운전 및 기계 작동 능력에 대한 영향과 관련된 시험은 실시되지 않았다.
이 약 치료가 졸음 및 기타 중추신경계(CNS) 관련 증상과 관계가 있으므로 환자에게 운전 또는 기계 작동 능력에 대한 이 약의 영향에 익숙해질 때까지 이러한 활동을 실시하지 않도록 권고해야 한다.
1) 약리작용 : 이 약은 뇌에 있는 시냅스 소포 단백질 2A (SV2A)에 대해 높은 선택적 친화성을 나타낸다. SV2A에 대한 결합이 이 약 항경련 작용에 대한 주요 작용기전으로 생각된다.
2) 약동학적 정보
흡수 : 이 약은 경구투여 후 신속하고 완전하게 흡수되며 약동학은 10 mg ~ 600 mg의 범위에서 용량 비례적이다. 공복에 정제를 복용할 경우 최고혈중농도 도달시간(Tmax)의 중앙값은 1시간이다. (Tmax 범위는 0.25 ~ 3시간이다). 고지방식이 후의 이 약의 흡수속도는 느려졌으나 흡수정도에는 변화가 없었다.
분포 : 이 약은 혈장단백질에 약하게 결합된다 (≤20%). 분포용적은 0.5 L/kg이며 총체수분에 근접한 수준이다. 지질친화성이 우수하여 세포막 투과성 높다.
대사 : 이 약은 일차적으로 아마이드기의 가수분해를 통해 카르복시산으로 대사되고, 이차적으로 프로필기 대한 하이드록시화를 통해 대사된다. 카르복시산 대사체 (뇨중 용량의 34%)를 형성하는 아마이드기의 가수분해 과정은 간 및 간외의 아미다제(amidase)의 도움을 받는다. 시험관내에서, 이 약의 하이드록시화는 주로 CYP2C19에 의해 조절된다. CYP2C19 대사 저해자에서, 하이드록시 대사체 생성은 10배 감소되고 브리바라세탐의 혈중 농도는 22% 또는 42% 증가된다. 추가적인 대사체 (하이드록시산 대사체)는 주로 (CYP2C9에 의해) 카르복시산 대사체에 있는 프로필기의 하이드록시화에 의해 생성된다. 3개의 대사체는 약리학적으로 비활성이다.
배설 : 이 약은 주로 대사 및 뇨중 배설을 통해 제거된다. 대사체를 포함하여 복용량의 95% 이상은 복용 후 72시간 이내에 뇨중으로 배설된다. 이 약의 1% 미만은 대변으로 배설되며 10%는 미변화체의 형태로 소변으로 배설된다. 말기 혈장 반감기 (t1/2)는 약 9시간이다.
다른 약물과의 상호작용
In-vitro 시험에서 이 약의 체내동태는 CYP(예: CYP1A, 2C8, 2C9, 2D6 및 3A4) 또는 수송체(예: P-당단백질, BCRP, MRPs) 억제제에 의해 유의하게 영향을 받지 않는 것으로 확인되었다.
고령자 : 이 약 1일 용량 400 mg을 1일 2회로 투여 받은 고령의 시험대상자 (65-79세; 크레아티닌 청소율 53 - 98 ml/min/1.73 m²)에 대한 시험에서, 이 약의 혈장 반감기는 65-75세군과 75세 이상군에서 각각 7.9시간 및 9.3시간이었다. 이 약의 항정상태 혈장 청소율은 건강한 청년 남성 시험대상자 (0.83 ml/min/kg)에 비해 약간 더 낮았다(0.76 ml/min/kg). 용량 조절은 요구되지 않는다(용법용량 참조).
신장애 : 중증의 신장애 (크레아티닌 청소율이 <30 ml/min/1.73m²이고 투석을 요하지 않음)가 있는 시험대상자에 대한 시험에서, 이 약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)은 건강한 시험대상자에 비해 적정한 수준으로 증가되었으나 (+21%) 산, 히드록시, 히드록시산 대사체의 AUC는 각각 3배, 4배, 21배 증가된 것으로 확인되었다. 비 활성 대사체의 신장 청소율은 10배 감소되었다. 히드록시산 대사체는 비임상시험에서 안전성 문제가 있는 것으로 확인되지 않았다. 경증, 중등도, 중증의 신장애 환자에 대한 용량 조절은 요구되지 않는다 (용법용량 참조). 이 약은 혈액투석을 실시하고 있는 환자에서는 연구되지 않았다.
간장애 : 간경변(Child-Pugh 등급 A, B, 및 C)이 있는 시험대상자에 대한 약동학 시험에서, 건강한 시험대상자에 비해 질병 중증도와 관계없이 이 약에 대한 노출량이 비슷하게 증가된 것으로 확인되었다(경증, 중등도, 중증의 간장애 환자에서 각각 50%, 57%, 59% 증가). 간장애 환자에 대해 용량 조절은 권장되지 않는다(용법용량 참조).
성별 : 성별에 따른 이 약의 약동학은 차이가 없다.
인종 : 이 약의 약동학은 뇌전증 환자로부터 얻은 집단약동학 모델링에서 인종 (백인, 흑인/미국흑인, 아시아인, 미국 인디언/알라스카 원주민, 히스패닉/라틴계)에 유의한 영향을 받지 않았다.
3) 임상시험 정보
부분 발작의 부가요법을 위한 이 약의 유효성은 16세 이상의 시험대상자에 대해 실시된 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 고정용량, 다기관 시험 3개에서 입증되었다. 이러한 시험에서 이 약의 일일용량은 5 – 200 mg였다. 모든 시험은 8주의 베이스라인 기간 이후 용량 상향조절 없이 12주의 치료기간으로 구성되었다. 환자 1558명이 시험약을 투여 받았고 1099명이 이 약을 투여받았다. 시험등록 기준에서, 환자들은 항뇌전증약 1개 또는 2개로 치료하였음에도 불구하고 조절되지 않는 부분 발작이 있어야 했다. 환자들은 베이스라인 기간 동안 부분 발작을 최소 8번 이상 경험해야 했다. 일차 유효성 평가 변수는 위약대비 부분발작 빈도의 감소율과 베이스라인으로터 부분발작 빈도가 50% 이상 감소한 대상자의 비율인 50% 반응율이었다.
시험 등록 시 가장 흔히 복용한 항뇌전증약은 카르바마제핀 (40.6%), 라모트리진 (25.2%), 발프로에이트 (20.5%), 옥스카르바제핀 (16.0%), 토피라메이트 (13.5%), 페니토인 (10.2%) 및 레비티라세탐 (9.8%)이었다. 시험 N01358에서, 시험대상자 중 이전에 항뇌전증약을 복용한 과거력은 18.9%가 0-1개, 33.8%는 2-4개, 47.2%는 5개 이상이었다. 3개의 시험에서 베이스라인 발작 빈도의 중간값은 2일 동안 9건이었다. 환자들은 평균 뇌전증 지속 기간이 약 23년이었다.
유효성 결과는 표 2에 요약되어 있다. 전체적으로, 이 약은 16세 이상의 환자의 부분 발작에 대한 부가요법으로서 1일 50 mg ~ 200 mg 용량으로 투여했을 때 효능이 있었다.
표 2: 28일동안 부분 발작 빈도에 대한 주요 유효성 결과
| 시험 |
위약 |
브리바라세탐 |
| 50mg/day |
100mg/day |
200mg/day |
| 시험 N01253(1) |
| |
n = 96 |
n = 101 |
|
|
| 위약 대비 감소율(%) |
NA |
22.0* (p=0.004) |
~ |
~ |
| 반응률**(%) |
16.7 |
32.7* (p=0.008) |
~ |
~ |
| 시험 N01252(1) |
| |
n = 100 |
n = 99 |
n = 100 |
|
| 위약 대비 감소율 (%) |
NA |
9.2 (p=0.274) |
20.5(2) (p=0.010) |
~ |
| 반응률**(%) |
20.0 |
27.3 (p=0.372) |
36.0(2) (p=0.023) |
~ |
| 시험 N01358 |
| |
n = 259 |
|
n = 252 |
n = 249 |
| 위약 대비 감소율 (%) |
NA |
~ |
22.8* (p<0.001) |
23.2* (p<0.001) |
| 반응률**(%) |
21.6 |
~ |
38.9* (p<0.001) |
37.8* (p<0.001) |
n = 시험약을 적어도 1회 투여 받은 무작위배정된 환자
~ 해당 용량에 대한 시험을 실시하지 않음
* 통계적으로 유의함
** 반응률: 베이스라인 이후 치료기간까지 28일 동안 부분 발작 빈도의 최소 50%의 감소를 달성한 시험대상자의 비율로 정의됨
(1) 환자의 20%가 레비티라세탐을 병용투여 받고 있었다
(2) N01252에 대한 일차 결과에서 이 약 1일 50mg투여했을 때는 위약 대비 이 약 투여 군간의 통계적 유의성을 보이지 않았다. (p값>0.05) 이후 시행된 이 약을 1일 100mg을 투여한 시험에서는 통계적으로 유의함을 보였다.
그림 1은 3개의 시험에서 28일 동안 부분 발작 빈도의 베이스라인으로부터의 감소한 정도에 따른 환자 비율(레비티라세탐 병용투여 환자 제외)을 보여준다. 부분 발작 빈도가 25% 이상 증가한 환자는 “악화(worse)”로 왼쪽에 제시되어 있다. 부분 발작 빈도의 베이스라인으로부터의 감소율 향상을 보인 환자는 오른쪽 4개 범주에 제시되어 있다. 발작 빈도가 50% 이상 감소된 환자 비율은 위약, 50 mg/day, 100 mg/day, 및 200 mg/day에 대해 각각 20.3%, 34.2%, 39.5%, 및 37.8%였다.
특수환자군
고령자
주요 이중눈가림 위약대조 시험 3개에 65세 – 80세 고령환자 38명이 포함되었다. 데이터가 제한적이기는 하지만, 유효성은 보다 낮은 연령대의 시험대상자와 비슷하였다.
공개 연장 시험
모든 시험에서, 무작위배정 시험을 완료한 환자의 81.7%가 장기간의 라벨공개 기간연장 시험에 등록되었다. 무작위배정 시험에 등록한 이후, 6개월 동안 이 약에 노출된 시험대상자의 5.3% (n=1500)가 발작이 발생되지 않았고 12개월 (n=1188) 및 24개월 (n=847) 동안 노출된 시험대상자에 대해 각각 4.6% 및 3.7%가 발작이 발생되지 않았다.
4) 독성시험 정보
① 표준 안전성 약리시험에서, 주요 효과가 CNS와 관련이 있는 것으로 확인되었다(주로 일시적인 CNS 억제 및 자발운동량 감소). 이러한 효과는 약리학적 활성 용량 2 mg/kg의 배수(50배 이상) 즉, 100 mg/kg에서 확인되었다. 학습 및 기억 기능에 영향을 미치지 않았다.
② 개에게 이 약 투여 시 사람에서의 임상용량인 200 mg/day과 유사한 노출량에서 유해한 간 변화 (주로, 포르피린증)가 나타났다. 그러나, 이 약 및 구조적으로 관련이 있는 화합물에서 수집한 독성시험 자료에 따르면, 개에서 발생된 간 변화는 인간과 관련이 없는 작용기전을 통해 발생되었다. 랫트와 원숭이에서 사람에서의 임상용량보다 훨씬 더 높은 (5-42배) 노출량에서 이 약의 반복투여 후 유해한 간 변화는 확인되지 않았다.
③ 유전독성은 세균 및 포유동물 세포의 시험관내(in-vitro) 시험에서 평가되었고, 랫트와 마우스는 생체내(in-vivo)에서 평가되었다. 이 약은 돌연변이원성 또는 염색체구조이상의 증거를 보이지 않았다.
④ 랫트와 마우스에 대한 발암성 시험이 실시되었다. 랫트에서 얻은 결과는 종양유발 가능성이 있음을 제시하지 않았다. 마우스에서 얻은 결과(수컷 마우스에서만 나타난 간세포 종양 발생률의 보통 수준의 증가)는 알려진 설치류 특이적인 현상인 페노바르비톤-유사 간효소 유도와 관련된 비유전독성학적 작용기전의 결과로 간주된다.
⑤ 이 약은 수컷 또는 암컷 수태능에 영향을 미치지 않았고 랫트 또는 토끼에서 최기형성이 없는 것으로 입증되었다. 배태자 독성이 이 약의 모체독성용량에서 토끼에서 관찰되었다. 토끼에서, 이 약은 태반을 손쉽게 통과하며 모유로 분비되는 것으로 확인되었다.
⑥ 랫트에서 남용 가능성을 조사하였고, 시험 결과 약물 남용 또는 의존성의 잠재적인 가능성은 제시되지 않았다.
전문/일반
