11%, 4-17%, 12-21% 증가되었다. 이러한 용량 수치에서 개에서 니라파립의 비결합 혈장농도는 권장용량을 투여받은 환자에서 항정상태에서 비결합 Cmax의 각각 대략 0.5배, 1.5배, 5.8배였다.
또한, 니라파립은 경구투여 후 랫트와 원숭이에서 혈액-뇌 장벽을 통과하였다. 붉은털 원숭이에게 10 mg/kg 용량으로 경구투여한 니라파립의 뇌척수액 (CSF): 혈장 Cmax 비는 0.10 및 0.52였다. |
|
|
| 정보요약 |
|
|
|
드럭인포 의약품 요약/상세정보
|
|
| 코드 및 분류정보 |
|
|
| |
|
| 제품정보 |
|
|
| 항목 |
내용 |
청구코드(KD코드)
비급여점검코드
상한금액 |
696300550
저가약 대체 인센티브 지급 대상
[보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회]
\56,576 원/1캡슐(2024.10.01)(최신약가)
\68,000 원/1캡슐(2023.12.01)(변경전약가)
[상병코드조회]
[질병코드집 다운로드]
|
| 제품성상 |
흰색 내지 미색의 가루가 든 상부 보라색 하부 흰색의 경질캡슐제
[제형정보 확인]
|
| 대체관련 |
대조약 |
| 포장·유통단위 |
30캡슐/병 |
| 보관방법 |
기밀용기, 실온(1~30℃)보관 |
|
|
| 복약정보 |
|
|
| 항목 |
내용 |
| LACTmed 바로가기 |
[바로가기]
|
| 축약복약지도 |
유료정보입니다.
|
| 복약지도 |
유료정보입니다.
|
신장애, 간장애시
용량조절 |
유료정보입니다.
|
| 보관상 주의 |
|
| 조제시 주의 |
|
|
|
| 심사정보 |
|
|
|
|
| 학술정보 |
|
|
|
|
| 사용자컨텐츠 |
|
|
|
|
|
-
최근정보수정일 2023-12-04
-
본 수정일 정보는 허가정보 이외의 기타정보 수정일을 의미하므로, 허가정보수정일은 본문에 표기된 날짜를 참조하시기 바랍니다.
|
|
| 알림 |
상세정보는 식품의약품안전처의 제품허가사항을 토대로 작성되었으며 요약정보는 상세정보 및 기타문헌을 기반으로 드럭인포에서 편집한 내용입니다. 제품허가사항의 목차와 다소 상이할 수 있습니다. |
|
| 경고 |
드럭인포 의약학술정보는 식품의약품안전처의 제품허가사항, 학술문헌, 제약회사 제공정보 등을 근거로 작성된 참고 정보입니다.
정보의 정확성을 위해 노력하고 있으나 편집상의 오류, 허가사항 변경, 추가적인 학술연구 또는 임상연구 발표 등으로 인해 발생하는 문제에 대해 드럭인포는
책임을 지지 않습니다. 자세한 내용은 “책임의 한계 및 법적고지”를 참조해 주십시오.
반드시 제조·수입사, 판매사, 의사, 약사에게 최종적으로 확인하시기 바랍니다.
전화: 02-3486-1061 ㅣ 이메일: webmaster@druginfo.co.kr
|
|
아래의 내용을 포함한 전체 데이터를 보시려면
여기로 이동하시기 바랍니다.
병용금기 및 특정연령대 금기 성분
|
|
|
|
전문/일반
