- 알려진 EGFR 변이 또는 ALK 전위가 없는 절제가능한(종양이 4 cm 이상 및/또는 림프절 양성) 비소세포폐암 성인 환자의 치료로서 수술전 보조요법으로 백금 기반 화학요법과의 병용 요법 및 연이어 수술 후 이 약의 단독 요법
- 백금 기반 동시적 항암화학방사선요법(CRT) 이후 질병이 진행되지 않은 절제불가능한 국소 진행성 비소세포폐암 환자의 치료
소세포폐암
백금 기반 화학방사선 요법(CRT) 이후 질병이 진행되지 않은 제한 병기 소세포폐암(LS-SCLC) 환자의 치료
확장 병기 소세포폐암 환자의 1차 치료로서 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴과의 병용 요법
담도암
국소 진행성 또는 전이성 담도암 환자의 1차 치료로서 젬시타빈 및 시스플라틴과의 병용 요법
간세포암
진행성 또는 절제 불가능한 간세포암 성인 환자의 1차 치료로서 트레멜리무맙과의 병용 요법
자궁내막암
진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자의 1차 치료로 카보플라틴 및 파클리탁셀과 병용 후, 불일치 복구 결함 (dMMR, mismatch repair deficient) 자궁내막암에서 단독 유지 요법 또는 불일치 복구 결함이 없는 (pMMR, mismatch repair proficient) 자궁내막암에서 올라파립과의 병용 유지 요법
방광암
근육 침습성 방광암 환자의 치료로서 수술전 보조요법으로 시스플라틴 및 젬시타빈과 병용요법 및 연이어 근치적 방광 절제술 후 보조요법으로서 이 약의 단독요법
다른 화학요법제와 병용 투여 시, 추가 정보 확인을 위해 해당 약물의 허가사항을 참조한다. 진행성 또는 재발성 자궁내막암에서 이 약 투여를 시작하기 전에, 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법에 의하여 MMR 상태를 확인한다. 자궁내막암 임상시험 시 사용한 진단방법은 ‘사용상의 주의사항-4. 일반적 주의’항을 참고한다.
[이 약의 권장 용량]
효능‧효과
이 약의 권장 용량
투여 기간
절제가능한 비소세포폐암
수술 전 이 약 1500 mga을 화학요법과 병용하여 3주 간격으로 4주기 동안 투여한 뒤, 수술 후 이 약 1500 mg 단독요법을 4주 간격으로 12주기까지 투여
질환이 절제불가능해 보이거나, 재발, 허용 불가능한 독성 발생 전까지, 또는 수술 후 최대 12주기까지만 투여
국소 진행성 비소세포폐암
이 약 10mg/kg을 2주 간격으로 투여 또는 이 약 1500mg을 4주 간격으로 투여b
질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지
제한 병기 소세포폐암
이 약 1500mgc을 4주 간격으로 투여
질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 또는 최대 24개월 이내로 투여
확장 병기 소세포폐암
이 약 1500 mgd을 화학요법과 병용하여 3주 간격으로 4주기 동안 투여한 뒤, 이 약 1500 mg 단독요법을 4주 간격으로 투여
질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지
담도암
이 약 1500 mgd을 화학요법과 병용하여 3주 간격으로 투여한 뒤, 이 약 1500 mg 단독요법을 4주 간격으로 투여
질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지
간세포암
제 1주기/제 1일에 트레멜리무맙과 이 약을 병용(트레멜리무맙 300mge 단회투여와 이 약 1500mge)하여 투여하고, 이후 이 약 1500mg 단독요법f을 4주 간격으로 투여
질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지
자궁내막암
최소 4주기부터 6주기까지 3주(21일)마다 백금 기반 화학요법과 병용하여 1120mg, 이후 4주마다 이 약 1500 mgg 단독요법으로 유지 또는 올라파립 300 mg을 1일 2회 병용하여 유지
질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지
근육 침습성 방광암
수술 전 4주기 동안 3주(21일) 간격으로 화학요법과 병용하여 이 약 1500mga을 투여한 다음, 수술 후 이 약 1500mga 단독요법을 최대 8주기까지 4주 간격으로 투여
질환이 진행되어 결정적인 수술이 불가능해지거나, 재발 또는 허용 불가능한 독성 발생 전까지 또는 수술 후 최대 8주기까지만 투여
a 체중 30 kg 이하의 환자는 체중에 따라 이 약 20 mg/kg을 투여한다. 수술 전에 화학요법과 병용하여 이 약 20 mg/kg을 3주(21일) 간격으로 투여한 뒤, 수술 후 이 약 20 mg/kg을 단독요법으로서 4주 간격으로 체중이 30 kg을 초과할 때까지 투여한다.
b 체중 30 kg 이하의 환자는 체중에 따라 이 약 10mg/kg을 단독요법으로서 2주 간격으로 또는 이 약 20mg/kg을 단독요법으로서 4주 간격으로 체중이 30kg을 초과할 때까지 투여한다.
c 체중 30kg 이하인 환자는 체중에 따라 이 약 20mg/kg 을 단독요법으로 4주 간격으로 체중이 30kg을 초과할 때까지 투여한다.
d 체중 30 kg 이하의 환자는 체중에 따라 이 약 20 mg/kg을 화학요법과 병용하여 3주 간격으로 투여한 뒤, 이 약 20 mg/kg을 단독요법으로서 4주 간격으로 체중이 30 kg을 초과할 때까지 투여한다.
e 체중 30kg 이하의 환자는 체중에 따라 이 약 20mg/kg 및 트레멜리무맙 4mg/kg을 병용하여 체중이 30kg을 초과할 때까지 투여한다.
f 체중 30 kg 이하의 환자는 체중에 따라 이 약 20mg/kg을 단독요법으로서 4주 간격으로 체중이 30kg을 초과할 때까지 투여한다.
g 유지 단계 동안 체중 30kg 이하인 환자는 체중에 따라 이 약 20mg/kg을 체중이 30kg 초과할 때까지 투여한다.
용법 조절
이 약의 용량 증가나 감소는 권장되지 않는다. 일반적으로 중증 (3등급) 면역 매개 이상사례의 경우 이 약의 투여를 보류한다. 생명을 위협하는 (4등급) 면역 매개 이상사례와, 전신 면역 억제 치료가 필요하거나 코르티코스테로이드 시작 12주 이내에 프레드니손 또는 등가량 하루 10 mg 이하로 감량할 수 없는 중증 (3등급) 면역 매개 이상사례의 경우 이 약의 투여를 중단한다.
면역 매개 이상사례가 다음 표에 요약되어 있다.
[이 약의 용법 조절사항]
이상사례
중증도 (CTCAE v4.03a)
용법 조절
면역 매개 폐염증/ 간질성 폐 질환
2등급
투여 보류b
3 또는 4등급
영구 중단
면역 매개 간염
알라닌 아미노전이효소 (ALT) 또는 아스파르트산 아미노전이효소 (AST)가 정상상한치의 3배 초과, 5배 이하이거나 총 빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 초과, 3배 이하
투여 보류b
ALT 또는 AST가 정상상한치의 5배 초과, 10배 이하
이 약의 투여 보류와 동시에 트레멜리무맙 영구 중단
동시에 ALT 또는 AST가 정상상한치의 3배를 초과하면서 총 빌리루빈이 정상상한치의 2배를 초과c
영구 중단
ALT 또는 AST가 정상상한치의 10배를 초과 또는 총 빌리루빈이 정상상한치의 3배를 초과하는 경우
간세포암(또는 비정상적인 기저치를 가진 간의 이차 종양 침범)을 동반한 면역매개 간염d
ALT 또는 AST가 기저치의 2.5배 초과, 5배 이하면서 정상상한치의 20배 이하
투여 보류b
ALT 또는 AST가 기저치의 5-7배 초과, 정상상한치의 20배 이하 또는 동시에 ALT 또는 AST가 기저치의 2.5-5배면서 정상상한치의 20배 이하면서 총빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 초과, 2배 미만인 경우c
이 약의 투여 보류와 동시에 트레멜리무맙 영구 중단
AST 또는 ALT가 기저치의 7배 초과 또는 정상상한치의 20배 초과 중 하나에 해당하면서 빌리루빈이 정상상한치의 3배를 초과하는 경우
a 이상사례 표준 용어기준 (Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE), 버전 4.03
b 투여 보류 후, 1등급 이하로 개선되고 코르티코스테로이드 용량이 일일 10mg 프레드니손 또는 등가량 이하로 감소되었을 경우, 12주 이내에서 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다. 3등급 이상사례 재발의 경우 이 약을 중단한다.
c 대체 원인이 있는 환자의 경우 동시 빌리루빈 상승이 없는 AST 또는 ALT 상승에 대한 권장 사항을 따른다.
d 간 침범 환자에서 기저치에서 AST 및 ALT가 정상상한치 이하인 경우, 간 침범이 없는 간염에 대한 권장 사항에 따라 더발루맙을 보류하거나 영구적으로 중단한다.
e 3등급인 경우 트레멜리무맙을 영구적으로 중단한다. 하지만, 이상사례가 회복되면 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다.
f 이상사례가 30일 이내에 1등급 이하로 회복되지 않거나 호흡기 기능부전의 징후가 있는 경우에는 이 약 투여를 중단한다.
g 면역 혈소판 감소증, 췌장염, 면역 매개 관절염 포함
비-면역 매개 이상사례에 대해, 2등급과 3등급 이상사례의 경우 1등급 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 4등급 이상사례의 경우 이 약 투여를 중단한다 (예외적으로 4등급 실험실 검사수치 이상의 경우, 수반된 임상 징후 및 임상적 판단에 근거하여 투여 중단을 결정한다).
인구 약동학 분석에 근거하여 이 약은 경증 또는 중등도 간장애 환자에서 용량 조절이 권장되지 않으며, 중증 간장애 환자에서는 연구되지 않았다(14. 전문가를 위한 정보-2) 약물 동태학 참조).
투여방법
투여 전 이 의약품의 희석에 대한 지시 사항은 사용상의 주의사항, ‘13. 취급상의 주의사항’을 참고한다.
멸균된 저 단백질 결합 0.2 또는 0.22 마이크로미터 인라인 필터(in-line filter)를 포함하는 정맥 주사 라인을 통해 1시간에 걸쳐 주사액을 정맥 내 투여한다.
같은 주입 라인으로 다른 약물을 동시 투여하지 않는다.
사용하고 남은 약물이나 물품은 관련 규정에 따라 폐기되어야 한다.
이 약을 화학요법과 병용투여 하는 경우: 절제가능한 비소세포폐암, 확장 병기 소세포폐암, 담도암, 근육 침습성 방광암에서 이 약을 화학요법과 병용 투여하는 경우 화학요법과 같은 날 이 약을 투여하며, 이 약을 화학요법보다 먼저 투여한다.
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여하는 경우: 진행성 또는 절제 불가능한 간세포암에서 이 약을 트레멜리무맙과 병용 투여하는 경우 두 약을 같은 날 투여하며, 트레멜리무맙을 먼저 투여한 후 이 약을 투여한다. 이 약과 트레멜리무맙은 분리하여 각각 정맥 점적 주입한다.
이상사례는 MedDRA의 기관계 분류에 따라 기재되었다. 각 기관계 분류에서, 이상사례는 빈도가 높은 순으로 표기되었다. 각 빈도 군에서, 이상사례는 중증도가 높은 순으로 표기되었다. 또한, 각 이상사례의 해당 빈도 분류는 CIOMS III 협의에 따르며 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000); 빈도 불명, 즉 이용 가능한 자료로부터 추정될 수 없음.
국소 진행성 비소세포폐암 – PACIFIC 연구
PACIFIC 연구 (475명)에서 국소 진행성 절제 불가능한 비소세포폐암 환자로 이 연구 시작 전 1~42일 내에 2주기 이상의 항암화학방사선요법을 완료한 환자들을 대상으로 이 약(10 mg/kg)의 안전성이 평가되었다. 이 환자 집단에서 가장 흔한 이상사례는 기침 (40.2%, 위약군 30.3%), 상부 호흡기 감염 (26.1%, 위약군 11.5%) 및 발진 (21.7%, 위약군 12.0%)이었다. 3 또는 4등급 이상사례의 발생률은 이 약 투여군에서 12.8%, 위약군에서 9.8%이었다. 가장 흔한 3 또는 4등급 이상사례는 폐렴 (6.5%, 위약군 5.6%)이었다.
이 약 투여군의 8.2% 및 위약군의 5.6%에서 이상사례로 인해 투약을 중단하였다. 이 약의 투약 중단으로 이어진 가장 흔한 이상사례는 폐염증 (4.8%)이었다. 중대한 이상사례는 이 약 투여군 12.8% 및 위약군 11.1%의 환자에서 발생하였다. 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 2% 이상의 환자에서 보고된 폐염증과 폐렴이었다. 치명적인 폐염증과 치명적인 폐렴은 이 약 투여군과 위약군 간에 유사하게 1% 미만의 환자에서 보고되었다.
표 1은 시험자의 인과 관계 평가와 무관하게 이상사례 유형의 빈도를 토대로 추정한, PACIFIC 연구의 환자에서 보고된 이상사례의 발생률을 나타낸다.
표 1. 이 약 10mg/kg을 2주 간격으로 투여 받은 국소 진행성 비소세포폐암 환자의 이상사례
기관계 분류
이상사례
이 약 (475명)
위약 (234명)
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
호흡기, 흉부 및 종격 장애
폐염증a
매우 흔하게
60
(12.6%)
8
(1.7%)
흔하게
18
(7.7%)
4
(1.7%)
기침/습성 기침b
매우 흔하게
191
(40.2%)
3
(0.6%)
매우 흔하게
71
(30.3%)
1
(0.4%)
발성 장애
흔하게
18
(3.8%)
0
흔하지 않게
2
(0.9%)
0
간질성 폐 질환
흔하지 않게
3
(0.6%)
0
흔하게
3
(1.3%)
1
(0.4%)
간담도 장애
아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가c
흔하게
29
(6.1%)
9
(1.9%)
흔하게
4
(1.7%)
0
간염a,d
흔하지 않게
3
(0.6%)
0
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
각종 위장관 장애
설사
매우 흔하게
87
(18.3%)
3
(0.6%)
매우 흔하게
44
(18.8%)
3
(1.3%)
복통e
매우 흔하게
48
(10.1%)
2
(0.4%)
흔하게
14
(6.0%)
1
(0.4%)
결장염f
흔하게
5
(1.1%)
1
(0.2%)
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
각종 내분비 장애
갑상선 기능 저하증g
매우 흔하게
55
(11.6%)
1
(0.2%)
흔하게
4
(1.7%)
0
갑상선 기능 항진증h
흔하게
39
(8.2%)
0
흔하게
5
(2.1%)
0
부신 기능 부전
흔하지 않게
1
(0.2%)
0
-
0
0
제1형 당뇨병
흔하지 않게
1
(0.2%)
1
(0.2%)
-
0
0
신장 및 비뇨기 장애
혈중 크레아티닌 증가
흔하게
22
(4.6%)
1
(0.2%)
흔하게
6
(2.6%)
0
배뇨통
흔하게
11
(2.3%)
0
-
0
0
신장염i
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
-
0
0
피부 및 피하 조직 장애
발진j
매우 흔하게
103
(21.7%)
3 (0.6%)
매우 흔하게
28
(12.0%)
0
소양증k
매우 흔하게
59
(12.4%)
0
흔하게
13
(5.6%)
0
피부염
흔하게
7
(1.5%)
0
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
야간 발한
흔하게
11
(2.3%)
0
-
0
0
각종 심장 장애
심근염
보고되지 않음
-
-
흔하지 않게
1
(0.4%)l
1
(0.4%)l
일반적 장애 및 투여 부위 상태
발열
매우 흔하게
70
(14.7%)
1
(0.2%)
흔하게
21
(9.0%)
0
말초 부종
흔하게
37
(7.8%)
0
흔하게
9
(3.8%)
0
감염 및 기생충 감염
폐렴a,m
매우 흔하게
81
(17.1%)
31
(6.5%)
매우 흔하게
27
(11.5%)
13
(5.6%)
상부 호흡기 감염n
매우 흔하게
124
(26.1%)
2
(0.4%)
매우 흔하게
45
(19.2%)
0
치아 및 구강 연조직 감염o
흔하게
17
(3.6%)
0
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
구강 칸디다증
흔하게
15
(3.2%)
0
흔하지 않게
2
(0.9%)
0
인플루엔자
흔하게
12
(2.5%)
0
흔하지 않게
2
(0.9%)
0
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
흔하게
38
(8.0%)
1
(0.2%)
흔하게
10
(4.3%)
0
근육염
흔하지 않게
2
(0.4%)
0
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
손상, 중독 및 수술에 의한 합병증
주입 관련 반응p
흔하게
9
(1.9%)
0
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
a PACIFIC 시험에서 이 약을 투여 받은 군과 위약을 투여 받은 군 사이에 유사한 비율의 치명적인 폐염증 및 치명적인 폐렴이 보고되었다; 다른 임상시험에서 치명적인 간염이 보고되었다.
b 기침과 습성 기침 포함.
c 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 간 효소 증가 및 전이효소 증가 포함.
d 간염, 자가면역 간염, 독성 간염, 간세포 손상, 급성 간염 및 간 독성 포함.
e 복통, 하복부 통증, 상 복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
f 결장염, 장염, 소장 결장염 및 직장염 포함.
g 자가 면역 갑상선 기능 저하증 및 갑상선 기능 저하증 포함.
h 갑상선 기능 항진증, 자가 면역 갑상선염, 갑상선염, 아급성 갑상선염 및 바세도우병 포함.
제한 병기 소세포폐암 환자에서 단독요법으로서 이 약의 안전성은 ADRIATIC 시험의 262명 환자에 대한 자료를 기반으로 한다.
표 4. 이 약으로 치료 받은 제한 병기 소세포폐암 환자의 약물이상반응
기관계 분류
이상사례
이 약 (262명)
위약 (265명)
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
각종 심장 장애
심근염
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
0
각종 내분비 장애
갑상선 기능 저하증 a
매우 흔하게
42 (16.0%)
0
흔하게
12 (4.5%)
0
갑상선 기능 항진증b
매우 흔하게
31 (11.8%)
0
흔하게
4 ( 1.5%)
0
부신 기능 부전
흔하게
3 ( 1.1%)
1 (0.4%)
0
갑상선염 c
흔하게
3 (1.1%)
0
0
뇌하수체 저하증/뇌하수체염
흔하지 않게
2 (0.8%)
1 (0.4%)
0
제1형 당뇨병
흔하지 않게
1 (0.4%)
1 (0.4%)
0
각종 위장관 장애
설사
매우 흔하게
29 (11.1%)
5 (1.9%)
흔하게
22 (8.3%)
0
복통d
흔하게
12 (4.6%)
0
흔하게
19 (7.2%)
0
췌장염
흔하지 않게
1 (0.4%)
1 (0.4%)
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
일반적 장애 및 투여 부위 상태
발열
흔하게
11 (4.2%)
0
흔하게
13 (4.9%)
0
말초 부종e
흔하게
8 (3.1%)
0
흔하게
5 ( 1.9%)
0
간담도 장애
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 f
흔하게
17 (6.5%)
3 (1.1%)
흔하게
14 (5.3%)
0
간염g
흔하게
4 (1.5%)
1 (0.4%)
흔하게
3 (1.1%)
1 (0.4%)
감염 및 기생충 감염
폐렴h
매우 흔하게
32 (12.2%)
8 (3.1%)
흔하게
23 (8.7%)
11 (4.2%)
각종 상기도 감염i
흔하게
19 (7.3%)
1 (0.4%)
흔하게
21 (7.9%)
1 (0.4%)
구강 칸디다증
흔하게
4 (1.5%)
0
흔하지 않게
2 (0.8%)
0
치아 및 구강 연조직 감염 j
흔하게
3 (1.1%)
0
흔하게
4 (1.5%)
0
인플루엔자
흔하게
3 (1.1%)
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
손상, 중독 및 수술에 의한 합병증
주입 관련 반응k
흔하게
4 (1.5%)
0
0
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
흔하게
11 (4.2%)
0
흔하게
10 (3.8%)
0
각종 신경계 장애
뇌염l
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
0
신장 및 비뇨기 장애
혈중 크레아티닌 증가
흔하게
10 (3.8%)
0
흔하게
5 (1.9%)
0
배뇨 곤란
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
흔하지 않게
2 (0.8%)
0
신장염
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
0
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침/ 습성 기침
매우 흔하게
45 (17.2%)
0
매우 흔하게
37 (14.0%)
0
폐염증m
매우 흔하게
36 (13.7%)
5 (1.9%)
흔하게
16 (6.0%)
2 (0.8%)
간질성 폐 질환
흔하게
7 (2.7%)
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
피부 및 피하 조직 장애
발진n
매우 흔하게
37 (14.1%)
1 (0.4%)
흔하게
22 (8.3%)
0
소양증
매우 흔하게
34 (13.0%)
0
흔하게
19 (7.2%)
0
피부염
흔하게
5 (1.9%)
0
흔하게
6 (2.3%)
0
a 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 저하증 포함.
b 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.
c 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.
d 복통, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
e 말초 부종 및 말초 종창 포함.
f 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.
g 간염 및 면역-매개 간염 포함.
h 사람 폐포자충 폐렴, 폐렴, 세균성 폐렴 및 레지오넬라 폐렴 포함.
i 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염 및 상기도 감염 포함.
j 치은염, 치주염, 치골염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
k 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.
l 자가 면역 뇌염 포함.
m 면역-매개 폐질환 및 폐염증 포함.
n 습진, 발진, 반구진성 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.
확장 병기 소세포폐암 – CASPIAN 연구
CASPIAN 연구에서 이전에 치료받지 않은 확장 병기 소세포폐암 환자에게 이 약과 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴을 병용투여 했을 때의 안전성이 평가되었다 (265명). 이 약과 화학요법을 병용 시의 안전성 프로파일은 이 약 단독요법 및 화학요법의 알려진 프로파일과 일관되게 나타났다. 이 약을 수술 전 보조요법으로 화학요법과 병용 시 안전성 프로파일은 AEGEAN 연구(절제 가능한 비소세포폐암)의 401명의 환자에게서 분석되었고 이 약 단독요법 및 화학요법의 알려진 프로파일과 일관되게 나타났다. 이 임상연구에서 보고되지 않았더라도, 이 약 또는 화학요법 단독으로 발생한다고 알려진 이상사례는 병용요법 중에도 발생할 수 있다.
표 5. 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴과의 병용요법으로 이 약을 투여받은 확장 병기 소세포폐암 환자의 약물이상반응
기관계
분류
약물이상반응
이 약과 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 병용
(265명)
에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 병용
(266명)
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증a
매우 흔하게
129
(48.7%)
77
(29.1%)
매우 흔하게
150
(56.4%)
104
(39.1%)
빈혈
매우 흔하게
102
(38.5%)
24
(9.1%)
매우 흔하게
125
(47.0%)
48
(18.0%)
혈소판 감소증b
매우 흔하게
56
(21.1%)
18
(6.8%)
매우 흔하게
66
(24.8%)
31
(11.7%)
백혈구 감소증c
매우 흔하게
53
(20.0%)
21
(7.9%)
매우 흔하게
49 (18.4%)
20
(7.5%)
발열성 중성구 감소증
흔하게
17
(6.4%)
14
(5.3%)
흔하게
17
(6.4%)
17
(6.4%)
범혈구 감소증
흔하게
8
(3.0%)
4
(1.5%)
흔하게
3
(1.1%)
2
(0.8%)
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침/습성 기침d
매우 흔하게
39
(14.7%)
2
(0.8%)
흔하게
23
(8.6%)
0
폐염증
흔하게
7
(2.6%)
2
(0.8%)
흔하게
5
(1.9%)
1
(0.4%)
발성 장애
흔하지 않게
2
(0.8%)
0
흔하게
4
(1.5%)
0
간질성 폐 질환
흔하지 않게
2
(0.8%)
0
간담도 장애
아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가e
흔하게
23
(8.7%)
5
(1.9%)
흔하게
15
(5.6%)
4
(1.5%)
간염f
흔하게
5
(1.9%)
3
(1.1%)
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
각종 위장관 장애
설사
흔하게
26
(9.8%)
3
(1.1%)
매우 흔하게
30
(11.3%)
3
(1.1%)
복통g
흔하게
23
(8.7%)
1
(0.4%)
흔하게
12
(4.5%)
0
결장염h
흔하지 않게
2
(0.8%)
0
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
오심
매우 흔하게
89
(33.6%)
1
(0.4%)
매우 흔하게
89
(33.5%)
5
(1.9%)
변비
매우 흔하게
44
(16.6%)
2
(0.8%)
매우 흔하게
51
(19.2%)
0
구토
매우 흔하게
39
(14.7%)
0
매우 흔하게
44
(16.5%)
3
(1.1%)
구내염i
흔하게
16
(6.0%)
1
(0.4%)
흔하게
12
(4.5%)
0
각종 내분비 장애
갑상선 기능 저하증
흔하게
25
(9.4%)
0
흔하게
4
(1.5%)
0
갑상선 기능 항진증
흔하게
26
(9.8%)
0
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
갑상선염j
흔하게
4
(1.5%)
0
부신 기능 부전
흔하게
3
(1.1%)
0
제1형 당뇨병
흔하지 않게
2
(0.8%)
2
(0.8%)
신장 및 비뇨기 장애
혈중 크레아티닌 증가
흔하게
5
(1.9%)
0
흔하게
6
(2.3%)
0
배뇨통
흔하게
5
(1.9%)
0
흔하게
6
(2.3%)
0
피부 및 피하 조직 장애
발진k
흔하게
25
(9.4%)
0
흔하게
15
(5.6%)
0
소양증
흔하게
20
(7.5%)
0
흔하게
10
(3.8%)
0
야간 발한
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
피부염
흔하게
4
(1.5%)
0
탈모
매우 흔하게
83
(31.3%)
3
(1.1%)
매우 흔하게
91
(34.2%)
2
(0.8%)
일반적 장애 및 투여 부위 상태
발열
흔하게
22
(8.3%)
0
흔하게
17
(6.4%)
1
(0.4%)
말초 부종l
흔하게
17
(6.4%)
2
(0.8%)
흔하게
11
(4.1%)
0
피로m
매우 흔하게
85
(32.1%)
9
(3.4%)
매우 흔하게
84
(31.6%)
6
(2.3%)
감염 및 기생충 감염
상부 호흡기 감염n
흔하게
24
(9.1%)
1
(0.4%)
흔하게
16
(6.0%)
0
폐렴o
흔하게
15
(5.7%)
5
(1.9%)
흔하게
22
(8.3%)
11
(4.1%)
구강 칸디다증
흔하지 않게
2
(0.8%)
0
흔하게
5
(1.9%)
0
치아 및 구강 연조직 감염p
흔하게
3
(1.1%)
0
흔하게
3
(1.1%)
0
인플루엔자
흔하지 않게
1
(0.4%)
0
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
흔하게
9
(3.4%)
0
흔하게
6
(2.3%)
0
손상, 중독 및 수술에 의한 합병증
주입 관련 반응q
흔하게
5
(1.9%)
1
(0.4%)
흔하게
3
(1.1%)
0
대사 및 영양 장애
식욕 감소
매우 흔하게
48
(18.1%)
2
(0.8%)
매우 흔하게
46
(17.3%)
2
(0.8%)
a 중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함.
b 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함.
c 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함.
d 기침과 습성 기침 포함.
e 알라닌 아미노전이효소 증가, 아스파르트산 아미노전이효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이효소 증가 포함.
f 간염, 간 독성 및 간세포 손상 포함.
g 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
h 결장염, 장염 및 직장염 포함.
i 구내염 및 점막 염증 포함.
j 자가 면역 갑상선염 및 갑상선염 포함.
k 홍반 발진, 황반 발진, 반구진성 발진, 홍반 및 발진 포함.
l 말초부종 및 말초종창 포함.
m 피로 및 무력증 포함.
n 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염, 편도염, 기관 기관지염 및 상부 호흡기 감염 포함.
o 폐 감염, 폐렴 및 세균성 폐렴 포함.
p 치주염, 치골염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
q 주입 관련 반응 및 투여일 또는 투여 1일 후 발생한 두드러기를 포함한 주입 관련 반응.
담도암 – TOPAZ-1 연구
이 병용 요법 임상연구에서 보고되지 않았더라도, 이 약 또는 젬시타빈과 시스플라틴 단독으로 발생한다고 알려진 이상사례는 병용요법 중에도 발생할 수 있다. 젬시타빈 및 시스플라틴의 허가사항을 참조한다.
표 6. 젬시타빈 및 시스플라틴과의 병용요법으로 이 약을 투여받은 담도암 환자의 약물이상반응
기관계
분류
약물이상반응
이 약과 젬시타빈 및 시스플라틴 병용 (338명)
위약과 젬시타빈 및 시스플라틴 병용 (342명)
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증a,b
매우 흔하게
191
(56.5%)
135
(39.9%)
매우 흔하게
197
(57.6%)
154
(45.0%)
빈혈a
매우 흔하게
163
(48.2%)
80
(23.7%)
매우 흔하게
153
(44.7%)
77
(22.5%)
혈소판 감소증a,c
매우 흔하게
113
(33.4%)
49
(14.5%)
매우 흔하게
119
(34.8%)
46
(13.5%)
백혈구 감소증a,d
매우 흔하게
51
(15.1%)
22
(6.5%)
매우 흔하게
61
(17.8%)
23
(6.7%)
발열성 중성구 감소증 a
흔하게
4 (1.2%)
4 (1.2%)
흔하게
6 (1.8%)
6 (1.8%)
각종 내분비 장애
갑상선 기능 저하증e
흔하게
25
(7.4%)
0
흔하게
11
(3.2%)
0
갑상선 기능 항진증f
흔하게
9 (2.7%)
0
흔하게
4 (1.2%)
0
부신 기능 부전
흔하게
4 (1.2%)
0
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
갑상선염g
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
0
0
제1형 당뇨병
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
0
0
각종 위장관 장애
오심a
매우 흔하게
136
(40.2%)
5
(1.5%)
매우 흔하게
117
(34.2%)
6
(1.8%)
변비a
매우 흔하게
108
(32.0%)
2
(0.6%)
매우 흔하게
99
(28.9%)
1
(0.3%)
복통h
매우 흔하게
80
(23.7%)
2
(0.6%)
매우 흔하게
80
(23.4%)
10
(2.9%)
구토a
매우 흔하게
62
(18.3%)
5
(1.5%)
매우 흔하게
62
(18.1%)
7
(2.0%)
설사
매우 흔하게
57
(16.9%)
4
(1.2%)
매우 흔하게
51
(14.9%)
6
(1.8%)
구내염a,i
흔하게
23
(6.8%)
0
흔하게
22
(6.4%)
0
췌장염j
흔하지 않게
3 (0.9%)
2 (0.6%)
흔하지 않게
2 (0.6%)
0
결장염k
흔하지 않게
1 (0.3%)
1 (0.3%)
흔하지 않게
2 (0.6%)
1 (0.3%)
일반적 장애 및 투여 부위 상태
피로a,l
매우 흔하게
133
(39.3%)
21
(6.2%)
매우 흔하게
134
(39.2%)
19
(5.6%)
발열
매우 흔하게
68
(20.1%)
5
(1.5%)
매우 흔하게
56
(16.4%)
2
(0.6%)
말초 부종m
흔하게
30
(8.9%)
0
흔하게
20
(5.8%)
0
간담도 장애
아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가 n
매우 흔하게
41
(12.1%)
10
(3.0%)
매우 흔하게
44
(12.9%)
6
(1.8%)
간염o
흔하게
10
(3.0%)
3
(0.9%)
흔하지 않게
3
(0.9%)
1
(0.3%)
감염 및 기생충 감염
상부 호흡기 감염 p
흔하게
22
(6.5%)
0
흔하게
19
(5.6%)
0
폐렴q
흔하게
15
(4.4%)
10
(3.0%)
흔하게
10
(2.9%)
6
(1.8%)
구강 칸디다증
흔하게
4 (1.2%)
0
0
0
치아 및 구강 연조직 감염 r
흔하지 않게
3 (0.9%)
0
흔하게
5 (1.5%)
1 (0.3%)
손상, 중독 및 수술에 의한 합병증
주입 관련 반응 s
흔하게
9 (2.7%)
0
흔하게
5 (1.5%)
0
대사 및 영양장애
식욕 감소 a
매우 흔하게
87
(25.7%)
7
(2.1%)
매우 흔하게
79
(23.1%)
3
(0.9%)
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
흔하게
15
(4.4%)
0
흔하게
19
(5.6%)
0
다발 근육염
0
0
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
각종 신경계 장애
말초 신경 병증 a,t
흔하게
29
(8.6%)
1
(0.3%)
흔하게
28
(8.2%)
1
(0.3%)
신장 및 요로장애
혈액 크레아티닌 증가
흔하게
10
(3.0%)
0
흔하게
34
(9.9%)
1
(0.3%)
배뇨 곤란
흔하게
4 (1.2%)
0
흔하게
6 (1.8%)
0
신장염
0
0
흔하지 않게
2 (0.6%)
0
호흡기, 흉곽및 종격 장애
기침/ 습성 기침
흔하게
26
(7.7%)
1
(0.3%)
흔하게
20
(5.8%)
0
폐염증
흔하지 않게
3 (0.9%)
1 (0.3%)
흔하게
5 (1.5%)
1 (0.3%)
발성 장애
흔하지 않게
3 (0.9%)
0
0
0
간질성 폐 질환
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
피부 및 피하 조직 장애
발진u
매우 흔하게
62
(18.3%)
3
(0.9%)
매우 흔하게
42
(12.3%)
0
소양증
매우 흔하게
38
(11.2%)
0
흔하게
28
(8.2%)
0
탈모a
흔하게
28
(8.3)
1
(0.3%)
흔하게
15
(4.4%)
0
피부염
흔하게
6 (1.8%)
0
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
야간 발한
흔하지 않게
2 (0.6%)
0
0
0
유사 천포창v
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
0
0
a TOPAZ-1 연구에서 화학요법의 약물이상반응에만 적용됨.
b 중성구 감소증 및 중성구 수 감소 포함.
c 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소 포함.
d 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소 포함.
e 갑상선 저하증, 면역 매개 갑상선 저하증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 포함.
f 갑상선 항진증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 포함.
g 자가 면역성 갑상선염으로 보고됨.
h 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
i 구내염 및 점막 염증 포함.
j 췌장염 및 급성 췌장염 포함.
k 결장염, 소장 결장염 및 면역 매개 소장 결장염 포함.
l 피로 및 무력증 포함.
m 말초 부종 및 말초 종창 포함.
n 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.
o 간염, 면역-매개 간염, 자가 면역성 간염, 간세포 용해 및 간 독성 포함.
p 비인두염, 비염, 부비동염, 편도염 및 상기도 감염 포함.
q 폐렴 및 사람 폐포자충 폐렴 포함.
r 치은염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
s 주입 관련 반응 및 투여 당일~1일 후 발현된 두드러기 포함.
t 말초 신경 병증, 지각 이상 및 말초 감각 신경 병증 포함.
u 발진, 반상 발진, 반상 구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 홍반성 발진, 습진 및 홍반 포함.
v 수포성 피부염으로 보고됨.
진행성 또는 절제 불가능한 간세포암 – HIMALAYA 연구
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법의 안전성은 HIMALAYA 연구의 절제 불가능한 간세포암 환자 388명 환자 데이터에 근거하고 있다.
표 7. 트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법으로 치료 받은 환자군에서 이상사례(n=388)
기관계
분류
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법 (n=388)
소라페닙(n=374)
이상사례
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
심장 장애
심근염
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
0
0
내분비 장애
부신 기능 부전
흔하게
6 (1.5%)
0
0
0
갑상선 기능 항진증a
흔하게
38 (9.8%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
뇌하수체 저하증/뇌하수체염
흔하지 않게
3 (0.8%)
0
0
0
갑상선 기능 저하증b
매우 흔하게
52 (13.4%)
0
흔하게
21 (5.6%)
0
갑상선염 c
흔하게
8 (2.1%)
0
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
위장관 장애
복통 d
매우 흔하게
75 (19.3%)
흔하게
7 (1.8%)
매우흔하게
87 (23.3%)
흔하게
15 (4.0%)
아밀라아제 증가
흔하게
29 (7.5%)
흔하게
14 (3.6%)
흔하게
10 (2.7%)
흔하게
3 (0.8%)
결장염e
흔하게
10 (2.6%)
흔하게
6 (1.5%)
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
설사
매우 흔하게
103 (26.5%)
흔하게
17 (4.4%)
매우흔하게
167 (44.7%)
흔하게
16 (4.3%)
리파아제 증가
흔하게
34 (8.8%)
흔하게
24 (6.2%)
흔하게
15 (4.0%)
흔하게
11 (2.90%)
췌장염f
흔하게
5 (1.3%)
흔하지 않게
2 (0.5%)
흔하지 않게
2 (0.5%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
일반적 장애 및 투여 부위 상태
말초 부종 g
흔하게
36 (9.3%)
흔하지 않게
2 (0.5%)
흔하게
24 (6.4%)
0
발열
매우 흔하게
50 (12.9%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
흔하게
33 (8.8%)
0
간담도 장애
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가/알라닌 아미노 전이 효소 증가 h
매우 흔하게
58 (14.9%)
흔하게
25 (6.4%)
흔하게
35 (9.4%)
흔하게
15 (4.0%)
간염i
흔하게
23 (5.9%)
흔하게
7 (1.8%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
감염 및 기생충 감염
치아 및 구강 연조직 감염 j
흔하게
6 (1.5%)
0
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
인플루엔자
흔하게
10 (2.6%)
0
흔하게
4 (1.1%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
구강 칸디다증
흔하지 않게
3 (0.8%)
0
0
0
폐렴k
흔하게
17 (4.4%)
흔하게
4 (1.0%)
흔하게
13 (3.5%)
흔하게
6 (1.6%)
각종 상기도 감염 l
흔하게
32 (8.2%)
0
흔하게
15 (4.0%)
0
손상, 중독 및 수술에 의한 합병증
주입 관련 반응 m
흔하게
6 (1.5%)
0
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
흔하게
12 (3.1%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
흔하게
10 (2.7%)
0
근육염
흔하지 않게
3 (0.8%)
0
0
0
다발 근육염
흔하지 않게
1 (0.3%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
0
각종 신경계 장애
중증 근육 무력증
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
0
0
신장 및 비뇨기 장애
혈중 크레아티닌 증가
흔하게
14 (3.6%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
흔하게
5 (1.3%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
배뇨 곤란
흔하게
6 (1.5%)
0
흔하지 않게
3 (0.8%)
0
신장염n
흔하지 않게
3 (0.8%)
흔하지 않게
2 (0.5%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침/습성 기침
흔하게
34 (8.8%)
0
흔하게
26 (7.0%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
발성 장애
흔하지 않게
3 (0.8%)
0
흔하게
26 (7.0%)
0
간질성 폐 질환
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
0
0
폐염증
흔하게
10 (2.6%)
0
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
피부 및 피하 조직 장애
피부염o
흔하게
6 (1.5%)
0
흔하게
6 (1.6%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
야간 발한
흔하게
4 (1.0%)
0
흔하지 않게
2 (0.5%)
0
유사 천포창
흔하지 않게
1 (0.3%)
0
흔하지 않게
1 (0.3%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
소양증
매우 흔하게
89 (22.9%)
0
흔하게
24 (6.4%)
흔하지 않게
1 (0.3%)
발진p
매우 흔하게
116 (29.9%)
흔하게
9 (2.3%)
매우 흔하게
80 (21.4%)
흔하게
8 (2.1%)
a 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.
b 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선 저하증 및 면역-매개 갑상선 저하증 포함.
c 자가 면역 갑상선염, 면역-매개 갑상선염, 갑상선염 및 아급성 갑상선염 포함.
d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
e 결장염, 장염 및 소장 결장염 포함.
f 췌장염 및 급성 췌장염 포함.
g 말초 부종 및 말초 종창 포함.
h 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 간 효소 증가 및 아미노 전이 효소 증가 포함.
i 자가 면역성 간염, 간염, 간세포 손상, 간 독성 및 면역-매개 간염 포함.
j 치주염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
k 사람 폐포자충 폐렴 및 폐렴 포함.
l 비인두염, 인두염, 비염, 기관 기관지염 및 상기도 감염 포함.
m 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.
n 자가 면역성 신장염 및 면역-매개 신장염 포함.
o 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.
p 습진, 홍반, 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진 및 소양성 발진 포함.
자궁내막암 – DUO-E 연구
더발루맙, 화학요법 또는 올라파립을 단독 투여했을 때 발생한다고 알려진 이상반응은 병용요법을 사용한 임상시험에서 이러한 반응이 보고되지 않았다하더라도 이러한 의약품을 병용하여 치료하는 동안 발생할 수 있다. 화학요법 및 올라파립에 대한 허가사항을 참조한다.
표 8. 백금-기반 화학요법과 이 약을 병용하여 치료 받은 후 이 약 단독요법(n=235) 또는 올라파립 병용요법(n=238)으로 치료 받은 환자의 약물이상반응
기관계
분류
약물이상반응
백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립*
(238명)
백금 기반 화학요법 + 이 약**
(235명)
백금 기반 화학요법
(236명)
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
혈액 및 림프계 장애
빈혈a
매우 흔하게
147 (61.8%)
56 (23.5%)
매우 흔하게
111 (47.2%)
38 (16.2%)
매우 흔하게
128 (54.2%)
35 (14.8%)
중성구 감소증a
매우 흔하게
94 (39.5%)
60 (25.2%)
매우 흔하게
76 (32.3%)
45 (19.1%)
매우 흔하게
91 (38.6%)
49 (20.8%)
혈소판 감소증a
매우 흔하게
71 (29.8%)
14 (5.9%)
매우 흔하게
66 (28.1%)
16 (6.8%)
매우 흔하게
52 (22.0%)
11 (4.7%)
백혈구 감소증a
매우 흔하게
48 (20.2%)
16 (6.7%)
매우 흔하게
40 (17.0%)
11 (4.7%)
매우 흔하게
45 (19.1%)
13 (5.5%)
림프구 감소증b
흔하게
17 (7%)
5 (2%)
흔하게
17 (7%)
7 (3%)
흔하게
17 (7%)
6 (3%)
발열성 중성구 감소증 a
흔하게
8 (3.4%)
8 (3.4%)
흔하게
7 (3.0%)
6 (2.6%)
흔하게
10 (4.2%)
9 (3.8%)
순수 적혈구 무형성증
흔하게
3 (1.3%)
3 (1.3%)
0
0
0
0
범혈구 감소증a
흔하지 않게
2 (0.8%)
1 (0.4%)
흔하지 않게
1 (0.4%)
1 (0.4%)
면역 혈소판 감소증
0
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
1 (0.4%)
0
0
각종 면역계 장애
과민성b,c
흔하게
11 (5%)
2 (0.8%)
흔하게
6 (3%)
1 (0.4%)
흔하게
6 (3%)
1 (0.4%)
각종 혈관 장애
정맥 혈전색전증 사건 b,d
흔하게
20 (8%)
8 (3%)
흔하게
19 (8%)
6 (3%)
흔하게
18 (8%)
7 (3%)
각종 내분비 장애
갑상선 기능 저하증e
매우 흔하게
37 (15.5%)
0
매우 흔하게
39 (16.6%)
0
흔하게
11 (4.7%)
0
갑상선 기능 항진증f
흔하게
16 (6.7%)
0
흔하게
18 (7.7%)
0
흔하게
4 (1.7%)
0
갑상선염g
흔하게
6 (2.5%)
0
흔하게
4 (1.7%)
0
0
0
부신 기능 부전
0
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
0
0
제1형 당뇨병
0
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
1 (0.4%)
0
0
눈 질환
포도막염
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
흔하지 않게
2 (0.9%)
0
0
0
위장 질환
오심a
매우 흔하게
130 (54.6%)
7 (2.9%)
매우 흔하게
96 (40.9%)
1 (0.4%)
매우 흔하게
105 (44.5%)
3 (1.3%)
변비a
매우 흔하게
78 (32.8%)
0
매우 흔하게
64 (27.2%)
2 (0.9%)
매우 흔하게
81 (34.3%)
5 (2.1%)
설사
매우 흔하게
67 (28.2%)
3 (1.3%)
매우 흔하게
74 (31.5%)
4 (1.7%)
매우 흔하게
66 (28.0%)
6 (2.5%)
구토a
매우 흔하게
61 (25.6%)
1 (0.4%)
매우 흔하게
49 (20.9%)
4 (1.7%)
매우 흔하게
43 (18.2%)
3 (1.3%)
복통 h
매우 흔하게
56 (23.5%)
3 (1.3%)
매우 흔하게
59 (25.1%)
1 (0.4%)
매우 흔하게
59 (25.0%)
3 (1.3%)
구내염a
매우 흔하게
27 (11.3%)
0
흔하게
21 (8.9%)
0
흔하게
23 (9.7%)
0
소화 불량b
흔하게
22 (9%)
0
흔하게
12 (5%)
0
흔하게
18 (8%)
0
결장염i
흔하게
4 (1.7%)
2 (0.8%)
흔하게
5 (2.1%)
2 (0.9%)
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
전신 장애 및 투여 부위 상태
피로a
매우 흔하게
129 (54.2%)
13 (5.5%)
매우 흔하게
101 (43.0%)
8 (3.4%)
매우 흔하게
105 (44.5%)
7 (3.0%)
말초 부종j
매우 흔하게
39 (16.4%)
1 (0.4%)
매우 흔하게
36 (15.3%)
2 (0.9%)
매우 흔하게
27 (11.4%)
1 (0.4%)
발열
매우 흔하게
24 (10.1%)
0
흔하게
21 (8.9%)
1 (0.4%)
흔하게
18 (7.6%)
1 (0.4%)
간담도 장애
아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소증가k
매우 흔하게
35 (14.7%)
7 (2.9%)
매우 흔하게
31 (13.2%)
4 (1.7%)
매우 흔하게
26 (11.0%)
3 (1.3%)
간염l
흔하지 않게
2 (0.8%)
1 (0.4%)
흔하지 않게
2 (0.9%)
1 (0.4%)
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염 m
매우 흔하게
24 (10.1%)
0
흔하게
21 (8.9%)
0
매우 흔하게
24 (10.2%)
0
폐렴n
흔하게
7 (2.9%)
3 (1.3%)
흔하지 않게
2 (0.9%)
2 (0.9%)
흔하지 않게
1 (0.4%)
1 (0.4%)
구강 칸디다증
흔하게
4 (1.7%)
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
0
0
치아 및 구강 연조직 감염 o
흔하게
6 (2.5%)
1 (0.4%)
흔하게
9 (3.8%)
1 (0.4%)
흔하게
4 (1.7%)
0
인플루엔자
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
흔하게
3 (1.3%)
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
손상, 중독 및 수술에 의한 합병증
주입 관련 반응p
흔하게
14 (5.9%)
2 (0.8%)
흔하게
15 (6.4%)
0
매우 흔하게
24 (10.2%)
3 (1.3%)
대사 및 영양 장애
식욕 감소a
매우 흔하게
55 (23.1%)
3 (1.3%)
매우 흔하게
42 (17.9%)
0
매우 흔하게
46 (19.5%)
0
근골격계 및 결합 조직 장애
근육통
매우 흔하게
30 (12.6%)
0
매우 흔하게
32 (13.6%)
0
매우 흔하게
44 (18.6%)
1 (0.4%)
근육염
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
흔하게
6 (2.6%)
1 (0.4%)
흔하지 않게
0
0
면역-매개 관절염 q
0
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
0
0
각종 신경계 장애
말초 신경 병증 a
매우 흔하게
123 (51.7%)
6 (2.5%)
매우 흔하게
126 (53.6%)
3 (1.3%)
매우 흔하게
138 (58.5%)
7 (3.0%)
어지러움b
매우 흔하게
40 (17%)
1 (0.4%)
매우 흔하게
32 (14%)
0
매우 흔하게
31 (13%)
0
두통b
매우 흔하게
39 (16%)
0
매우 흔하게
30 (13%)
0
흔하게
35 (15%)
0
미각이상b,r
매우 흔하게
30 (13%)
0
매우 흔하게
26 (11%)
0
매우 흔하게
31 (13%)
0
중증 근육 무력증
0
0
흔하지 않게
2 (0.9%)
0
0
0
신장 및 비뇨기 장애
혈중 크레아티닌 증가
매우 흔하게
24 (10.1%)
0
흔하게
10 (4.3%)
0
흔하게
13 (5.5%)
1 (0.4%)
배뇨 곤란
흔하게
10 (4.2%)
0
흔하게
10 (4.3%)
0
흔하게
12 (5.1%)
0
신장염s
0
0
0
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침 / 습성 기침
매우 흔하게
33 (13.9%)
0
매우 흔하게
37 (15.7%)
0
매우 흔하게
29 (12.3%)
0
호흡곤란b,t
매우 흔하게
34 (14%)
2 (0.8%)
매우 흔하게
33 (14%)
2 (0.9%)
매우 흔하게
32 (14%)
1 (0.4%)
폐염증
흔하게
10 (4.2%)
3 (1.3%)
흔하게
3 (1.3%)
1 (0.4%)
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
발성 장애
흔하게
4 (1.7%)
0
흔하지 않게
2 (0.9%)
0
흔하게
3 (1.3%)
0
간질성 폐 질환
흔하지 않게
2 (0.8%)
1 (0.4%)
흔하지 않게
1 (0.4%)
1 (0.4%)
0
0
피부 및 피하 조직 장애
탈모a
매우 흔하게
121 (50.8%)
0
매우 흔하게
118 (50.2%)
0
매우 흔하게
118 (50.0%)
0
발진a,u
매우 흔하게
56 (23.5%)
2 (0.8%)
매우 흔하게
62 (26.4%)
4 (1.7%)
매우 흔하게
48 (20.3%)
3 (1.3%)
소양증
매우 흔하게
37 (15.5%)
2 (0.8%)
매우 흔하게
36 (15.3%)
0
매우 흔하게
29 (12.3%)
0
피부염a,v
흔하게
4 (1.7%)
0
흔하게
8 (3.4%)
2 (0.9%)
흔하게
1 (0.4%)
0
야간 발한
흔하지 않게
2 (0.8%)
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
흔하지 않게
2 (0.8%)
0
유사 천포창w
0
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
흔하지 않게
1 (0.4%)
0
* 이 약과 백금-기반 화학요법을 병용한 21일 주기의 최대 6주기 동안 유도 치료 후 이 약과 올라파립을 병용한 유지 치료에 대한 전체 시험.
** 이 약과 백금-기반 화학요법을 병용한 21일 주기의 최대 6주기 동안 유도 치료 후 이 약 단독요법을 사용한 유지 치료에 대한 전체 시험.
a 이상반응은 DUO-E 시험의 화학요법 약물이상반응에만 적용된다.
b 이상반응은 DUO-E 시험의 올라파립 약물이상반응에만 적용된다.
c 약물 과민증 및 과민증을 포함.
d 심부 정맥 혈전증, 색전증, 정맥 색전증, 골반 정맥 혈전증, 표재성 정맥 혈전증 및 혈전증 포함.
e 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 저하증 포함.
f 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 항진증 포함.
g 자가면역성 갑상선염, 면역-매개 갑상선염 및 갑상선염 포함.
h 복통, 하복부 통증, 옆구리 통증 및 상복부 통증 포함.
i 결장염, 소장 결장염 및 직장염 포함.
j 말초 부종 및 말초 종창 포함.
k ALT 증가, AST 증가, 및 간 효소 증가 포함.
l 간염, 면역-매개 간염, 및 간독성 포함.
m 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염, 기관지염, 및 상기도 감염 포함.
n 폐렴 및 세균성 폐렴 포함.
o 치은염, 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
p 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.
q 류마티스 관절염으로 보고됨.
r 미각 이상 및 미각 장애 포함.
s 면역-매개 신장염으로 보고됨.
t 호흡곤란 및 운동성 호흡곤란 포함.
u 습진, 홍반, 발진, 홍반성 발진, 황반성 발진, 반구진성 발진, 구진성 발진, 소양성 발진 및 농포성 발진 포함.
v 피부염 및 면역-매개 피부염 포함.
w 수포성 피부염으로 보고됨.
표 9. DUO-E연구의 20%이상의* 환자에서 발생한 베이스라인 이후 악화된 실험실 검사수치 이상
백금-기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립
백금-기반 화학요법 + 이 약
백금-기반 화학요법
실험실 검사수치 이상
3 또는 4등급† (%)‡
3 또는 4등급† (%)‡
3 또는 4등급† (%)‡
실험실 검사수치 이상
저나트륨혈증
3.8
6
4.8
저마그네슘혈증
1.8
3.3
1.9
고마그네슘혈증
0.9
2.3
0.9
저칼륨혈증
5
3.9
1.7
크레아티닌 증가
1.7
0.4
1.7
ALT 증가
3.8
3.5
1.3
AST 증가
3.4
3.0
0.4
GGT 증가
4.2
4.7
2.9
알칼리성 인산가수분해효소 증가
0.4
0.4
0.4
혈액학
중성구 감소증
28
22
23
백혈구 감소증
21
15
16
림프구 감소증
24
11
16
빈혈
25
17
14
혈소판 감소증
7
9
6
*빈도 절단은 베이스라인으로부터의 등급 변경을 기준으로 한다.
†NCI CTCAE 버전 5.0에 따라 등급 평가.
‡ 각 검사 발생률은 베이스라인 및 하나 이상의 시험 중 실험실 측정값을 사용할 수 있는 환자 수에 기반한다: 화학요법 + 이 약 + 올라파립(범위: 215 - 238), 화학요법 + 이 약(범위: 202 - 231), 및 화학요법(범위: 205 - 231).
근육 침습성 방광암 – NIAGARA 연구
더발루맙 또는 화학요법을 투여했을 때 발생한다고 알려진 이상반응은 병용요법을 사용한 임상시험에서 이러한 반응이 보고되지 않았다하더라도 이러한 의약품을 병용하여 치료하는 동안 발생할 수 있다. 화학요법에 대한 허가사항을 참조한다.
표 10. 이 약과 화학요법의 병용요법으로 치료한 근육 침습성 방광암 환자의 약물이상반응
기관계
분류
약물이상반응
이 약과 화학요법 병용 (530명)
화학요법(526명)
모든 등급
3-4등급
모든 등급
3-4등급
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증
매우 흔하게
214 (40.4%)
113
(21.3%)
매우 흔하게
237 (45.1%)
123
(23.4%)
빈혈
매우 흔하게
205 (38.7%)
73
(13.8%)
매우 흔하게
213 (40.5%)
79
(15.0%)
혈소판 감소증
매우 흔하게
91 (17.2%)
25
(4.7%)
매우 흔하게
91 (17.3%)
31
(5.9%)
백혈구 감소증
매우 흔하게
58 (10.9%)
11
(2.1%)
매우 흔하게
71 (13.5%)
11
(2.1%)
발열성 중성구 감소증
흔하게
11 (2.1%)
10 (1.9%)
흔하게
11 (2.1%)
11 (2.1%)
범혈구 감소증
흔하지 않게
3 (0.6%)
2 (0.4%)
흔하지 않게
2 (0.4%)
2 (0.4%)
각종 심장 장애
심근염
흔하지 않게
1 (0.2%)
0
보고되지 않음
0
0
호흡기, 흉부 및 종격 장애
기침/습성 기침
흔하게
43 (8.1%)
0
흔하게
30 (5.7%)
0
폐염증a
흔하게
9 (1.7%)
0
흔하지 않게
3 (0.6%)
0
발성 장애
흔하게
8 (1.5%)
0
흔하게
8 (1.5%)
0
간질성 폐 질환
흔하지 않게
1 (0.2%)
1 (0.2%)
보고되지 않음
0
0
간담도 장애
아스파르트산 아미노전이효소 증가 또는 알라닌 아미노전이효소 증가b
매우 흔하게
55 (10.4%)
10 (1.9%)
흔하게
48 (9.1%)
6 (1.1%)
간염c
흔하지 않게
4 (0.8%)
3 (0.6%)
흔하지 않게
4 (0.8%)
0
각종 위장관 장애
오심
매우 흔하게
284 (53.6%)
8 (1.5%)
매우 흔하게
255 (48.5%)
5 (1.0%)
변비
매우 흔하게
205 (38.7%)
4 (0.8%)
매우 흔하게
203 (38.6%)
4 (0.8%)
설사
매우 흔하게
109 (20.6%)
8 (1.5%)
매우 흔하게
74 (14.1%)
2 (0.4%)
복통d
매우 흔하게
107 (20.2%)
5 (0.9%)
매우 흔하게
71 (13.5%)
5 (1.0%)
구토
매우 흔하게
102 (19.2%)
5 (0.9%)
매우 흔하게
97 (18.4%)
1 (0.2%)
구내염
흔하게
34 (6.4%)
0
흔하게
30 (5.7%)
0
결장염e
흔하게
7 (1.3%)
1 (0.2%)
흔하지 않게
1 (0.2%)
0
췌장염
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
흔하지 않게
1 (0.2%)
0
내분비 장애
갑상선 기능 저하증f
매우 흔하게
67 (12.6%)
2 (0.4%)
흔하게
12 (2.3%)
0
갑상선 기능 항진증g
흔하게
33 (6.2%)
0
흔하게
12 (2.3%)
0
뇌하수체저하증/뇌하수체염
흔하지 않게
3 (0.6%)
0
보고되지 않음
0
0
갑상선염
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
보고되지 않음
0
0
부신 기능 부전
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
보고되지 않음
0
0
신경계 장애
말초 신경 병증
매우 흔하게
66 (12.5%)
1
(0.2%)
매우 흔하게
59 (11.2%)
0
중증 근육 무력증
흔하지 않게
1 (0.2%)
1 (0.2%)
보고되지 않음
0
0
신장 및 비뇨기 장애
혈중 크레아티닌 증가
매우 흔하게
98 (18.5%)
12
(2.3%)
매우 흔하게
77 (14.6%)
4
(0.8%)
배뇨 곤란
흔하게
28 (5.3%)
0
흔하게
19 (3.6%)
0
신장염h
흔하게
6 (1.1%)
2 (0.4%)
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
피부 및 피하 조직 장애
발진i
매우 흔하게
111 (20.9%)
5 (0.9)
흔하게
51 (9.7%)
3 (0.6%)
소양증
매우 흔하게
80 (15.1%)
0
흔하게
38 (7.2%)
0
탈모
흔하게
49 (9.2%)
2 (0.4%)
매우 흔하게
57 (10.8%)
0
피부염
흔하지 않게
5 (0.9%)
0
흔하지 않게
3 (0.6%)
0
야간 발한
흔하지 않게
3 (0.6%)
0
흔하지 않게
4 (0.8%)
0
유사 천포창
흔하지 않게
1 (0.2%)
0
흔하지 않게
1 (0.2%)
0
일반적 장애 및 투여 부위 상태
피로j
매우 흔하게
273 (51.5%)
12 (2.3%)
매우 흔하게
257 (48.9%)
16 (3.0%)
발열
매우 흔하게
110 (20.8%)
1 (0.2%)
매우 흔하게
87 (16.5%)
0
말초 부종k
흔하게
47 (8.9%)
1 (0.2%)
흔하게
52 (9.9%)
0
감염 및 기생충 감염
상기도 감염l
흔하게
28 (5.3%)
0
흔하게
27 (5.1%)
1 (0.2%)
폐렴m
흔하게
22 (4.2%)
8 (1.5%)
흔하게
13 (2.5%)
6 (1.1%)
치아 및 구강 연조직 감염n
흔하게
6 (1.1%)
0
흔하지 않게
3 (0.6%)
1 (0.2%)
인플루엔자
흔하지 않게
4 (0.8%)
1 (0.2%)
흔하지 않게
4 (0.8%)
0
구강 칸디다증
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
근골격 및 결합 조직 장애
근육통
흔하게
32 (6.0%)
0
흔하게
13 (2.5%)
0
근육염o
흔하지 않게
5 (0.9%)
1 (0.2%)
보고되지 않음
0
0
면역 매개 관절염p
흔하지 않게
1 (0.2%)
1 (0.2%)
보고되지 않음
0
0
손상, 중독 및 수술에 의한 합병증
주입 관련 반응q
흔하게
7 (1.3%)
0
흔하지 않게
2 (0.4%)
0
대사 및 영양 장애
식욕 감퇴
매우 흔하게
141 (26.6%)
3 (0.6%)
매우 흔하게
131 (24.9%)
3 (0.6%)
a 면역 매개 폐 질환 및 폐염증 포함.
b 알라닌 아미노전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노전이 효소 증가 및 간 효소 증가 포함.
c 자가 면역성 간염, 간염 및 급성 간염 포함.
d 복통, 하복부 통증, 상복부 통증 및 옆구리 통증 포함.
e 결장염, 소장 결장염 및 면역-매개 소장 결장염 포함.
f 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가 및 갑상선 기능 저하증 포함.
g 혈액 갑상선 자극 호르몬 감소 및 갑상선 기능 항진증 포함.
h 신장염 및 면역 매개 신염 포함.
i 습진, 홍반, 발진, 홍반 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진 및 농포성 발진 포함.
j 무력증 및 피로 포함.
k 말초 부종 및 말초 종창 포함.
l 후두염, 비인두염, 인두염, 비염, 부비동염, 편도선염 및 상기도 감염 포함.
m 폐렴, 세균성 폐렴 및 클레브시엘라 폐렴 포함.
n 치은염, 치아 치수염, 치아 농양 및 치아 감염 포함.
o 근육염 및 횡문근 융해 포함.
p 다발 관절염으로 보고됨.
q 주입 관련 반응 및 두드러기 포함.
표 11. NIAGARA 연구에 참여한 환자의 20% 이상*에서 발생한 기저치보다 악화된 임상검사치
이 약과 화학요법 병용요법
화학요법
모든 등급(%)
3-4등급† (%)‡
모든 등급(%)
3-4등급† (%)‡
실험실 검사수치 이상
크레아티닌 증가
63.3
9.5
58.0
6.7
저나트륨혈증
54.3
9.5
55.5
10.4
알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가
53.4
2.3
54.0
4.0
저칼슘혈증
51.8
1.3
42.7
1.2
고칼륨혈증
50.8
4.2
49.2
4.4
감마글루타밀전이효소(GGT) 증가
46.7
4.1
43.8
3.8
아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가
42.0
1.5
38.8
2.1
리파아제 증가
39.8
13.9
40.0
13.1
저마그네슘혈증
37.7
1.9
36.6
2.3
아밀라아제 증가
35.9
7.5
33.4
3.4
알칼리성 인산가수분해효소 증가
25.7
0.8
24.9
0.4
혈액학
빈혈
88.1
13.4
87.3
13.4
백혈구감소증
81.8
10.8
82.1
12.3
중성구감소증
75.9
31.3
74.0
33.8
혈소판감소증
52.1
6.1
49.5
6.7
림프구감소
44.0
10.2
40.0
7.5
* 빈도 차단은 기준선으로부터의 등급 변화를 기준으로 함.
† NCI CTCAE 버전 5.0에 따라 등급이 매겨짐.
‡ 각 검사 발생률은 기준선과 최소 1개의 연구 중 실험실 측정이 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함. 이 약 + 화학 요법(범위: 482~528) 및 화학 요법(범위: 467~521).
2) 면역-매개 이상사례
① 면역 매개 폐염증
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명, 다중 종양 유형)에서 면역 매개 폐염증은 92명 (3.1%)에서 발생하였으며, 이 중 3 등급은 25명 (0.8%), 4등급은 2명 (<0.1%), 5등급은 6명 (0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 55일 (범위: 2-785일)이었다. 환자 92명 중 69명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았고, 2명은 추가로 인플릭시맵을, 1명은 추가로 사이클로스포린을 투여 받았다. 38명이 이 약을 중단하였다. 53명은 회복되었다. 면역 매개 폐염증은 통합 안전성 자료의 다른 환자(1.8%)보다, PACIFIC 연구에서 시험 시작 전 1일 ~ 42일 내에 항암화학방사선 치료를 완료했던 환자 (9.9%)에서 더 빈번히 발생하였다.
PACIFIC 연구에서, 시험 시작 전 1일 ~ 42일 이내에 항암화학방사선 치료를 완료한 절제불가능 국소 진행성 비소세포폐암(이 약 투여군 n=475 및 위약 투여군 n=234) 환자 중, 면역 매개 폐염증이 이 약을 투여 받은 환자군 중 47명 (9.9%) 및 위약 투여군 중 14명 (6.0%)에서 발생하였으며, 이는 이 약을 투여 받은 환자 중 9명 (1.7%) 대 위약군을 투여 받은 환자 중 6명 (2.6%)의 3등급과 이 약을 투여 받은 환자 중 4명 (0.8%) 대 위약군을 투여 받은 환자 중 3명 (1.3%)의 5등급을 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 46일 (범위: 2-342일)이었으며 이에 비해 위약군은 57일 (범위: 26-253일) 이었다. 이 약 투여군에서, 30명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량) 투여를 받았고, 2명은 인플릭시맵도 투여 받았다. 위약군에서, 12명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량) 투여를 받았고, 1명은 추가로 시클로포스파미드와 타크로리무스를 투여받았다. 이 약을 투여 받은 환자 중 29명에서 회복이 나타났으며, 이에 비해 위약에서는 6명이었다.
시험 치료 시작 전 1 – 42일 이내에 화학방사선 치료를 완료한 제한 병기 소세포폐암 환자(이 약 군 n=262, 및 위약군 n=265)를 대상으로 한 ADRIATIC 시험에서, 면역 매개 폐염증이 이 약 치료군 중 31명 (11.8%) 환자 및 위약군 중 8명 (3%) 환자에서 발생했으며, 이는 이 약 치료군 5명(1.9%), 위약군 1명(0.4%) 환자에서의 3등급, 이 약 치료군 1명(0.4%) 환자에서의 5등급을 포함한다. 이 약 치료군의 발생시간 중앙값은 55일(범위: 1-375일)이었고 위약군에서는 65.5일(범위: 24-124일)이었다. 이 약 치료군에서 25명의 환자가 고용량 코르티코스테로이드 치료(일일 최소 40 mg 프레드니손 또는 등가량)를 받았고 1명의 환자도 인플릭시맙을 투여 받았다. 위약군에서는 7명의 환자가 고용량 코르티코스테로이드 치료(일일 최소 40 mg 프레드니손 또는 등가량)를 받았다. 이 약 치료군 중 18명, 위약군 중 3명 환자가 회복되었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 폐염증이 86명(3.8%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 30명(1.3%), 4등급 환자는 1명(<0.1%), 5등급 환자는 7명(0.3%)이었다. 발생시간 중앙값은 57일(범위: 8~912일)이었다. 86명의 환자 중 79명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 7명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 39명이 치료를 중단하였다. 51명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 폐염증(그룹화된 용어)이 5명(1.3%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 또는 4등급 환자는 보고되지 않았고, CTCAE 5등급 환자 1명(0.3%)이었다. 5명(1.3%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 4명(1.0%)의 환자가 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 1명(0.3%)이 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 1명(0.3%)이 치료를 중단하였다. 발생시간 중앙값은 42.0일(범위: 5~774일)이었다. 3명(0.8%)은 회복되었다.
② 면역 매개 간염
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 간염은 67명 (2.2%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급은 35명 (1.2%), 4등급은 6명 (0.2%), 5등급은 4명 (0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 36일 (범위: 3~333일)이었다. 환자 67명 중 44명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 3명은 추가로 미코페놀레이트를 투여받았다. 9명이 이 약을 중단하였다. 29명은 회복되었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 간염이 80명(3.5%) 에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 48명(2.1%), 4등급 환자는 8명(0.4%), 5등급 환자는 2명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 36일(범위: 1~533일)이었다. 80명의 환자 중 68명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 8명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 27명이 치료를 중단하였다. 47명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 간 관련 이상반응이 29명(7.5%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 또는 4등급 환자 16명(4.1%)과 5등급 환자가 3명(0.8%)이었다. 29명(7.5%) 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 29명(7.5%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 8명(2.1%)의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 9명(2.3%)이 치료를 중단하였다. 발생시간 중앙값은 29일(범위: 13~313일)이었다. 12명(3.1%)은 회복되었다.
③ 면역 매개 결장염
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 58명 (1.9%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급은 9명 (0.3%), 4등급은 2명 (<0.1%)이었다. 발생 시간 중앙값은 70일 (범위: 1~394일)이었다. 환자 58명 중 38명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 추가로 미코페놀레이트 또는 인플릭시맵을 투여받은 환자가 각각 1명씩 있었다. 9명이 이 약을 중단하였다. 43명은 회복되었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 167명 (7.3%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 76명 (3.3%), 4등급 환자는 3명 (0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 57일(범위: 3~906일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 167명의 환자 중 151명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 22명의 환자는 또한 다른 면역억제제를 투여받았다. 54명이 치료를 중단하였다. 141명은 회복되었다.
이 약과 트레멜리무맙 병용요법 투여받는 환자군에서 장 천공이 관찰되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 결장염 또는 설사가 23명(5.9%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 환자 14명(3.6%)이었고 5등급 환자는 보고되지 않았다. 23명(5.9%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 20명(5.2%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 5명(1.3%)이 치료를 중단하였다. 발생시간 중앙값은 18.0일(범위: 2~327일)이었다. 22명(5.7%)은 회복되었다.
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받는 환자군에서 장 천공이 관찰되지 않았다.
④ 면역 매개 내분비병
면역 매개 갑상선 기능 저하증
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 245명 (8.2%)에서 발생하였으며, 이 중 3등급이 4명 (0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 85일 (범위: 1~562일)이었다. 환자 245명 중 240명이 호르몬 대체 요법을 받았으며, 6명은 면역 매개 갑상선 기능 저하증에 대해 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받은 후 호르몬 대체 요법을 받았다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증으로 이 약을 중단한 환자는 없었다. 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 20명은 면역 매개 갑상선 기능 항진증으로부터 진행된 것이었고, 3명은 면역 매개 갑상선염으로부터 진행된 것이었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증이 209명 (9.2%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 6명 (0.3%)이었다. 발생시간 중앙값은 85일(범위: 1~624일)이었다. 13명의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 13명의 환자 중 8명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 205명의 환자는 내분비요법을 필요로 하였다. 3명이 치료를 중단하였다. 52명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 저하증(그룹화된 용어)이 42명(10.8%)의 환자에서 발생했다. CTCAE 3,4,5등급은 보고되지 않았다. 1명(0.3%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 1명(0.3%)의 환자가 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 85.0일(범위: 26~763일)이었다. 5명(1.3%)은 회복되었다.
면역 매개 갑상선 기능 항진증
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증은 50명 (1.7%)에서 발생하였고 3~4등급의 사례는 없었다. 발생시간의 중앙값은 43일 (범위: 1~253일)이었다. 환자 50명 중 46명이 약물 요법 치료(티아마졸, 카르비마졸, 프로필티오우라실, 과염소산염, 칼슘 채널 차단제 또는 베타 차단제)를 받았으며, 11명이 전신 코르티코스테로이드를 투여 받았고 이 11명 중 4명은 고용량 전신 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 면역 매개 갑상선 기능 항진증 때문에 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 39명은 회복되었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증이 62명 (2.7%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 5명 (0.2%)이었다. 발생시간 중앙값은 33일(범위: 4~176일)이었다. 11명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 53명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 47명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 갑상선 기능 항진증(그룹화된 용어)이 18명 (4.6%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3등급 또는 4등급 환자는 1 (0.3%)이었고 5등급 환자는 보고되지 않았다. 2명(0.5%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 2명(0.5%)이 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었고 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 42.5일(범위: 13~60일)이었다. 15명(3.9%)은 회복되었다.
면역 매개 갑상선염
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 갑상선염은 12명(0.4%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 2명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 49일(범위: 14-106일)이었다. 환자 12명 중 10명이 호르몬 대체요법을 받았으며, 1명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 면역 매개 갑상선염 때문에 이 약을 중단한 환자는 1명이었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 갑상선염이 15명 (0.7%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 57일(범위: 22~141일)이었다. 2명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 13명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 면역 매개 갑상선염으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 5명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 갑상선염이 6명(1.5%)의 환자에서 발생했다. CTCAE 3,4,5등급은 보고되지 않았다. 2명(0.5%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 1명(0.3%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 6명(1.5%)은 내분비 치료가 필요했다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었고 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 55.5일(범위: 7~84일)이었다. 2명(0.5%)은 회복되었다.
면역 매개 부신 기능 부전
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 부신 기능 부전은 14명 (0.5%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 3명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 146일 (범위: 20~547일)이었다. 14명 모두가 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 14명 중 4명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았다. 면역 매개 부신 기능 부전 때문에 이 약을 중단한 환자는 없었다. 3명은 회복되었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 부신 기능 부전이 33명 (1.4%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 16명(0.7%)이었고 4등급 환자는 1명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 105일(범위: 20~428일)이었다. 11명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 7명의 환자는 내분비 치료를 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 1명이었다. 11명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 부신 기능 부전이 6명(1.5%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3등급 또는 4등급 환자는 1명(0.3%)이었다. CTCAE 5등급 환자는 보고되지 않았다. 6명이(1.5%)이 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 1명(0.3%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었고 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 63.5일(범위: 43~504일)이었다. 2명(0.5%)은 회복되었다.
면역 매개 제1형 당뇨병
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 3등급 면역 매개 제1형 당뇨병이 1명(<0.1%)에서 발생하였다. 발생시간은 43일이었다. 이 환자에게는 장기간의 인슐린 치료가 요구되었으며 면역 매개 제1형 당뇨병 때문에 이 약을 중단하였다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 제1형 당뇨병이 6명 (0.3%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(<0.1%)이었고 4등급 환자는 2명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 58일(범위: 7~220일)이었다. 모든 환자는 인슐린을 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 1명이었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 제1형 당뇨병이 관찰되지 않았다.
면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증이 2명 (<0.1%)의 환자에서 발생하였다(2명 모두 3등급). 발생시간은 44일과 50일이었다. 2명 모두 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았고 1명은 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증 때문에 이 약 투여를 중단하였다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 16명 (0.7%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 8명(0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 123일(범위: 63~388일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 16명의 환자 중 8명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 4명의 환자는 내분비 치료도 필요로 하였다. 이 약을 중단한 환자는 2명이었다. 7명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증이 4명(1.0%)의 환자에서 발생했다. CTCAE 3, 4, 5등급 환자는 보고되지 않았다. 3명(0.8%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 1명(0.3%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었다. 2명의 환자는 내분비 치료도 필요로 하였다. 이 이상반응으로 인해 이 약을 중단한 환자는 없었다. 발생시간 중앙값은 97.0일(범위: 27~242일)이었다. 2명(0.5%)은 회복되었다.
⑤ 면역 매개 신장염
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 신장염은 14명 (0.5%)에서 발생하였고, 이 중 3등급이 2명 (<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 71일 (범위: 4~393일)이었다. 9명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여 받았고 1명은 추가로 미코페놀레이트를 투여받았다. 5명이 이 약을 중단하였다. 8명은 회복되었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 신장염이 9명 (0.4%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 1명(<0.1%)이었다. 발생시간 중앙값은 79일(범위: 39~183일)이었다. 7명의 환자는 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 3명이었다. 5명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 신장 관련 이상반응이 4명(1.0%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 CTCAE 3 또는 4등급 환자는 2명(0.5%)이었고 CTCAE 5등급은 보고되지 않았다. 4명(1.0%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 3명(0.8%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 다른 면역억제제를 투여받은 환자는 없었다. 2명(0.5%)이 이 약을 중단하였다. 발생시간 중앙값은 52.5일(범위: 26~242일)이었다. 3명(0.8%)은 회복되었다.
⑥ 면역 매개 발진
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 50명 (1.7%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 12명 (0.4%)이었다. 발생시간 중앙값은 43일 (범위: 4~333일)이었다. 50명 중 24명은 고용량 코르티코스테로이드 (최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 3명이 이 약을 중단하였다. 31명은 회복되었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 112명 (4.9%)에서 발생했으며, 그 중 3등급 환자는 17명(0.7%)이었다. 발생시간 중앙값은 35일(범위: 1~778일)이었다. 모든 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고, 112명의 환자 중 59명은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 10명이었다. 65명은 회복되었다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 면역 매개 발진 또는 피부염(유사 천포창 포함)이 19명(4.9%)의 환자에서 발생했으며, 그 중 3 또는 4등급 환자는 7명(1.8%)이었고 5등급 환자는 보고되지 않았다. 19명(4.9%)의 환자는 전신 코르티코스테로이드를 투여받았고 12명(3.1%)은 고용량 코르티코스테로이드(최소 일일 40mg의 프레드니손 또는 등가량)를 투여받았다. 1명(0.3%)이 다른 면역억제제를 투여받았다. 이 약을 중단한 환자는 2명(0.5%)이었다. 발생시간 중앙값은 24.0일(범위: 2~933일)이었다. 13명(3.4%)은 회복되었다.
⑦ 주입 관련 반응
이 약 단독요법에 대한 통합 안전성 자료 (3,006명)에서 주입 관련 반응은 49명 (1.6%)에서 발생하였고 이 중 3등급이 5명 (0.2%)이었다. 4 또는 5등급의 사례는 없었다.
이 약+트레멜리무맙 병용요법의 범 종양 통합 자료
이 약을 트레멜리무맙과 병용투여한 환자에서 주입 관련 반응이 45명 (2.0%)에서 발생했다.
HIMALAYA (트레멜리무맙 300mg +이 약)
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여받은 환자에서 주입 관련 반응은 4명(1.0%)의 환자가 경험했다.
⑧ 소아 및 청소년
만 18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약과 트레멜리무맙의 병용투여의 안전성은 확인되지 않았다. 만 18세 미만의 소아환자 50명을 연구한 임상시험에서 이 약과 트레멜리무맙의 알려진 안전성 프로파일과 비교하여 새로운 실마리정보는 관찰되지 않았다. 연구에 등록한 50명의 환자 중 42명은 이 약과 트레멜리무맙을 병용투여 받았고, 8명만 이 약 단독요법을 투여받았다 (14. 전문가를 위한 정보 참조).
3) 면역원성
모든 치료 단백질과 마찬가지로, 이 약은 면역원성의 잠재성이 있다. 이 약 단독요법의 면역원성 평가는 10 mg/kg을 2주마다 투여 받거나 20 mg/kg을 4주마다 투여받고 항-약물 항체 (ADA)의 존재가 평가 가능했던 2,280명의 통합 자료에 근거한다. 69명 (3.0%)의 환자가 투여 후(treatment-emergent) ADA 양성으로 나타났다. 0.5% (12/2,280)의 환자에서 이 약에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 약물 동태학 또는 안전성에 임상적으로 의미 있는 효과를 보이지 않았다.
AEGEAN 연구에서, 수술 전 3주마다 이 약 1500mg을 화학요법과 병용하여 치료한 후 수술 후 4주마다 이 약 1500mg을 투여하고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있었던 375명의 환자 중, 25명(6.7%)의 환자는 투여 후 ADA에 대해 양성 반응을 보였다. 더발루맙에 대한 중화항체가 2명(0.5%)의 환자에서 검출되었다. ADA의 존재는 이 약물의 약동학이나 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.
ADRIATIC 연구에서 이 약 단독요법으로 치료 받고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있는 206명의 환자 중, 7명(3.4%)의 환자가 치료 후 발생한 ADA에 대해 양성 반응을 보였다. 더발루맙에 대한 중성 항체는 1%(2/206) 환자에서 검출되었다. ADA의 존재는 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.
CASPIAN 연구에서 화학요법과 병용하여 이 약 1500 mg을 3주 간격으로 투여받고 ADA의 존재를 평가할 수 있었던 201명 중, 투여 후 ADA 양성 반응을 보인 환자는 없었다.
TOPAZ-1 연구에서 화학요법과 병용하여 이 약 1500 mg을 3주 간격으로 투여한 후 4주 간격 투여로 전환하고 ADA의 존재를 평가할 수 있었던 240명 중, 2명 (0.8%)의 환자가 투여 후 ADA 양성으로 나타났다.
HIMALAYA 연구에서 트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법으로 치료를 받고 ADA의 존재를 평가할 수 있는 294명의 환자 중 9명(3.1%)의 환자가 투여 이후 발생한 ADA(treatment-emergent ADAs)에 양성 반응을 보였다. 더발루맙에 대한 중화 항체는 1.7%(5/294)의 환자에서 검출되었다. ADA의 존재는 약동학 또는 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.
DUO-E 연구에서 백금 기반 화학요법 + 이 약(198명) 또는 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립(207명)으로 투여받고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있었던 환자 수 중 2명(1.0%)이 백금 기반 화학요법 + 이 약 투여군에서 투여 후 발생한 ADA 검사에 양성이었고, 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립 투여군에서는 투여 후 발생한 ADA 검사에 양성인 환자는 없었다. 백금 기반 화학요법 + 이 약 투여군의 환자 1명(0.5%)에서 더발루맙에 대한 중화 항체가 검출되었으며 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립 투여군에서는 더발루맙에 대한 중화 항체가 검출된 환자는 없었다. ADA가 더발루맙의 약동학 또는 안전성에 영향을 미치는지를 판단하기에는 투여 후 발생한 ADA 또는 중화 항체가 확인된 환자 수가 충분하지 않았다.
NIAGARA 연구에서 수술 전 3주 간격으로 화학 요법과 병용하여 이 약 1500mg을 투여한 후 수술 후 4주 간격으로 이 약 1500mg을 투여하고 ADA의 존재 여부를 평가할 수 있었던 453명의 환자 중 8명(1.8%)이 치료로 인해 발생한 ADA에 대해 양성 반응을 보였다. 6명(1.3%)의 환자에서 더발루맙에 대한 중화 항체가 검출되었다. ADA의 존재는 약동학이나 안전성에 명백한 영향을 미치지 않았다.
면역원성 분석 결과는 분석 민감도 및 특이성, 분석 방법론, 시료 취급, 시료 수집 시기, 병용 약물 및 기저 질환을 포함한 여러 요인의 영향을 크게 받는다.
이러한 이유로 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 제품에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 적절하지 않다.
4) 시판 후 새롭게 확인된 약물이상반응은 다음과 같다.
신경계: 횡단 척수염(빈도 불명)
일반적 주의
용법 조절 및 면역 매개 이상사례의 관리에 대한 권장 사항은 용법‧용량에 기재되어 있다. 면역 매개 이상사례가 의심되는 경우, 충분한 평가를 실시하여 병인을 확인하거나 대체 병인을 배제해야 한다. 약물이상반응의 중증도를 바탕으로, 이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법의 투여를 보류하거나 영구적으로 중단해야 한다. 코르티코스테로이드 투여 또는 내분비 요법을 개시해야 한다. 코르티코스테로이드 요법이 필요한 사건의 경우, 1등급 이하로 호전되었을 때 코르티코스테로이드 투여를 서서히 줄이며 최소 1개월 동안 지속해야 한다. 악화되거나 개선이 없다면, 코르티코스테로이드의 용량 증가 및/또는 추가적인 전신 면역 억제제 사용을 고려한다.
1) 면역 매개 폐염증
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙과의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 폐염증 또는 간질성 폐 질환이 발생하였다 (3.이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ① 면역 매개 폐염증 참조). 환자의 폐염증 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 폐염증이 의심되면 방사선 촬영을 하고 감염요인 및 기타 질환 관련 병인을 제외하여 확진하여야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급 사건의 경우, 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 3등급 또는 4등급 사건의 경우, 2~4 mg/kg/일의 메틸프레드니솔론 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다
폐염증과 방사선 폐염증
방사선 폐염증은 폐에 방사선 요법을 받는 환자에서 빈번하게 관찰되며, 폐염증과 방사선 폐염증의 임상 증상은 매우 유사하다. PACIFIC 연구에서, 시험 치료 시작 전 1~42일 내에 동시 화학방사선 치료를 완료한 환자 중, 폐염증 및 방사선 폐염증이 이 약을 투여 받은 환자에서 발생하였다. 폐염증 또는 방사선 폐염증은 이 약 투여군 중 161명 (33.9%) 및 위약군 중 58명 (24.8%)의 환자에서 발생했다; 위약 투여 경우의 7명 (3.0%)에 비해 이 약을 투여 받은 16명 (3.4%)의 3등급 환자 및 위약 투여 경우의 4명 (1.7%)에 비해 이 약을 투여 받은 16명중 5명 (1.1%)의 5등급 환자를 포함한다. 이 약 투여군의 발생 시간 중앙값은 55일 (범위: 1~406일)이었으며 이에 비해 위약군은 55일 (범위: 1~255일) 이었다.
시험 치료 시작 전 1~42일 이내에 화학방사선 치료를 완료한 환자를 대상으로 한 ADRIATIC 시험에서, 이 약 치료군 중 100명(38.2%) 및 위약군 중 80명(30.2%) 환자에서 폐염증 또는 방사선 폐염증이 발생했으며, 이 약 군 8명(3.1%) 및 위약군 6(2.3%)명 환자에서의 3등급 및 이 약군 1명(0.4%) 및 위약군 0명 환자에서의 5등급을 포함한다.
2) 면역 매개 간염
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙과의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 간염이 발생하였다 (3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ② 면역 매개 간염 참조). 환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 간 검사 이상을 모니터링 해야 한다. 면역 매개 간염은 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 모든 등급에 대해 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
3) 면역 매개 결장염
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙과의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 결장염 또는 설사 가 발생하였다 (3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ③ 면역 매개 결장염 참조). 환자의 결장염 또는 설사 또는 장 천공의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 모든 등급의 장 천공이 의심되는 경우, 즉시 외과의사의 진료를 받는다.
4) 면역 매개 내분비병
면역 매개 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선염
면역 매개 갑상선 기능 저하증, 갑상선 기능 항진증 및 갑상선염은 이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받는 환자들에게서 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조).
환자는 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 갑상선 기능 검사 이상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 저하증의 경우, 임상적으로 필요한 대로 갑상선 호르몬 대체요법을 개시한다. 2~4등급의 면역 매개 갑상선 기능 항진증/갑상선염의 경우, 대증적 관리가 시행될 수 있다.
면역 매개 부신 기능 부전
면역 매개 부신 기능 부전은 이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받는 환자들에게서 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조). 환자의 부신 기능 부전의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 부신 기능 부전의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.
면역 매개 제1형 당뇨병
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받은 환자에서 당뇨병성 케톤산증을 나타낼 수 있는 면역매개 제1형 당뇨병이 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조). 당뇨성 케톤산증을 나타낼 수 있는 제1형 당뇨병의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 제1형 당뇨병의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 임상적으로 필요한 대로 인슐린 투여가 개시될 수 있다.
면역 매개 뇌하수체염/뇌하수체저하증
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여받은 환자에서 면역 매개 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증이 발생하였다(3. 이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ④면역 매개 내분비병 참조). 환자의 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 임상 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 증상성 뇌하수체염 또는 뇌하수체저하증의 경우, 환자는 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량하고 임상적으로 필요한 대로 호르몬 대체요법을 투여해야 한다.
5) 면역 매개 신장염
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 신장염이 발생하였다 (3. 이상사례 , 2) 면역-매개 이상사례, ⑤ 면역 매개 신장염 참조). 환자는 이 약을 투여 받기 전 및 투여 받는 동안 정기적으로 비정상 신장 기능 검사를 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
6) 면역 매개 발진
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여 받은 환자에서 전신 코르티코스테로이드의 사용이 필요하고 명확한 대체 병인이 없는 것으로 정의되는 면역 매개 발진 또는 피부염 (유사천포창 포함)이 발생하였다 (3. 이상사례 , 2) 면역-매개 이상사례, ⑥ 면역 매개 발진 참조). 환자의 발진 또는 피부염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2등급으로 1주일이 초과되거나 3등급과 4등급인 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
7) 면역 매개 심근염
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법을 투여 받은 환자에서 치명적일 수 있는 면역 매개 심근염이 발생하였다. 환자의 면역 매개 심근염의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 2~4 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다. 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고 2~3일 이내에 개선이 없다면, 신속히 추가적인 면역억제 요법을 시작한다. 회복(0등급)되면, 코르티코스테로이드를 서서히 감량하기 시작하여 최소 1개월 동안 지속해야 한다.
8) 기타 면역 매개 약물이상반응
이 약 또는 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법의 작용 기전을 감안할 때, 다른 잠재적인 면역 매개 약물이상반응이 발생할 수 있다. 환자의 징후와 증상을 모니터링 해야 하며 용법‧용량에 권고된 대로 관리해야 한다. 그 외 면역 매개 이상사례로 중증 근육 무력증, 심근염, 횡단 척수염, 근육염, 다발근육염, 횡문근 융해, 뇌수막염, 뇌염, 길랭-바레증후군, 면역 혈소판 감소증, 면역 매개 관절염, 포도막염 및 췌장염이 있다. 2~4등급의 경우 코르티코스테로이드는 1~2 mg/kg/일의 프레드니손 또는 등가량의 투여를 시작한 후 용량을 서서히 감량해야 한다.
9) 주입 관련 반응
환자의 주입 관련 반응 징후와 증상을 모니터링 해야 한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 중증의 주입 관련 반응이 보고되었다 (3.이상사례, 2) 면역-매개 이상사례, ⑦주입 관련 반응 참조). 1등급 또는 2등급 중증도의 경우, 후속 주입 반응의 예방을 위해 사전 약물 투여를 고려할 수 있다. 3등급 또는 4등급의 경우, 기관의 기준, 적절한 임상 진료 지침 및/또는 사회적 가이드라인에 따라 중증 주입 관련 반응을 관리한다.
10) 치료 특이적 예방 조치
올라파립과 이 약의 병용
백금 기반 화학요법과 이 약을 병용 투여한 후 유지요법 단계에서 올라파립을 이 약과 병용 투여했을 때 순수적혈구 무형성증(PRCA)(3. 이상사례 참조)이 보고되었다. PRCA가 확인되면, 이 약과 올라파립 투여를 중단해야 한다.
백금 기반 화학요법과 이 약을 병용 투여한 후 유지요법 단계에서 올라파립을 이 약과 병용 투여했을 때 자가면역성 용혈성 빈혈(AIHA)이 보고되었다. AIHA가 확인되면, 이 약과 올라파립 투여를 중단해야 한다.
11) MMR 변이 상태 검사
진행성 또는 재발성 자궁내막암 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 불일치 복구 결함 유무에 대한 진단이 필요하다. 불일치 복구 결함(dMMR) 자궁내막암 또는 불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 자궁내막암을 진단하기 위해, DUO-E 임상시험에서는 Ventana MMR IHC 패널(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)을 사용하여 FFPE 종양 조직 샘플의 종양 세포에서 MMR 상태를 평가하여 무작위 배정 전에 결정되었다.
상호작용
더발루맙은 면역글로불린으로 주 소실 경로가 망상 내피계 또는 표적 매개 배치를 통한 단백질 이화작용이기 때문에 대사적 약물-약물 상호작용이 예상되지 않으며, 따라서 더발루맙에 대한 공식적인 약물 동태학적 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. CASPIAN 연구에서 평가한 결과 더발루맙과 화학요법 간 임상적으로 의미있는 약물 동태학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다. HIMALAYA 연구에서 평가한 결과 더발루맙과 트레멜리무맙의 병용 시, 두 약 사이의 임상적으로 의미있는 약물 동태학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다. 또한, DUO-E 연구에서는 더발루맙과 올라파립 간에 임상적으로 의미 있는 PK 약물간 상호작용이 관찰되지 않았다.
임부의 더발루맙 사용에 대한 자료는 없다. 이 약의 작용 기전에 근거하여, 더발루맙은 임신 유지에 영향을 미칠 가능성이 있으며 임부에게 투여 시 태아에 악영향을 줄 수 있다. 인간 IgG1은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있다.
동물 생식 시험에서, 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 임신 확인부터 출산까지 더발루맙 10mg/kg(AUC 기준)의 임상 용량보다 약 6~20배 높은 노출 수준으로 더발루맙을 투여했을 때, 동시 대조군 대비 조산, 태아 손실 (유산 및 사산) 및 신생아 사망의 수가 증가하는 것이 보였다.
더발루맙은 임신 중 또는 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용하지 않는 임신의 가능성이 있는 여성에게는 권장되지 않는다.
수태 능력
인간의 수태 능력에 대한 더발루맙의 잠재적 효과에 대한 자료는 없다. 성적으로 성숙한 사이노몰거스 원숭이에서의 최대 3개월 간의 더발루맙 반복 투여 독성 시험에서, 수컷과 암컷 생식 기관에 대한 주목할 만한 효과는 없었다.
수유부에 대한 투여
인간 모유에의 더발루맙의 존재, 모유 수유 영아에 대한 흡수 및 영향, 또는 모유 생성에 미치는 영향에 관한 정보는 없다. 인간 IgG는 인간 모유로 배출된다. 동물 생식 시험에서, 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 더발루맙을 투여했을 때, 용량 의존적으로 모유로의 더발루맙 저 농도 배출을 일으킨다. 더발루맙이 모유 수유 영아에서 약물이상반응을 일으킬 가능성이 있기 때문에, 투여기간 동안 및 마지막 투여 후 최소 3개월 동안 수유를 하지 않을 것을 수유부에게 권고해야 한다.
소아에 대한 투여
만 18세 미만의 소아 및 청소년에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다.
고령자에 대한 투여
고령 환자 (만 65세 이상)에서 용량 조정은 필요하지 않다.
신장애 환자에 대한 투여
집단 약물 동태학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등도 신장애 환자에서 이 약의 용량 조정은 권장되지 않는다.
간장애 환자에 대한 투여
집단 약물 동태학 분석에 근거하여, 경증 또는 중등도의 간장애 환자에서 이 약의 용량 조정은 권장되지 않는다. 이 약은 중증 간장애 환자에서는 시험되지 않았다.
과량투여 및 처치
더발루맙의 과량투여시 확립된 치료법이 없으며, 과량투여시의 증상은 확인되지 않았다. 과량투여 사건의 경우, 의사는 일반적인 보조 조치를 따라야 하며 대증 치료를 실시해야 한다.
보관 및 취급상의 주의
1) 이 약은 단회 투여용 바이알로 제공되며 보존제를 포함하지 않는다, 무균 조작을 따라야 한다. 아래 언급된 경우를 제외한 다른 완제 의약품과 혼합해서는 안 된다.
2) 이물질 및 변색을 확인하기 위해 완제 의약품을 육안으로 검사한다. 이 약은 투명 내지 유백색을 내는, 무색~미황색의 용액이다. 용액이 뿌옇거나, 변색 또는 육안으로 확인되는 이물이 관찰되는 경우 바이알을 폐기한다. 바이알을 흔들지 않는다.
3) 이 약의 바이알에서 필요량을 빼내어 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액이 들어있는 정맥 주사 (intravenous, IV) 백에 옮긴다. 염화폴리비닐 또는 폴리올레핀 재질의 IV백을 사용하여 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 포도당 주사액과 이 약을 혼합하였을 때 변성을 보이지 않았다. 희석된 용액을 가볍게 반전하여 섞는다. 희석액의 최종 농도는 1~15 mg/mL이다. 희석된 용액을 동결하거나 흔들지 않는다.
4) 조제된 용액은 무균성을 유지하기 위해 주의를 기울여야 한다.
5) 이 약을 바이알에서 취한 후에는 다시 넣지 않는다; 바이알 당 1회만 투여한다.
6) 바이알에 남은 미사용 부분은 폐기한다.
7) 조제된 용액은 즉시 투여되어야 한다. 조제 후 즉시 투여되지 않은 용액을 보관해야 하는 경우 다음의 조건을 벗어나서는 안된다: 2~8°C에서 최대 28일간 냉장보관, 25°C 이하에서 최대 8시간 실온 보관
기타
운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향
이 약의 약력학적 특성에 근거하여, 더발루맙은 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 환자가 집중력과 반응 능력에 영향을 미치는 약물이상반응을 경험하였을 경우, 운전 및 기계 조작 시 주의를 기울이도록 해야 한다.
전문가를 위한 정보
1) 약리학적 작용
PD-L1 (programmed cell death ligand-1) 단백질의 발현은 종양이 면역계에 의해 검출되어 제거되는 것을 피하도록 돕는 적응 면역 반응이다. PD-L1은 염증 신호 (예, IFN-감마)에 의해 유발될 수 있으며, 종양 미세 환경의 종양 세포 및 종양 관련 면역 세포 모두에서 발현될 수 있다. PD-L1은 PD-1 및 CD80 (B7.1)와의 상호작용을 통해 T-세포의 기능 및 활성을 차단한다. 이의 수용체와의 결합을 통해, PD-L1는 세포 독성 T-세포 활성, 증식 및 사이토카인 생성을 감소시킨다.
더발루맙은 PD-1/PD-L2 상호작용은 온전히 남겨두는 반면, PD-L1와 PD-1 및 CD80 (B7.1)의 상호작용을 선택적으로 차단시키는, 완전한 인간, 고친화성, 면역글로불린 IgG1 카파 (immunoglobulin G1 kappa, IgG1κ) 단일 클론 항체이다. 더발루맙은 항체 의존 세포 매개 세포 독성 (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC)을 유발하지 않는다. PD-L1/PD-1 및 PD-L1/CD80 상호작용의 선택적 차단은 항종양 면역반응을 증가시킨다. 이 항종양 반응은 종양 제거로 이어질 수 있다.
비임상 시험에서, PD-L1 차단이 T-세포 활성 증가 및 종양 크기 감소로 이어졌다.
2) 약물 동태학
더발루맙의 약물 동태학은 단독요법 및 화학요법과의 병용 시, 트레멜리무맙과 병용 시, 백금기반 화학요법 이후 이 약과 올라파립 병용 시에 대해 모두 평가되었다.
더발루맙의 약물 동태학이 2, 3 또는 4주 간격으로 0.1~20 mg/kg 범위 용량을 투여한 고형 종양 환자에서 연구되었다. <3 mg/kg의 용량에서 약물 동태(PK) 노출은 용량 비례를 초과하여 증가 (비선형 PK)하였으며, ≥3 mg/kg에서는 용량에 비례 (선형 동태)하였다. 약 16주 후 정상 상태에 도달하였다. 10 mg/kg 2주 1회, 15 mg/kg 3주 1회 및 20mg/kg 4주 1회 투여 용량 범위에서 집단 PK 분석에 근거하여, 기하 평균, 정상 상태 분포 체적 (Vss)은 5.65L였다. 더발루맙 청소율 (clearance, CL)은 시간이 지남에 따라 감소하여 365일째에 8.16 mL/h의 기하 평균 정상 상태 청소율 (CLss)에 도달하였다; CLs의 감소는 임상적으로 의의가 있는 것으로 간주되지 않았다. 기저 CL에 근거한 최종 반감기 (t1/2)는 약 18일이었다. 단독요법, 화학요법과의 병용 시 또는 트레멜리무맙과 병용 시, 백금기반 화학요법 이후 이 약과 올라파립 병용 시 더발루맙의 약물 동태학에 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
특정 집단
연령 (만 19~96세), 체중 (31~149 kg), 성별, 양성 항-약물 항체 (anti-drug antibody, ADA) 상태, 알부민 수치, LDH 수치, 크레아티닌 수치, 가용성 PD-L1, 종양 유형, 인종, 경증 신장애 (크레아티닌 청소율 (creatinine clearance, CRCL) 60~89 mL/min), 중등도의 신장애 (크레아티닌 청소율 (CRCL) 30~59 mL/min), 경증 간장애 (빌리루빈 ≤정상상한치 및 AST >정상상한치 또는 빌리루빈 > 정상상한치 1.0~1.5배 및 AST 무관), 중등도 간장애 (빌리루빈 > 정상상한치 1.5-3배 및 AST 무관) 또는 ECOG/WHO 상태는 더발루맙의 약물 동태학에 임상적으로 유의한 효과를 미치지 않았다.
더발루맙의 약물 동태학에 대한 중증 신장애 (CRCL 15~29 mL/min) 또는 중증의 간장애 (빌리루빈 > 정상상한치 3배 및 AST 무관)의 영향은 알 수 없다.
소아 및 청소년
트레멜리무맙과 병용한 더발루맙의 약물동태학은 연구 D419EC00001에서 1~17세 소아 환자 50명을 대상으로 평가되었다. 환자들은 4주기 동안 4주마다 더발루맙 20mg/kg과 트레멜리무맙 1mg/kg 또는 더발루맙 30mg/kg과 트레멜리무맙 1mg/kg을 정맥 주사받은 이후, 4주마다 더발루맙 단독 요법을 투여 받았다. 집단 PK 분석에 따르면, 4주마다 더발루맙 20mg/kg을 투여받는 35kg 이상의 체중을 가진 소아 환자의 더발루맙 전신 노출은 4주마다 더발루맙 20mg/kg을 투여받는 성인의 노출과 유사했지만, 더발루맙 30mg/kg을 4주마다 투여받는 소아 환자(35kg 이상)의 노출은 더발루맙 20mg/kg을 4주마다 투여받는 성인의 노출보다 약 1.5배 높았다. 체중이 35kg 미만인 소아 환자에게 4주마다 더발루맙 30mg/kg을 투여하는 경우 전신 노출은 4주마다 더발루맙 20mg/kg을 투여받는 성인의 전신 노출과 유사했다.
고령자
이 약을 투여 받은 절제불가능한 국소 진행성 비소세포폐암 환자 476명 (1차 유효성 집단) 중, 215명이 만 65세 이상이었다. 만 65세 이상의 환자와 젊은 환자 간 안전성의 임상적으로 유의한 차이는 전반적으로 보고되지 않았다.
AEGEAN 연구에서 화학요법과 이 약을 병용하여 치료한 절제 가능한 NSCLC 환자 401명 중 209명(52%)의 환자는 만 65세 이상이었고 49명(12%)의 환자는 만 75세 이상이었다. 전반적으로 만 65세 이상 환자와 젊은 환자 간 안전성이나 유효성에 있어 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
이 약으로 치료받은 제한 병기 소세포폐암 환자 262명 중 103명(39.3%)이 만 65세 이상이었다. 만 65세 이상 환자와 더 젊은 환자 간 안전성이나 유효성 전반적으로 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
이 약을 화학요법과 병용한 확장 병기 소세포폐암 환자 265명 중 101명 (38%)이 만 65세 이상이었다. 전반적으로 만 65세 이상의 환자와 젊은 환자 간 안전성의 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
이 약을 화학요법과 병용한 담도암 환자 338명 중 158명 (46.7%)이 만 65세 이상이었다. 전반적으로 만 65세 이상의 환자와 젊은 환자 간 안전성의 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법을 투여 받은 절제 불가능한 간세포암 환자 462명 중, 173명(37.4%)이 만 65세 이상 만 75세 미만이었고, 63명(13.6%)이 만 75세 이상이었다. 만 65세 이상의 환자와 젊은 환자 간 안전성 또는 유효성의 임상적으로 유의한 차이는 전반적으로 보고되지 않았다.
백금 기반 화학요법 + 이 약을 투여받도록 무작위 배정된 자궁내막암 환자 238명 중 116명(48.7%)이 만 65세 이상이었고 29명(12.2%)이 만 75세 이상이었다. 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립을 투여받도록 무작위 배정된 자궁내막암 환자 239명 중 104명(43.5%)이 만 65세 이상이었고 19명(7.9%)이 만 75세 이상이었다. 65세 이상 환자와 더 젊은 환자 간에 안전성이나 유효성의 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
이 약을 화학요법과 병용하여 치료한 근육 침습성 방광암 환자 533명 중 275명(51.6%)이 만 65세 이상이었다. 만 65세 이상 환자와 젊은 환자 간에 안전성이나 유효성에 있어서 임상적으로 의미 있는 차이는 전반적으로 없었다.
약물 상호작용 연구
더발루맙과 화학요법 간의 약물 동태학적 약물-약물 상호작용이 CASPIAN 연구에서 평가되었고 임상적으로 유의한 약물 동태학적 약물-약물 상호작용은 확인되지 않았다.
3) 임상시험 요약
국소 진행성 비소세포폐암 – PACIFIC 연구
이 약의 유효성은 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 절제불가능한 국소 진행성 비소세포폐암 환자 713명을 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험인 PACIFIC 연구에서 평가되었다. 환자는 시험 투여 시작 전 1~42일 내에 2주기 이상의 확정적 백금-기반 화학방사선 치료를 완료하였으며 0 또는 1의 ECOG 수행 능력을 보였다. 환자의 92%가 총 54~66 Gy 선량의 방사선을 조사받았다. 항암화학방사선요법 치료 후 질병이 진행된 환자, 활성 또는 시험 시작 2년 내에 이전에 기록된 자가 면역 질환; 면역 결핍증 병력; 중증의 면역 매개 이상사례; 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드를 제외한 전신 면역 억제가 필요한 의학적 상태; 활성 결핵 또는 B형 또는 C형 간염 또는 HIV 감염이 있는 환자 또는 이 약의 투여 시작 전 후 30일 이내에 약독화 생백신 접종을 받은 환자는 이 시험에서 제외하였다. 환자는 이 약 10 mg/kg (n=476) 또는 위약 10 mg/kg (n=237)에 2:1로 무작위 배정되었으며, 최대 12개월 또는 감당할 수 없는 독성 발생이나 확인된 질병 진행 전까지 2주에 한 번씩 정맥 내 주입하였다. 무작위 배정은 성별, 연령 (만 65세 미만 대 만 65세 이상) 및 흡연 상태 (흡연자 대 비흡연자)에 따라 층화되었다. 12개월의 질병 관리를 받은 환자는 질병 진행 시 재치료할 수 있는 선택권이 주어졌다. 초기 12개월 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 종양 평가를 실시하였다.
인구 통계학적 및 기저 질병 특성은 시험군 간에 균형을 이루었다. 전체 시험 집단의 기저 인구 통계는 다음과 같다: 남성 (70%), 만 65세 이상 (45%), 백인 (69%), 아시아인 (27%), 기타 (4%), 현재 흡연자 (16%), 과거 흡연자 (75%)및 흡연 경험이 없는 자 (9%), WHO/ECOG PS 0 (49%), WHO/ECOG PS 1 (51%). 질병 특성은 다음과 같다: IIIA기 (53%), IIIB기 (45%), 편평한 조직학적 하위군 (46%), 편평하지 않은 하위군 (54%), 종양 세포 PD-L1 발현률 25% 이상 (22%), 종양 세포 PD-L1 발현률 25% 미만 (41%) (PD-L1 상태는 항암화학방사선요법 이전에 채취하여 시료가 남아있던 451명의 환자에 대해 후향적으로 분석하였다).
이 연구의 일차 평가 변수 두 가지는 위약과 비교한 이 약의 무진행 생존 (progression-free survival, 이하 PFS) 및 전체 생존 (overall survival, OS)이다. 이차 평가 변수에는 객관적 반응률 (Objective Response Rate, 이하 ORR), 반응 기간 (Duration of Response, 이하 DoR) 및 원격 전이 또는 사망까지의 기간 (Time to Death or Distant Metastasis, 이하 TTDM)이 포함되었다. PFS, ORR, DoR 및 TTDM은 RECIST 1.1에 따라 독립적 중앙 눈가림 평가 (Blinded Independent Central Review, BICR)에 의해 평가되었다.
이 연구는 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미 있는 PFS 개선을 나타냈다 [위험비 (hazard ratio, HR) = 0.52 (95% CI: 0.42, 0.65), p < 0.0001]. PFS 중앙값은 이 약 투여군에서 16.8 개월(95% CI: 13.0, 18.1), 위약군에서 5.6 개월(95% CI: 4.6, 7.8)이었다. 5년간 추적기간 분석에서, 분석기간 중앙값은 34.2 개월이었고 이 약은 위약 대비 OS와 PFS의 지속적인 개선을 나타냈다. 이 연구의 일차 중간 분석은 또한 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미 있는 OS 개선을 나타냈다 [HR = 0.68 (95% CI: 0.53, 0.87), p = 0.00251]. OS 중앙값은 이 약 투여군에서 아직 도달되지 않았으며 위약군에서 28.7개월이었다 (표 12, 그림 1 및 그림 2 참고).
표 12. PACIFIC 연구의 유효성 결과
일차 중간 분석a
5년 추적 후 분석b
유효성 결과
이 약 (N = 476)
위약 (N = 237)
이 약 (N = 476)
위약 (N = 237)
무진행 생존 (PFS)
발생 사례 수 (%)
214 (45.0%)
157 (66.2%)
268 (56.3%)
175 (73.8%)
PFS 중앙값 (개월) (95% CI)
16.8 (13.0, 18.1)
5.6 (4.6, 7.8)
16.9
(13.0, 23.9)
5.6
(4.8, 7.7)
HR (95% CI)
0.52 (0.42, 0.65)
0.55 (0.45, 0.68)
p-값
p<0.0001
12개월 후 PFS (%) (95% CI)
55.9 (51.0, 60.4)
35.3 (29.0, 41.7)
55.7%
(51.0%, 60.2%)
34.5%
(28.3%, 40.8%)
18개월 후 PFS (%) (95% CI)
44.2 (37.7, 50.5)
27.0 (19.9, 34.5)
49.1%
(44.2%, 53.8%)
27.5%
(21.6%, 33.6%)
60개월 후 PFS (%) (95% CI)
NA
NA
33.1%
(28.0%, 38.2%)
19.0%
(13.6%, 25.2%)
전체생존 (OS)
사망 사례 수 (%)
183 (38.4%)
116 (48.9%)
264 (55.5%)
155 (65.4%)
OS 중앙값 (개월) (95% CI)
NR (34.7, NR)
28.7 (22.9, NR)
47.5
(38.1, 52.9)
29.1
(22.1, 35.1)
HR (95% CI)
0.68 (0.53, 0.87)
0.72 (0.59, 0.89)
양방향 p-값
0.00251
24개월 후 OS (%) (95% CI)
66.3 (61.7, 70.4)
55.6 (48.9, 61.8)
66.3%
(61.8%, 70.4%)
55.3%
(48.6%, 61.4%)
p-값
0.005
48개월 후 OS (%) (95% CI)
NA
49.7%
(45.0%, 54.2%)
36.3%
(30.1%, 42.6%)
60개월 후 OS (%) (95% CI)
NA
42.9%
(38.2%, 47.4%)
33.4%
(27.3%, 39.6%)
원격 전이 또는 사망까지의 기간 (TTDMc)
발생 사례 수 (%)
182 (38.2%)
126 (53.2%)
NA
NA
TTDM 중앙값 (개월) (95% CI)
28.3 (24.0, 34.9)
16.2 (12.5, 21.1)
NA
NA
HR (95% CI)
0.53 (0.41, 0.68)
NA
p-값
p<0.0001
NA
후속 치료 시작 또는 사망까지의 기간 (TFSTd)
발생 사례 수 (%)
267 (56.1%)
169 (71.3%)
보고되지 않음
보고되지 않음
TFST 중앙값 (개월) (95% CI)
21.0 (16.6, 25.5)
10.4 (8.3, 12.5)
NA
NA
HR (95% CI)
0.58 (0.47, 0.72)
NA
p-값
p<0.0001
NA
객관적 반응 (ORRe) 사례 수 (%)
(95% CI)
133 (30.0%)
(25.79%, 34.53%)
38 (17.8%)
(12.95%, 23.65%)
NA
NA
p-값e
p<0.001
NA
완전 반응 사례 수 (%)
8 (1.8%)
1 (0.5%)
NA
NA
부분 반응 사례 수 (%)
125 (28.2%)
37 (17.4%)
NA
NA
반응 기간 (DoR) 중앙값 (개월) (95% CI)
NR (27.4, NR)
18.4 (6.7, 24.5)
NA
NA
이차 무진행 생존 (PFS2f)
발생 사례 수 (%)
217 (45.6%)
144 (60.8%)
NA
NA
PFS2 중앙값 (개월) (95% CI)
28.3 (25.1, 34.7)
17.1 (14.5, 20.7)
NA
NA
HR (95% CI)
0.58 (0.46, 0.73)
NA
p-값
P<0.0001
NA
a OS, PFS2의 일차 중간 분석 및 TTDM, TFST, ORR, DoR의 추가 분석 시점은 2018년 3월 22일이다. PFS의 일차 중간 분석은 2017년 2월 13일이다.
b 추적기간의 OS 및 PFS 분석 시점은 2021년 1월 11일이다.
c TTDM은 무작위 배정 일자로부터 원격 전이가 발생한 첫 날 또는 원격 전이 없이 사망한 일자까지의 기간으로 정의된다. 원격 전이는 RECIST v1.1에 따른 방사선 치료 부위 외이거나 생검으로 확증된 새로운 병변으로 정의된다.
d TFST는 무작위 배정 일자로부터 치료를 멈추고 첫 후속 치료를 시작한 일자 또는 사망일자까지의 기간으로 정의된다.
e 항암화학방사선요법 치료 후 0 – 42일 이내 및 연구 약물 투여 전 평가하여 RECIST v1.1에 따라 기저 상태에서 측정 가능한 질병이 있었던 ITT 집단의 하위군에 대한 결과; 이 약 투여 군 443명, 위약 투여 군 213명.
f PFS2는 무작위 배정 일자로부터 두번째 질환 진행 (임상 표준에 정의된 바에 따라) 또는 사망일자까지의 기간으로 정의된다.
NR: 도달하지 않음
그림 1. 무진행생존(PFS)의 카플란 메이어 (Kaplan-Meier) 곡선 (PACIFIC 연구) (자료마감: 2021년 1월 11일)
그림 2. 전체생존(OS)의 카플란 메이어 곡선 (PACIFIC 연구) (자료마감: 2021년 1월 11일)
사전 정의 된 하위군에서, 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 우월한 PFS와 OS 개선이 일관되게 관찰되었다. PFS와 OS의 민감도 분석은 일차 중간 분석에서 관찰된 것과 일관된 치료 효과를 나타냈다.
EORTC QLQ-C30 및 폐암 모듈 (EORTC QLQ-LC13)을 사용하여 환자 보고 결과, 기능 및 건강 관련 삶의 질 (health-related quality of life, HRQoL)을 수집하였다. 기저 상태, 초기 8주간 4주마다, 이 후 8주마다 투여 기간의 완료 또는 독성 또는 질병 진행에 따른 시험약의 투여 중단 시까지 LC13 및 C30을 평가하였다. 이 약과 위약 투여군 간의 순응도는 높았으며 매우 유사했다.
기저 상태에서, 이 약 및 위약군 간에 환자 보고 결과, 기능 및 HRQoL의 차이는 관찰되지 않았다. 제48주까지의 시험 기간에 걸쳐, 이 약 및 위약군 간에 환자 보고 결과, 기능 및 HRQoL의 임상적으로 의미 있는 차이는 관찰되지 않았다 (10점 이상의 차이로 평가).
노출, 노출-안전성 관계 및 노출-유효성 자료 비교의 모델링 및 시뮬레이션을 근거할 때, 더발루맙을 2주마다 10mg/kg을 투여하는 용법과 4주마다 1500mg을 투여하는 용법 간에 유효성 및 안전성에서 예상되는 임상적으로 유의한 차이는 없다.
절제가능한 비소세포폐암 – AEGEAN 연구
AEGEAN은 절제가능한 비소세포폐암 (2A기~선택된 3B기 [AJCC, 8th edition]) 환자에서 수술 전 보조치료로서 화학요법과 병용투여한 뒤 수술 후 단독요법으로 계속해서 투여한 이 약의 유효성을 평가하기 위해 디자인된 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관, 제3상 임상시험이다. 임상시험은 이전에 치료받은 이력이 없는 문서화된 편평세포 또는 비편평세포 비소세포폐암 환자로서, 면역 매개 요법에 노출된 적이 없고, 0 또는 1의 WHO/ECOG 수행 능력과 적어도 한 가지 이상의 RECIST 1.1 표적 병변이 있는 환자를 등록했다. 무작위배정 전, Ventana PD-L1 (SP263) 분석을 사용하여 환자의 종양 PD-L1 발현 상태를 확인했다.
임상시험에서 활동성 또는 이전에 문서화된 자가 면역 질환이 있거나 더발루맙의 첫 투여 후 14일 이내에 면역억제 약물을 사용한 환자는 제외되었다. 유효성 분석을 위한 시험 집단(변형된 치료의향[mITT])에서 알려진 EGFR 변이 또는 ALK 전위가 있는 환자는 제외되었다.
무작위배정은 질병 병기(2기 vs 3기) 및 PD-L1 발현(TC<1% vs. TC≥1%) 상태에 의해 층화되었다.
AEGEAN 시험에서 802명의 환자가 1:1의 비율로 무작위배정되어 수술 전 보조 화학요법과 병용으로 수술 전 임핀지(제1군) 또는 위약(제2군)을 투여받았다. 시험군 간에 교차가 허용되지 않았다. 유효성 분석이 mITT 집단에서 740명의 환자를 바탕으로 수행되었다.
제1군: 수술 전 3주마다 최대 4주기 동안 이 약 1500 mg + 화학요법, 수술 후 4주마다 최대 12주기 동안 이 약 1500 mg 투여.
제2군: 수술 전 3주마다 최대 4주기 동안 위약 + 화학요법, 수술 후 4주마다 최대 12주기 동안 위약 투여.
RECIST 1.1 종양 평가가 베이스라인 시점과 수술전 보조요법이 완료되었을 때(수술 전) 실시되었다. 첫 번째 수술 후 흉부 및 복부(간 전체 및 양쪽 부신 포함) CT/MRI 스캔이 수술 후 5주±2주 경과 시점에 보조 요법 개시전 최대한 근접한 시기에 이루어졌다. 그리고 나서 종양 평가가 48주 경과 시점까지 12주마다(수술일 기준), 192주 경과 시점까지(약 4년) 24주 마다(수술일 기준), 그 이후 RECIST 1.1에 정의된 방사선상 PD, 동의 철회 또는 사망할 때까지 48주 마다(수술일 기준) 수행되었다.
생존 평가가 치료 중단 후 2, 3 및 4개월 경과 시점에 수행되었고, 그리고 나서 12개월 경과 시점까지 2개월 마다 수행된 후 3개월마다 수행되었다.
임상시험의 일차 평가변수는 눈가림된 중앙 병리학 검토에 의한 병리학적 완전반응(pCR) 및 눈가림된 독립 중앙 검토(BICR) 평가에 의한 무사건 생존(EFS)이었다. 핵심 이차 평가변수는 눈가림된 중앙 병리학 검토에 의한 주요 병리학적 반응(MPR), BICR에 의한 DFS 및 OS 였다. 기타 이차 유효성 목적은 EFS (PD-L1-TC ≥1% 분석군), pCR (PD-L1-TC ≥1% 분석군) 및 환자 보고 결과(PRO)를 포함했다.
계획된 pCR 중간 분석 시점에, 시험이 pCR 및 MPR에 대한 통계적 유의성 판정을 위해 사전에 명시된 기준을 충족했다. 이어서, 첫 번째 계획된 EFS 중간 분석 시점에, 임상시험이 EFS에 대한 통계적 유의성 판정을 위해 사전에 명시된 기준을 충족했다.
인구 통계학적 및 기저 질병 특성이 두 시험군 사이에서 균형을 잘 이루었다(mITT군의 제1군에 366명 및 제2군에 374명). 유효성 분석을 위한 집단(mITT)의 기저 인구 통계학적 및 질병 특성은 다음과 같았다: 남성(71.6%), 여성(28.4%), 연령 65세 이상(51.6%), 연령 중앙값 65세(범위: 30~88세), WHO/ECOG PS 0 (68.4%), WHO/ECOG PS 1 (31.6), 백인(53.6%), 아시아인(41.5%), 흑인 또는 아프리카계 미국인(0.9%), 아메리칸 인디언 또는 알라스카 원주민(1.4%), 기타 인종(2.6%), 히스패닉계 또는 라틴계(16.1%), 비히스패닉계 또는 비-라틴계(83.9%), 현재 또는 과거 흡연자(85.5%), 비흡연자(14.5%), 편평세포 조직학(48.6%) 및 비편평세포 조직학(50.7%), 2기(28.4%), 3기(71.6%), PD-L1 발현 상태 TC ≥1% (66.6%), PD-L1 발현 상태 TC <1% (33.4%) . mITT 집단에 대한 인구 통계학적 및 기저 특성은 알려진 EGFR 돌연변이 또는 ALK 전위가 있는 환자가 없는 경우를 제외하고는 ITT 집단과 유사했다.
mITT 집단에서, 완치 목적의 수술을 받은 환자는 제1군에서 295명(80.6%)이 있었던 데 비해 제2군에서 302명(80.7%)이 있었다. 완치 목적의 수술을 완료한 환자는 제1군에서 284명(77.6%)이 있었던 데 비해 제2군에서 287명(76.7%)이 있었다 . 수술을 완료한, mITT 집단 내에서 절제경계면 상태(제1군 vs. 제2군):
R0 (잔류 종양 없음): 94.7% vs. 91.3%.
R1 (현미경상 잔류 종양): 4.2% vs. 7.7%.
R2 (육안상 잔류 종양): 0.7% vs. 0.7%.
이 연구는 위약군에 비해 이 약 군에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 EFS 개선[HR = 0.68 (95% CI: 0.53, 0.88), p = 0.003902]을 입증했다. 이 임상시험은 또한 위약군에 비해 이 약 군의 통계적으로 유의하고 임상적으로 유의미한 pCR 개선[비율 차이, 12.96% (95% CI: 8.67, 17.57)]을 입증했다. 전체 생존(OS) 자료는 EFS 분석 시점에 성숙되지 않았다. 표 13 및 그림 3을 참고한다.
표 13. AEGEAN 연구에 대한 유효성 결과(mITT)
이 약 + 화학요법
(N=366)
위약 + 화학요법
(N=374)
무사건생존(EFS)a
발생 사례 수, n (%)
98 (26.8)
138 (36.9)
EFS 중앙값(95% CI) (개월)
NR (31.9, NR)
25.9 (18.9, NR)
12개월째 EFS, % (95% CI)
73.4 (67.9, 78.1)
64.5 (58.8, 69.6)
24개월째 EFS, % (95% CI)
63.3 (56.1, 69.6)
52.4 (45.4, 59.0)
위험비(95% CI)
0.68 (0.53, 0.88)
양측 p-값d
0.003902
pCRa,b,d
반응이 있는 환자 수
63
16
반응률, % (95% CI)
17.21 (13.49, 21.48)
4.28 (2.46, 6.85)
비율 차이, % (95% CI)
12.96 (8.67, 17.57)
MPRa,c,d
반응이 있는 환자 수
122
46
반응률, % (95% CI)
33.33 (28.52, 38.42)
12.30 (9.15, 16.06)
비율 차이, % (95% CI)
21.03 (15.14, 26.93)
a 결과는 계획된 EFS 중간 분석 및 연구 개시 후 46.3개월째에 발생한 pCR/MPR 최종 분석(자료마감: 2022년 11월 10일)을 기준으로 했다.
b n =402에 대한 사전에 명시된 pCR 중간 분석(자료마감: 2022년 01월 14일)에 따르면, pCR 비율은 0.0082%의 유의 수준과 비교했을 때 통계적으로 유의했다(p = 0.000036).
c n =402에 대한 사전에 명시된 MPR 중간 분석(자료마감: 2022년 01월 14일)에 따르면, MPR 비율은 0.0082%의 유의 수준과 비교하여 통계적으로 유의했다(p = 0.000002).
d pCR 및 MPR에 대한 양측 p-값은 층화된 CMH 검정에 따라 산정되었다. EFS에 대한 양측 p-값은 층화된 로그 순위 검정에 따라 산정되었다. 층화 인자는 PD-L1 및 질병 병기를 포함한다.
각 유효성 평가변수에 대한 통계적 유의성 판정을 위한 경계는 오브라이언 플레밍(O’Brien Fleming) 접근법을 어림한 란 드멧(Lan-DeMets) 알파 소비 함수에 의해 결정되었다(EFS = 0.9899%, pCR = 0.0082%, MPR = 0.0082%, 양측).
그림 3. EFS의 카플란 메이어(Kaplan-Meier) 곡선
소세포폐암 – ADRIATIC 연구
ADRIATIC은 트레멜리무맙을 병용 또는 병용하지 않은 이 약의 유효성을 평가하기 위해 고안된 시험이었다. ADRIATIC은 동시 화학방사선 요법 후 진행되지 않은 조직학적 또는 세포학적으로 확증된 제한 병기 소세포폐암(AJCC 8개정에 따라 I – III기) 환자 730명을 대상으로 한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 다기관 시험이었다. I기 또는 II기 환자는 시험자 판단에 따라 의학적으로 수술이 불가능해야 했다. 환자는 시험 치료의 첫 투약 전 1~42일 이내에, 6주 동안 일일 1회(QD) 60-66 Gy 또는 3주 동안 일일 2회(BID) 45 Gy의 최종 백금-기반 화학방사선 4주기를 완료했다. 예방적 두개골 방사선 조사(PCI)가 화학방사선 요법 후 시험 치료의 첫 투약 전 1~42일 이내에 연구자의 결정에 따라 시행될 수 있었다.
이 연구는 연구 시작 후 5년 이내에 활동성 또는 이전에 문서화된 자가면역 질환, 활동성 원발성 면역결핍의 병력, 2등급 이상 폐렴 또는 활동성 결핵 또는 B 혹은 C형 간염 또는 HIV 감염 병력이 있는 환자 및 활동성 간질성 폐 질환이 있는 환자를 제외했다. 소세포폐암 및 비소세포폐암 조직학이 혼합된 환자도 제외되었다.
무작위배정은 병기(I/II versus III) 및 PCI 시행(예 vs 아니오)에 따라 층화되었다. 환자는 다음을 투여 받도록 1:1:1로 무작위 배정되었다:
-1 군: 4주기 동안 4주 마다 이 약 1500 mg + 위약 투여 후 4주 마다 이 약 1500 mg
-2 군: 4주기 동안 4주 마다 위약 + 두 번째 위약 투여 후, 4주 마다 단일 위약
-3 군: 4주기 동안 4주 마다 이 약 1500 mg + 트레멜리무맙 75 mg 투여 후 4주 마다 이 약 1500 mg
3개 군 전체에서 600명의 환자가 무작위배정 되면, 이후 환자는 1군 또는 2군에 1:1로 무작위배정되었고, 4주 마다 이 약 1500 mg 또는 4주 마다 위약을 투여 받았다.
치료는 질병 진행이나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때 까지, 또는 최대 24개월 동안 지속되었다. 종양 평가는 처음 72주 동안 8주 마다, 이후에는 96주까지 12주 마다, 그 이후에는 24주 마다 수행되었다.
인구통계학 및 베이스라인 질병 특성은 시험 군 간에 균형을 이루었다. 이 약 및 위약군의 베이스라인 인구통계학 및 질병 특성은 다음과 같았다: 남성(69.1%), 연령 ≥ 65세(39.2%), 백인(50.4%), 흑인 또는 아프리카계 미국인(0.8%), 아시아인(47.5%), 기타(1.3%), 히스패닉 또는 라틴계(4.2%), 현재 흡연자(22.3%), 과거 흡연자(68.5%), 비흡연자(9.2%), WHO/ECOG PS 0(48.7%), WHO/ECOG PS 1(51.3%), I기(3.6%), II기(9.1%), III기(87.4%).
무작위배정 전 모든 환자가 백금-기반 화학요법(66.2% 시스플라틴-에토포시드, 33.8% 카보플라틴-에토포시드)을 받았다; 72.1% 환자가 RT QC를 받았고(이 중 92.4%가 ≥ 60 - ≤ 66 Gy QD를 받았다), 27.9%는 RT BID를 받았으며(이 중 96.6%가 45 Gy BID를 받았다) 53.8% 환자가 PCI를 받았다. RT에 대한 반응은 다음과 같았다: 완전 반응(12.3%), 부분 반응(73.8%), 안정 병변(14.0%).
이 시험의 이중 일차 평가변수는 위약과 비교된 이 약의 OS 및 PFS였다. 이차 유효성 평가변수는 위약과 비교된 이 약의 ORR을 포함하였다. PFS 및 ORR은 RECIST v1.1에 따라 BICR에 의해 평가되었다.
계획된 중간 분석에서, 이 시험은 위약과 비교하여 이 약에 대해 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 OS 개선을 나타냈다[HR = 0.73 (95% CI: 0.569, 0.928), p = 0.01042]. 또한 이 시험은 위약과 비교하여 이 약에 대해 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 PFS 개선을 입증했다[HR = 0.76 (95% CI: 0.606, 0.950), p = 0.01608]. 표 14 및 그림 4와 5를 참조한다.
표 14. ADRIATIC 시험의 유효성 결과
1군: 이 약 (n=264)
2군: 위약 (n=266)
전체생존(OS)a
사망 사례 수 (%)
115 (43.6)
146 (54.9)
OS 중앙값 (개월) (95% CI)b
55.9 (37.3, NR)
33.4 (25.5, 39.9)
HR (95% CI)c
0.73 (0.569, 0.928)
p-값d
0.01042
24개월 후OS (%) (95% CI)b
68.0 (61.9, 73.3)
58.5 (52.3, 64.3)
36개월 후 OS (%) (95% CI)b
56.5 (50.0, 62.5)
47.6 (41.3, 53.7)
무진행 생존(PFS)e
사건 수 (%)
139 (52.7)
169 (63.5)
중앙값 PFS (개월) (95% CI)b
16.6 (10.2, 28.2)
9.2 (7.4, 12.9)
HR (95% CI)f
0.76 (0.606, 0.950)
p-값d
0.01608
18개월 후PFS (%) (95% CI)b
48.8 (42.2, 55.0)
36.1 (29.9, 42.2)
24개월 후PFS (%) (95% CI)b
46.2 (39.6, 52.5)
34.2 (28.2, 40.3)
객관적 반응(ORR)e
ORRg 사례 수 (%)
53/175 (30.3)
54/169 (32.0)
완전 반응 사례 수 (%)
5 (2.9)
4 (2.4)
부분 반응 사례 수 (%)
48 (27.4)
50 (29.6)
오즈비(95% CI)
-1.2 (-11.0, 8.5)
중앙값 DoRb,e (개월)
(95% CI)
33.0 (22.4, NR)
27.7 (9.6, NR)
12개월 시점에 반응을 나타낸 환자의 비율 b,e (%) (95% CI)
73.7 (59.0, 83.8)
60.3 (44.5, 72.9)
18개월 시점에 반응을 나타낸 환자의 비율 b,e (%) (95% CI)
71.5 (56.6, 82.0)
55.2 (39.4, 68.5)
a 분석시점 환자에서 OS 추적관찰 기간의 중앙값은 이 약 시험군에서37.19 개월이고 위약군에서 37.24 개월이었다.
b Kaplan Meier 기법을 사용하여 계산. Brookmeyer-Crowley 방법을 기반으로 도출된 중앙값에 대한 CI.
c HR에 대한 분석은 층화 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 수행되었고 양측 p-값은 층화 로그-순위 검정을 기반으로 하며, 두 가지 모두 PCI 시행에 대해 조정된다.
d 사전 계획된 중간 분석 결과에 기초한 p-값. Lan-DeMets 알파 지출 함수 O'Brien Fleming 유형 경계 및 관찰된 실제 사건 수를 기반으로, OS에 대한 통계적 유의성을 선언하는 경계는 4.5% 전체 알파에 대해 0.01679였고 PFS에 대해서는 5% 전체 알파에 대해 0.02805였다(Lan◦and◦DeMets 1983).
e RECIST v1.1에 따라 BICR이 평가.
f HR에 대한 분석은 층화 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 수행되었고 양측 p-값은 층화 로그-순위 검정을 기반으로 하며, 두 가지 모두 TNM 병기 및 PCI 시행에 대해 조정된다.
g RECIST v1.1에 따라 베이스라인에 측정가능 질병을 가진 전체 분석 집합의 하위군 기준; 이 약 (n = 175), 위약 (n = 169)
그림 4. 이 약 vs 위약에 대한 OS의 Kaplan-Meier 곡선
그림 5. 이 약 vs. 위약에 대한 PFS의 Kaplan-Meier 곡선
위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자에 유리한 OS 및 PFS의 개선이 분석된 사전 정의된 하위군에서 전반적으로 일치했다.
소세포폐암 – CASPIAN 연구
CASPIAN 연구에서 이전에 치료받지 않은 확장 병기 소세포폐암 환자에게 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴과 병용투여한 이 약의 유효성이 평가되었다. CASPIAN 연구는 무작위 배정, 공개, 다기관 연구로서 WHO/ECOG PS 0 또는 1이고 소세포폐암의 일차 치료요법으로 백금 기반 화학요법을 받기에 적절한, 치료 경험이 없는 확장 병기 소세포폐암 환자를 대상으로 하였다. 무증상 또는 치료된 뇌전이가 있는 환자는 참여 가능하였다. 이 연구에서 흉부 방사선요법, 활동성 일차성 면역결핍, 부종양증후군을 포함한 자가면역 장애, 활동성 또는 문서화된 적 있는 자가면역 또는 염증 장애, 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드를 제외한 투여 시작 전 14일 이내 전신 면역억제제 투여, 활성 결핵 또는 B형 또는 C형 간염 또는 HIV 감염, 또는 투여 시작 전 30일 이내 약독화 생백신 접종 등의 병력이 있는 환자는 제외되었다.
백금 제제의 선택은 연구자의 판단에 따라 결정되었고, 무작위 배정은 제 1주기에서 계획된 백금 기반 요법 (카보플라틴 또는 시스플라틴)에 따라 층화되었다.
확장 병기 소세포폐암에서 이 약의 유효성 평가는 다음 두 군의 비교에 따른다.
- 이 약 + 화학요법 병용군: 이 약 1500 mg + 21일 주기마다 1일차에 카보플라틴 (AUC 5 또는 6 mg/mL/min) 또는 시스플라틴 (75~80 mg/m2)과 1, 2, 3일차에 에토포시드 (80~100 mg/m2)를 정맥 투여하는 4주기 요법. 이후 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 이 약 1500 mg을 4주마다 단독 투여.
- 화학요법 단독군: 21일 주기마다 1일차에 카보플라틴 (AUC 5 또는 6 mg/mL/min) 또는 시스플라틴 (75~80 mg/m2)과 1, 2, 3일차에 에토포시드 (80~100 mg/m2)를 정맥 투여하는 4~6주기 요법. 화학요법 완료 후 연구자의 판단에 따른 예방적 두강 내 방사선 조사 (PCI)가 이 군에서만 허용됨.
질병 진행 후에도 환자가 임상적으로 안정한 상태이고 임상적 유익성이 있다고 연구자가 판단한 경우 이 약 단독 투여가 허용되었다.
일차 평가변수는 화학요법 단독 대비 이 약 + 화학요법의 전체 생존 (OS)이었다. 이차 평가변수는 무진행 생존 (PFS) 및 객관적 반응률 (ORR)이었으며, RECIST 1.1에 따라 연구자 평가로서 평가되었다.
인구 통계학적 및 기저 질병 특성은 두 군 간에 균형을 이루었다. 전체 시험 집단의 기저 인구 통계 및 질병 특성은 다음과 같다: 남성 (69.6%), 만 65세 이상 (39.6%), 연령 중앙값 63세 (범위: 28~82세), 백인 (83.8%), 아시아인 (14.5%), 흑인 또는 아프리카계 미국인 (0.9%), 그 외 인종 (0.6%), 비-히스패닉계 또는 비-라틴계 (96.1%), 흡연 경력자 (93.1%), 흡연 미경험자 (6.9%), WHO/ECOG PS 1 (64.8%), IV기 (90.3%)이었다. 환자의 24.6%가 시스플라틴을,74.1%가 카보플라틴을 투약받았다. 화학요법 단독군 환자의 56.8%는 6주기까지 화학요법 치료를 받았으며 7.8%는 PCI를 받았다.
연구 결과 화학요법 단독군 대비 이 약 + 화학요법 병용군은 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미 있는 OS 개선을 나타냈다 [HR=0.73 (95% CI: 0.59, 0.91), p=0.0047] (표 15, 그림 6, 그림 7 참조). 장기간 추적기간 분석(중앙값 39.3 개월) 결과, 이 약+에토포시드 및 백금 기반 약물 군은 에토포시드+백금 기반 약물 군 대비 지속적인 OS 개선을 보이고 있다.
표 15. CASPIAN 연구의 유효성 결과
일차 중간 분석a
장기 추적 분석b
유효성 결과
이 약 + 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 (N = 268)
에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 (N = 269)
이 약 + 에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 (N = 268)
에토포시드 및 카보플라틴 또는 시스플라틴 (N = 269)
전체생존 (OS)
사망 사례 수 (%)
155 (57.8%)
181 (67.3%)
221 (82.5)
248 (92.2)
OS 중앙값 (개월)
(95% CI)
13.0
(11.5, 14.8)
10.3
(9.3, 11.2)
12.9
(11.3, 14.7)
10.5
(9.3, 11.2)
HR (95% CI)c
0.73 (0.59, 0.91)
0.71 (0.595, 0.858)
p-값d
0.0047
12개월 후 OS (%) (95% CI)
53.7
(47.4, 59.5)
39.8
(33.7, 45.8)
52.8
(46.6, 58.5)
39.3
(33.4, 45.1)
18개월 후 OS (%) (95% CI)
33.9
(26.9, 41.0)
24.7
(18.4, 31.6)
32.0
(26.5, 37.7)
24.8
(19.7, 30.1)
24개월 후 OS (%) (95% CI)
NA
NA
22.9
(18.1, 28.2)
13.9
(10.1, 18.4)
36개월 후 OS (%) (95% CI)
NA
NA
17.6
(13.3, 22.4)
5.8
(3.4, 9.1)
무진행 생존 (PFS)
발생 사례 수 (%)
226 (84.3%)
233 (86.6%)
NA
NA
PFS 중앙값 (개월) (95% CI)
5.1 (4.7, 6.2)
5.4 (4.8, 6.2)
NA
NA
HR (95% CI)c
0.78 (0.65, 0.94)
NA
6개월 후 PFS (%) (95% CI)
45.4
(39.3, 51.3)
45.6
(39.3, 51.7)
NA
NA
12개월 후 PFS (%) (95% CI)
17.5
(13.1, 22.5)
4.7
(2.4, 8.0)
NA
NA
객관적 반응(ORRe) 사례 수 (%)
182 (67.9%)
155 (57.6%)
NA
NA
완전 반응 사례 수 (%)
6 (2.2%)
2 (0.7%)
NA
NA
부분 반응 사례 수 (%)
176 (65.7%)
153 (56.9%)
NA
NA
a 일차 중간 분석의 OS, PFS, ORR, DoR 분석의 자료마감(data cut-off)은 2019년 3월 11일이다.
b 장기간 생존 분석의 자료마감일(data cut-off)은 2021년 3월 22일이다. RECIST 자료는 이 추적기간의 자료마감 시점에 분석되지 않았다.
c 이 분석은 제 1주기의 계획된 백금-기반 화학요법 (카보플라틴 또는 시스플라틴)에 대해 보정한 층화 로그순위 검정법으로 수행되었고, 연관 방식의 순위검정법을 이용하였다.
d 실측 사례수 및 O’Brien-Fleming 법을 적용한 Lan-DeMets 제1종 오류 분배율 함수에 근거하여, 통계적으로 유의성을 갖는 기준은 0.0178(Lan◦and◦DeMets 1983)이다.
e 확정 객관적 반응률
그림 6. 전체생존(OS)의 카플란 메이어(Kaplan-Meier) 곡선 (CASPIAN 연구) (자료마감: 2021년 3월 22일)
그림 7. 무진행생존(PFS)의 카플란 메이어 (Kaplan-Meier) 곡선 (CASPIAN 연구) (자료마감: 2020년 1월 27일)
담도암 – TOPAZ-1 연구
TOPAZ-1은 젬시타빈 및 시스플라틴과 병용 시 이 약의 유효성을 평가하도록 설계된 연구로, 조직학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 담도암이 있고 ECOG 수행 능력이 0 또는 1인 환자 685명을 대상으로 한 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 임상시험이다. 수술 및/또는 보조 요법을 마치고 6개월 이후 재발성 질환이 발생한 환자도 포함되었다. 환자는 RECIST v1.1에 따른 한 가지의 이상의 표적 병변이 있고 기관 및 골수 기능이 충분해야 했다.
팽대부 암종, 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애, HIV 감염 또는 활성 감염 (결핵 또는 C형 간염 포함)이 있는 환자, 또는 전신 면역억제제를 투여 중이거나 이 약물의 투여 시작 전 14일 이내 투여한 환자는 임상시험에서 제외되었다. 무작위 배정에서 질환 상태 및 종양의 위치에 따라 층화되었다. 1:1로 무작위 배정된 환자는 다음을 투여받았다:
- 이 약 + 화학요법 병용군: 3주마다 1일차에 이 약 1500 mg + 1일차, 8일차에 젬시타빈 1000mg/m2와 시스플라틴 25mg/m2를 최대 8주기동안 정맥 내 투여 후, 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 이 약 1500mg을 4주마다 단독 투여
- 위약 + 화학요법 병용군: 3주마다 1일차에 위약 + 1일차, 8일차에 젬시타빈 1000mg/m2와 시스플라틴 25mg/m2를 최대 8주기동안 정맥 내 투여 후, 질병이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 위약을 4주마다 단독 투여
무작위 배정 이후 처음 24주간은 6주마다, 그 이후는 객관적 질병 진행이 확인될 때까지 8주마다 종양 평가를 실시하였다.
연구의 일차 평가변수는 전체 생존 (OS)이었고 주요 이차 평가변수는 무진행 생존 (PFS)이었다. 그 외 이차 평가변수는 객관적 반응률 (ORR), 반응 기간 (DoR) 및 환자 보고 결과였다. PFS, ORR, DoR은 RECIST v1.1에 따라 연구자가 평가하였다.
인구 통계학적 및 기저 질병 특성은 두 군 (이 약 투여군 341명, 위약 투여군 344명) 간에 균형을 이루었다. 전체 연구 집단의 기저 인구 통계학적 정보는 다음과 같다: 남성 (50.4%), 65세 미만 (53.3%), 백인 (37.2%), 아시아인 (56.4%), 흑인 또는 아프리카계 미국인 (2.0%), 기타 (4.2%), 비-히스패닉 또는 라틴계 (93.1%), ECOG PS 0 (49.1%), PS 1 (50.9%), 원발성 종양 위치 (간 내 담관 암종 55.9%, 간 외 담관 암종 19.1% 및 담낭암 25.0%), 질병 상태 [재발 (19.1%) 대 최초 절제불가능 (80.7%), 전이성 (86.0%) 대 국소 진행성 (13.9%)].
일차 중간 분석 결과, OS [HR = 0.80 (95% CI 0.66, 0.97), p=0.021]과 PFS [HR=0.75, (95% CI 0.63, 0.89), p=0.001]에서 통계적 유의성을 입증하였다 (표 14, 그림 8, 그림 9 참조).
중간 분석의 6.5개월 후 OS 성숙도 76.9%에서 추가 OS 분석이 수행되었다. 중간 분석 결과와 일관된 치료 효과가 확인되었다. OS의 HR은 0.76 (95% CI 0.64, 0.91), 생존기간 중앙값 12.9개월 (95% CI 11.6, 14.1)이었다. 이 분석에서의 OS 결과는 표 16와 그림 8에 나타나 있다.
표 16. TOPAZ-1 연구의 유효성 결과
일차 중간 분석a
장기 추적 분석b
유효성 결과
이 약 + 젬시타빈 및 시스플라틴 (n=341)
위약 + 젬시타빈 및 시스플라틴 (n=344)
이 약 + 젬시타빈 및 시스플라틴 (n=341)
위약 + 젬시타빈 및 시스플라틴 (n=344)
전체생존 (OS) (자료마감: 2021년 8월 11일)
사망 사례 수 (%)
198 (58.1)
226 (65.7)
OS 중앙값 (개월)
(95% CI)c
12.8
(11.1, 14)
11.5
(10.1, 12.5)
HR (95% CI)d
0.80 (0.66, 0.97)
p-값 d
0.021
전체생존 (OS)
사망 사례 수 (%)
198 (58.1)
226 (65.7)
248 (72.7)
279 (81.1)
OS 중앙값 (개월)
(95% CI)a
12.8
(11.1, 14)
11.5
(10.1, 12.5)
12.9
(11.6, 14.1)
11.3
(10.1, 12.5)
HR (95% CI)d
0.80 (0.66, 0.97)
0.76 (0.64, 0.91)
p-값e,f
0.021
무진행 생존 (PFS)
발생 사례 수 (%)
276 (80.9)
297 (86.3)
NA
NA
PFS 중앙값 (개월)
(95% CI)c
7.2
(6.7, 7.4)
5.7
(5.6, 6.7)
NA
NA
HR (95% CI)d
0.75 (0.63, 0.89)
NA
p-값d
0.001
NA
a 최종 OS, PFS, ORR 및 DoR 분석의 자료마감일(data cut-off)은 2021년 8월 11일이다.
b 추적 OS분석의 자료마감일(data cut-off)은 2022년 2월 25일이다.
c Kaplan-Meier 기법을 적용하여 계산되었다. 중앙값 CI는 Brookmeyer-Crowley 기법 기반으로 유도되었다.
d HR 분석은 층화 Cox 비례 위험 모델을 적용하여 수행하였고 양방향 p값은 층화 로그순위 검정법을 기반으로 하였으며, 모두 질병 상태 및 원발성 종양 위치에 대해 보정되었다.
e HR는 층화된 Cox proportional hazards model 및 층화된 log-rank test 기반의 2‑sided p‑value를 사용하여 분석되었으며, 두 방법 모두 질병의 상태와 원발암 위치에 따라 보정되었다.
f p값은 사전에 계획된 일차 중간 분석의 결과로 분석되었다. OS에 대한 O'Brien Fleming법을 적용한 Lan-DeMets 제 1종 오류 분배율 함수 및 실측 사례수를 근거하여, 전체 제1종 오류 4.9%에서 통계적 유의성을 갖는 기준은 0.03(Lan◦and◦DeMets 1983)이다.
그림 8. 전체생존(OS)의 카플란 메이어 (Kaplan-Meier) 곡선 (TOPAZ-1 연구) (자료마감: 2022년 2월 25일)
그림 9. 무진행생존(PFS)의 카플란 메이어 (Kaplan-Meier) 곡선 (TOPAZ-1 연구) (자료마감: 2021년 8월 11일)
간세포암(Hepatocellular carcinoma, HCC) - HIMALAYA 연구
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법의 유효성은 HCC에 대한 전신 치료를 받지 않은 확인된 절제 불가능한 간세포암(unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC) 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 공개, 다기관 시험인 HIMALAYA 연구에서 평가되었다. 연구에는 바르셀로나 임상 간암(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) C단계 또는 B단계 (국소치료를 받을 수 없는 환자 대상) 및 Child-Pugh Score Class A인 환자를 포함하였다.
연구에는 바이러스성 B형 간염 및 C형 간염의 동시 감염; 12개월 이내에 활동성 또는 기록된 위장관 출혈; 6개월 이내에 비약물학적 중재를 필요로 하는 복수; 투여 시작 전 12개월 이내의 간성 뇌증; 활성 또는 기록된 자가면역 또는 염증성 질환이 있는 환자를 제외하였다.
식도의 정맥류가 있는 환자는 연구 시작 전 12개월 이내에 활동성 또는 이전에 기록된 위장관 출혈이 있는 환자를 제외하고 포함되었다.
무작위 배정은 대혈관 침범(macrovascular invasion, MVI)(있음 또는 없음), 간질환의 병인 (확인된 B형 간염 또는 확인된 C형 감염 또는 그 외) 및 ECOG 수행 능력(0 또는 1)에 따라 층화되었다.
HIMALAYA연구는 1,171명의 환자를 1:1:1로 무작위 배정하여 다음과 같이 투여하였다:
이 약 투여군: 더발루맙 1500 mg 4주 간격으로 투여
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법군: 트레멜리무맙 300 mg + 이 약 1500mg 투여, 이어서 이 약 1500mg을 4주 간격으로 투여
소라페닙군: 소라페닙 400 mg 1일 2회 투여
질환이 진행되거나, 허용 불가능한 독성 발생 전까지 치료는 지속되었다. 연구자 판단으로 환자가 임상적으로 안정되고 임상적 이익을 여전히 얻을 수 있으며 질병 진행 이후에도 치료에 대한 모든 포함 및 제외 기준을 충족한다면 모든 환자군에서 질병 진행의 증거 후에도 치료를 계속 받을 수 있었다.
초기 12개월 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다 종양 평가를 실시하였다.
일차 평가변수는 전체생존기간(OS)이다. 주요 이차 평가변수는 연구자가 RECIST v1.1에 따라 평가한 무진행 생존(progression-free survival, PFS), 객관적 반응률(ORR) 및 반응 기간(Duration of Response, DoR)이다.
전체 시험 집단의 인구 통계학적 및 기저 질병특성은 다음과 같다. 전체 시험 집단의 기저 인구 통계는 다음과 같다: 남성 (83.7%), 만 65세 미만 (50.4%), 백인 (44.6%), 아시아인 (50.7%), 흑인 또는 아프리카계 미국인 (1.7%), 기타 인종 (2.3%), ECOG PS 0 (62.6%); Child-Pugh Class score A (99.5%), 대혈관 침범 (25.2%), 간외 전이 (53.4%), 바이러스 병인; B형 간염 (30.6%), C형 간염 (27.2%), 미감염 (42.2%).
이 연구는 소라페닙군과 비교하여 트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법군에서 통계적으로 유의하며 임상적으로 의미 있는 OS 개선을 나타냈다[위험비(hazard ratio, HR)=0.78 [95% CI 0.66, 0.92]; p=0.0035] (표 17, 그림 10 참고).
표 17. HIMALAYA 연구의 유효성 결과 비교: 트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법 vs 소라페닙
트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법
(n=393)
소라페닙
(n=389)
추적 기간
추적 기간 중앙값 (개월)
33.2
32.2
범위
(31.7-34.5)
(30.4-33.7)
전체 생존(OS)
사망 사례 수 (%)
262 (66.7)
293 (75.3)
OS 중앙값 (개월)
(95% CI)
16.4
(14.2-19.6)
13.8
(12.3-16.1)
HR (95% CI)
0.78 (0.66, 0.92)
p-값a
0.0035
무진행 생존(PFS)
발생 사례 수 (%)
335 (85.2)
327 (84.1)
PFS 중앙값 (개월)
(95% CI)
3.78
(3.68-5.32)
4.07
(3.75-5.49)
HR (95% CI)
0.90 (0.77 - 1.05)
객관적 반응(ORR)
ORR 사례 수 (%)
79 (20.1)
20 (5.1)
완전 반응 사례 수 (%)
12 (3.1)
0
부분 반응 사례 수 (%)
67 (17.0)
20 (5.1)
오즈비 (95% CI)
4.69 (2.85, 8.04)
반응 기간(DoR)b
DoR 중앙값 (개월)
22.3
18.4
a 미리 관측된 실측 사례수 및 O’Brien-Fleming 법을 적용한 Lan-DeMets 제1종 오류 분배율 함수에 근거하여, 트레멜리무맙 300mg과 이 약 병용요법 vs 소라페닙에서 통계적으로 유의성을 갖는 기준은 전반적 양측 4.9%에 대해 0.0398이다(Lan◦and◦DeMets 1983).
b 확인된 완전 반응
NR=도달하지 않음, CI=신뢰 구간
그림 10. 전체 생존(OS)의 카플란 메이어 (Kaplan-Meier) 곡선
자궁내막암 - DUO-E 시험
DUO-E는 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 이 약과 1차 백금 기반 화학요법 병용에 이어, 올라파립과 병용하거나 병용하지 않은 상태에서 이 약의 유지요법을 평가한 무작위배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 시험이었다. 재발성 질병이 있는 환자의 경우, 이전 화학요법은 보조 환경에서 투여되고 마지막 화학요법 투여일부터 이후 재발일까지 최소 12개월이 경과한 경우에만 허용되었다. 이 연구에는 암육종을 포함한 모든 조직학의 상피성 자궁내막암 환자가 포함되었다. 자궁내막 육종 환자는 제외되었다.
무작위배정은 종양 조직의 불일치 복구(MMR) 상태(정상 vs. 결함), 질병 상태(재발성 vs. 신규 진단), 지역(아시아 vs. 기타 지역)에 따라 층화되었다. 환자는 다음 투여군 중 하나에 1:1:1로 무작위 배정되었다:
-1군(백금 기반 화학요법): 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 위약을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 위약 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았다.
-2군(백금 기반 화학요법 + 이 약): 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 이 약 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았다.
-3군(백금 기반 화학요법 + 이 약 + 올라파립): 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 이 약 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 300 mg 정제 1일 2회를 투여받았다.
질병 진행 이외의 이유로 두 제품(더발루맙/위약 또는 올라파립/위약)을 중단한 환자는 독성 고려사항과 시험자의 재량에 따라 적절한 경우 다른 제품으로 투여를 계속할 수 있다.
RECIST v1.1에서 정의한 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속했다. 종양 상태 평가는 무작위배정 기준 첫 18주 동안은 9주마다 1회, 그 이후에는 12주마다 1회 시행되었다.
일차 평가변수는 RECIST 1.1을 사용하여 연구자 평가에 의해 결정된 PFS였다. 이차 유효성 평가변수에는 OS, PFS2, TFST, TDT, TSST, ORR 및 DoR이 포함되었다.
이 연구에서 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 올라파립으로 투여받은 환자군은 백금 기반 화학 요법 대비 ITT 집단에서 통계적으로 유의한 PFS 개선을 입증하였고[HR=0.55(95% CI: 0.43, 0.69), p=<0.0001] 백금 기반 화학 요법 + 이 약을 투여받은 환자군은 백금 기반 화학 요법 대비 ITT 집단에서 통계적으로 유의한 PFS 개선을 입증하였다[HR=0.71(95% CI: 0.57, 0.89), p=0.003]. PFS 분석 당시 중간 OS 자료는 718명의 환자 중 199명에서 사건이 발생하여 28%의 성숙도를 보였다. 불일치 복구(MMR) 상태는 MMR 면역조직화학 패널 검정을 사용하여 중앙에서 확인했다. 연구에 무작위로 배정된 총 718명의 환자 중 575명(80%)의 환자가 pMMR 종양 상태를 보였고 143명(20%)의 환자가 dMMR 종양 상태를 보였다.
불일치 복구 결함이 있는(dMMR) 자궁내막암 환자
dMMR 종양 상태를 가진 환자 중 인구 통계학적 및 기준 특성은 일반적으로 치료군 간에 잘 균형을 이루었다. 세 군 모두의 베이스라인 인구 통계학적 특성은 다음과 같다. 중앙 연령 62세(범위: 34~85세), 65세 이상 41%, 75세 이상 1.5%, 백인 62%, 아시아인 29%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 2%. 질병 특성은 다음과 같다. ECOG PS 0(58%) 또는 1(42%), 새로 진단된 46%, 재발성 질환 54%. 조직학적 하위 유형은 자궁 내막양(83%), 혼합 상피(5%), 장액성(3%), 암육종(3%), 미분화(2%), 기타(3%)였다.
dMMR 종양 상태의 환자에서 결과는 표 18과 그림 11에 요약되어 있다. dMMR 종양 상태의 검열된 환자에서 PFS의 중간 추적 기간은 백금 기반 화학 요법 + 이 약 군의 경우 15.5개월, 백금 기반 화학 요법 군의 경우 10.2개월이었다. PFS 분석 시점에 중간 OS 자료의 성숙도는 26% 였고 백금 기반 화학 요법 + 이 약과 백금 기반 화학 요법으로 치료받은 95명의 환자 중 25명에서 사건이 발생했다.
표 18. DUO-E 시험의 유효성 결과(dMMR 종양 상태 환자군)
백금 기반 화학요법+이 약 (n=46)
백금 기반 화학요법(n=49)
무진행 생존(PFS)a,b
발생 사례 수 (%)
15 (32.6)
25 (51.0)
PFS 중앙값b (개월) (95% CI)c
NR (NR, NR)
7.0 (6.7, 14.8)
HR (95% CI)
0.42 (0.22, 0.80)
-
전체 생존(OS)b
사망 사례 수 (%)
7 (15.2)
18 (36.7)
OS 중앙값 (개월) (95% CI)c
NR (NR, NR)
23.7 (16.9, NR)
HR (95% CI)
0.34 (0.13, 0.79)
-
객관적 반응(ORR)b
ORRd 사례 수 (%)
30 (71.4)
17 (40.5)
반응 기간(DoR)b
DoR 중앙값 (개월) (95% CI)c
NR (NR, NR)
10.5 (4.3, NR)
a 연구자 평가.
b 결과는 첫 번째 중간 분석(DCO: 2023년 4월 12일)을 기반으로 함.
c Kaplan-Meier 기법을 사용하여 계산함.
d 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응. 베이스라인에서 측정 가능한 질환이 있는 치료군의 환자 수를 기반으로 함(백금 기반 화학 요법 + 이 약 군의 N=42, 백금 기반 화학 요법군의 N=42). CI=신뢰 구간, HR=위험 비율, NR=도달 안 됨
그림 11. DUO-E에서 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선(dMMR 종양 상태 환자군)
불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 자궁내막암 환자
pMMR 종양 상태의 환자 중 인구 통계학적 및 기준 특성은 일반적으로 치료군 간에 잘 균형을 이루었다. 세 군 모두의 기준 인구통계학적 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값 64세(범위: 22~86세), 65세 이상 48%, 75세 이상 8.1%, 백인 56%, 아시아인 30%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 6%. 질병 특성은 다음과 같다. ECOG PS 0(69%) 또는 1(31%), 새로 진단된 47%, 재발성 질환 53%. 조직학적 하위 유형은 자궁 내막양(54%), 장액성(26%), 암육종(8%), 혼합 상피(4%), 투명 세포(3%), 미분화(2%), 점액성(<1%), 기타(3%)였다.
pMMR 종양 상태의 환자군에 대한 결과는 표 19와 그림 12에 요약되어 있다. pMMR 종양 상태의 검열된 환자의 추적 기간 중앙값은 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 올라파립 군에서 15.2개월이었고, 백금 기반 화학 요법 군에서는 12.8개월이었다.
PFS 분석 시점에 중간 OS 자료의 성숙도는 29%이었고, 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 올라파립과 백금 기반 화학 요법으로 치료받은 383명의 환자 중 110명에서 사건이 발생했다.
표 19. DUO-E 시험의 유효성 결과(pMMR 종양 상태 환자군)
백금 기반 화학요법+이 약+올라파립 (n=191)
백금 기반 화학요법(n=192)
무진행 생존(PFS)a,b
발생 사례 수 (%)
108 (56.5)
148 (77.1)
PFS 중앙값 (개월) (95% CI)c
15.0 (12.4, 18.0)
9.7 (9.2, 10.1)
HR (95% CI)
0.57 (0.44, 0.73)
-
전체 생존(OS)b
사망 사례 수 (%)
46 (24.1)
64 (33.3)
OS 중앙값 (개월) (95% CI)c
NR (NR, NR)
25.9 (25.1, NR)
HR (95% CI)
0.69 (0.47, 1.00)
-
객관적 반응(ORR)b
ORRd 사례 수 (%)
90 (61.2)
92 (59.0)
반응 기간(DoR)b
DoR 중앙값 (개월) (95% CI)c
18.7 (10.5, NR)
7.6 (7.1, 10.2)
a 연구자 평가.
b 결과는 첫 번째 중간 분석(DCO: 2023년 4월 12일)을 기반으로 함.
c Kaplan-Meier 기법을 사용하여 계산함.
d 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응. 베이스라인에서 측정 가능한 질환이 있는 치료군의 환자 수를 기반으로 함(백금 기반 화학 요법 + 이 약+ 올라파립 군의 N=147, 백금 기반 화학 요법군의 N=156). CI=신뢰 구간, HR=위험비, NR=도달 안 됨
그림 12. DUO-E에서 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선(pMMR 종양 상태 환자군)
pMMR 종양 상태를 가진 환자 중 PFS 위험비는 PD-L1 발현 양성 상태(236/383; 62%)인 환자군에서 0.44(95% CI: 0.31, 0.61)였고 PD-L1 발현 음성 상태(140/383; 37%)인 환자군에서 0.87(95% CI: 0.59, 1.28)이었으며, 이는 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 올라파립 군의 경우 백금 기반 화학 요법 군과 비교한 것이다. PD-L1 발현 양성은 종양 면적 양성(TAP) ≥ 1%로 정의되었다.
근육 침습성 방광암 - NIAGARA 연구
NIAGARA는 근육 침습성 방광암(MIBC) 환자에서 수술전보조요법으로 이 약과 젬시타빈 및 시스플라틴을 병용한 후 보조요법으로 이 약 단독 요법의 유효성을 평가하도록 설계된 무작위, 개방형, 다기관 3상 연구이다. 이 연구는 근치적 방광 절제술 대상자이며 MIBC 치료를 위해 이전에 전신 화학 요법이나 면역 매개 요법을 받지 않은 1,063명의 환자를 무작위로 배정했다. 이 연구에서는 순수한 비요로상피 조직형, 소세포 조직형 및 요로상피의 원발성 비방광(예: 요관, 요도 또는 신우) 암, 활성 또는 이전에 문서화된 자가면역 질환, 활성 결핵 또는 B형 또는 C형 간염 또는 HIV 감염, 또는 생리적 용량으로 또는 전처치 약물로 사용되는 전신 코르티코스테로이드를 제외하고 첫 번째 더발루맙 투여 후 14일 이내에 면역 억제제를 사용한 환자는 제외했다.
무작위 배정은 종양의 임상적 병기 T2N0 vs > T2N0(T2N1, T3, T4a 포함), 신장 기능(적절한 신장 기능: 크레아티닌 클리어런스[CrCl] ≥60mL/min vs 경계 신장 기능: CrCl ≥ 40mL/min ~ < 60mL/min), PD-L1 발현(높음 vs 낮음/음성) 상태에 따라 계층화되었다.
환자들은 수술 전 후 요법에 수술전 보조요법으로 이 약과 화학요법 병용요법을 투여(제 1군) 또는 수술전 보조요법으로 화학요법만 투여(제 2군)되도록 아래와 같이 1:1로 무작위 배정되었다.
• 제 1군(이 약 + 화학요법): 이 약 1500mg + 젬시타빈 1000mg/m2 및 시스플라틴 70mg/m2를 수술 전 4주기 동안 3주 간격으로 투여한 다음, 수술 후 최대 8주기 동안 이 약 1500mg을 4주 간격으로 투여 또는
• 제 2군(화학요법): 젬시타빈 1000mg/m2 및 시스플라틴 70mg/m2를 수술 전 4주기 동안 3주 간격으로 투여하고 수술 후 치료는 하지 않음.
경계성 신장 기능을 가진 환자는 각 주기의 1일과 8일에 35mg/m2의 분할 복용량 시스플라틴을 투여받았다.
RECIST 1.1 종양 평가는 베이스라인과 수술 전 보조요법 완료 시(수술 전)에 시행되었습니다. 수술 후 RECIST 1.1 종양 평가는 처음 24개월 동안 12주 간격으로, 그다음 36개월 동안 24주 간격으로, 그 이후로는 진행, 연구 종료 또는 사망까지 52주 간격으로 시행되었다.
일차 평가변수는 맹검 중앙 병리 검토에 의한 병리학적 완전 반응(pCR)과 맹검 독립 중앙 검토(BICR) 평가를 포함한 무사건 생존율(EFS)이었다. 주요 이차 평가변수는 전체생존(OS)이었다. 다른 이차 유효성 평가변수에는 국소 병리 검토에 따라
인구 통계 및 베이스라인 질병 특성은 제 1군의 533명 환자와 제 2군의 530명 환자 사이에서 일반적으로 잘 균형을 이루었다. 기준 인구 통계는 다음과 같다. 남성(81.8%), 만 65세 미만(46.9%), 백인(67%), 아시아인(27.9%), 흑인 또는 아프리카계 미국인(0.9%), 기타(0.8%), 히스패닉 또는 라틴계(8.0%), ECOG PS 0(78.4%) 대 PS 1(21.6%). 질병 특성은 다음과 같았다: T2N0 (40.3%), > T2N0a(59.7%), 림프절 N0(94.5%) 및 N1(5.5%), 적절한 신장 기능(81.1%) 및 경계 신장 기능(18.9%), PD-L1 발현 상태 높음(73.1%) 및 낮음/음성(26.9%). 조직학적 하위 유형에는 요로상피암(84.5%), 편평세포 분화를 동반한 요로상피암(8.2%), 변이 조직학을 동반한 요로상피암(5.0%), 선세포 분화를 동반한 요로상피암(2.4%)이 포함되었다.
사전 지정된 중간 분석에서 이 연구는 화학요법 군과 비교했을 때 이 약 + 화학요법 군에서 EFS가 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선되었음을 입증했다[HR = 0.68(95% CI: 0.56, 0.82), p = <0.0001]. 이 연구는 또한 화학요법군과 비교했을 때 이 약 + 화학요법 군에서 OS가 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있게 개선되었음을 입증했다[HR=0.75(95% CI: 0.59, 0.93), p=0.0106]. 이 약 + 화학요법 군[반응률 = 37.3%(95% CI: 33.2, 41.6)] 에서 화학요법 군[반응률 = 27.5%(95% CI: 23.8, 31.6)] 대비 pCR 비율이 수치적으로 개선된 것으로 관찰되었다. 표 20, 그림 13 및 14 참조.
표 20. NIAGARA 연구의 유효성 결과
이 약+화학요법(N=533)
화학요법
(N = 530)
무사건생존(EFS)a
발생 사례 수,n(%)
187 (35.1)
246 (46.4)
EFS 중앙값 (95% CI)b (개월)
NR (NR, NR)
46.1 (32.2, NR)
위험비 (95% CI)c
0.68 (0.56, 0.82)
양측 p-값d,e
<0.0001
24개월째 EFS,% (95% CI)b
67.8 (63.6, 71.7)
59.8 (55.4, 64.0)
병리학적 완전반응 (pCR)f
반응이 있는 환자 수
199
146
반응률, % (95% CI)g
37.3 (33.2, 41.6)
27.5 (23.8, 31.6)
오즈비 (95% CI)h
1.60 (1.23, 2.09)
양측 p-값h,i
0.0005
전체생존(OS)a
발생 사례 수,n(%)
136 (25.5)
169 (31.9)
OS중앙값 (개월) (95% CI)b
NR (NR, NR)
NR (NR, NR)
위험비 (95% CI)c
0.75 (0.59, 0.93)
양측 p-값d,e
0.0106
24개월 후 OS (%) (95% CI)b
82.2 (78.7, 85.2)
75.2 (71.3, 78.8)
근치적 방광절제술을 받은 환자의 비율a
근치적 방광절제술을 받은 환자 수
469
441
근치적 방광절제술 비율, % (95% CI)g
88.0 (84.9, 90.6)
83.2 (79.7, 86.3)
오즈비 (95% CI)h
1.48 (1.05, 2.10)
양측 p-값h,j
0.0265
근치적 방광절제술을 받고 보조적 기준 스캔(adjuvant baseline scan)을 실시한 환자의 무병생존기간(DFS) a
발생 사례 수,n(%)
78/352 (22.2)
102/337 (30.3)
DFS중앙값 (개월) (95% CI)b
NR (NR, NR)
NR (51.3, NR)
위험비 (95% CI)c
0.69 (0.51, 0.93)
양측 p-값d,j
0.0143
무전이생존기간(MFS)a
발생 사례 수,n(%)
152 (28.5)
201 (37.9)
MFS 중앙값 (개월) (95% CI)b
NR (NR, NR)
NR (NR, NR)
위험비 (95% CI)c
0.67 (0.54, 0.83)
양측 p-값d,j
0.0002
24개월 후 MFS(%) (95% CI)b
75.1 (71.0, 78.8)
65.1 (60.6, 69.3)
a 위 결과는 연구 시작 후 68개월 후 사전 지정된 중간 분석(DCO: 2024년 4월 29일)을 기준으로 한다.
b Kaplan-Meier 기법을 사용하여 계산되었다.
c 종양 병기[T2N0 대 >T2N0], 신장 기능[적절함 대 경계선], PD-L1 상태[높음 대 낮음/음성]를 계층화 요인으로 하는 계층화된 Cox 비례 위험 모델을 기반으로 한다.
d 종양 병기[T2N0 vs >T2N0], 신장 기능[적절함 vs 경계선], PD-L1 상태[높음 vs 낮음/음성]를 계층화 요인으로 하는 계층화된 로그 순위 검정을 기반으로 한다.
e 1차 유효성 평가지표인 pCR 비율, EFS 및 주요 2차 유효성 평가지표인 OS에 대한 통계적 유의성을 선언하기 위한 경계는 alpha-exhaustive recycling strategy 을 사용한 다중 검정 절차를 통해 결정했다. 중간 분석에서 EFS와 OS에 할당된 알파는 O'Brien Fleming 접근법을 사용한 Lan-DeMets 알파 지출 함수를 기반으로 했다. (pCR = 0.001, EFS = 0.0412, OS = 0.0154, 양측).
f 1차 유효성 평가지표에 대한 업데이트된 기술적 분석을 기반으로 한다. 이전에 사전 지정된 최종 pCR 분석(DCO: 2022년 1월 14일)에서 이 약 + 화학 요법군에서 화학 요법군에 비해 pCR 비율이 수치적으로 향상되었다. [반응률 = 33.8% (95% CI: 29.8, 38.0)] [반응률 = 25.8% (95% CI: 22.2, 29.8)] [오즈비 1.49 (95% CI: 1.14, 1.96), p = 0.0038].
g CI는 Clopper Pearson 방법을 사용하여 계산했다.
h 계층화 요인(IVRS에 따른 신기능[적절함 vs 경계], 종양 단계[T2N0 vs >T2N0] 및 PD-L1 상태[높음 vs 낮음/음성])에 대해 조정된 로지스틱 회귀를 사용하여 얻었다.
i p-값은 명목값이다.
j p-값은 다중 검정 절차에 효과 지표가 포함되지 않으므로 명목값이다.
CI = 신뢰 구간, HR = 위험 비율, NR = 미도달
그림 13. 무사건생존(EFS)의 카플란 메이어(Kaplan-Meier) 곡선
그림 14. 전체 생존(OS) 의 카플란 메이어(Kaplan-Meier) 곡선
소아 및 청소년
임상시험 Study D419EC00001은 질병이 진행되었고 표준치료가 없는 진행성 악성 고형종양(원발성 중추신경계 제외)이 있는 소아 환자에서 이 약과 트레멜리무맙의 병용요법에 이은 이 약의 단독요법의 안전성, 예비 유효성 및 약동학을 평가하는 다기관, 공개, 용량탐색 및 용량확장 임상시험이었다. 임상시험에서는 원발 종양 범주인 신경모세포종, 고형종양 및 육종이 있는 만 1세부터 만 17세 사이의 50명의 소아 환자를 등록되었다. 환자는 이 약 20 mg/kg과 트레멜리무맙 1 mg/kg의 병용요법 또는 이 약 30 mg/kg과 트레멜리무맙 1 mg/kg의 병용요법을 정맥 내로 4주마다 1회씩, 4주기 동안 투여받은 후 4주 마다 이 약을 단독요법으로 투여받았다. 용량탐색 단계에서, 이 약과 트레멜리무맙 병용요법 전 단일 주기의 이 약의 단독요법을 받았다. 그러나, 이 단계에서 8명의 환자가 트레멜리무맙을 투여받기 전에 치료를 중단했다.
4) 비임상시험 요약
발암성 및 변이원성
더발루맙의 발암성 및 변이원성 가능성은 평가되지 않았다.
생식 독성
문헌에서 보고된 바와 같이, PD-1/PD-L1 경로는 태아에 대한 모체 면역 내성을 유지함으로써 임신을 유지하는 중심 역할을 하며, 마우스 동종이형 임신 모델에서 PD-L1 신호 전달 단절은 태아 손실을 증가시키는 것으로 나타났다. 임신한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 동물 생식 시험에서, 임신 확인부터 출산까지 더발루맙 10mg/kg (AUC 기준)의 임상 용량보다 약 6-20배 높은 노출 수준으로 더발루맙을 투여했을 때, 동시 대조군 대비 조산, 태아 손실 (유산 및 사산) 및 신생아 사망의 수가 증가하는 것이 보였다.
동물 독성 및/또는 약리학
성적으로 성숙한 사이노몰거스 원숭이를 대상으로 한 최대 3개월까지의 더발루맙 반복 투여 독성 시험은 인간과 관련이 있다고 간주되는 약물이상반응을 일으키지 않았다.
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