| 이상반응 |
(1) 임상시험
이 약의 임상시험에서 보고된 가장 중대한 약물이상반응은 혈전성 미세혈관병증 및 혈전색전증이며, 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 병용에서 발생하였다(‘6. 상호작용’항 참조).
이 약을 한번이라도 투여한 환자에서, 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 주사부위 반응(20%), 관절통(15%), 두통(14%)이었다.
① 약물이상반응
A형 혈우병 환자를 대상으로 한 다국가 제Ⅲ상 임상시험(BH29884-HAVEN1, BH30071-HAVEN3, BO39182-HAVEN4 및 BH29992-HAVEN2)에서 이 약을 적어도 한 번 투여 받은 373명의 남성 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.
이 중 266명(71%)은 성인, 47명(13%)은 청소년(12세 이상 18세 미만), 55명(15%)은 소아(2세 이상 12세 미만), 5명(1%)은 영유아(1개월 이상 2세 미만)였다. 노출기간의 중앙값은 33주였으며, 그 범위는 0.1주에서 94.3주였다.
3상 임상시험에서 이 약에 대해 보고된 약물이상반응을 MedDRA SOC에 따라 분류하여 표1에 빈도 별로 정리하였다. 빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000), 빈도 불명 (가용한 데이터로부터 추정 불가능함)
표1. 약물이상반응표
| 기관계 대분류(SOC) |
약물이상반응 |
빈도 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
혈전성 미세혈관병증 |
흔하지 않게 |
| 각종 신경계 장애 |
두통 |
매우 흔하게 |
| 각종 혈관 장애 |
표재 혈전 정맥염 |
흔하지 않게 |
| 해면 정맥굴 혈전증* |
흔하지 않게 |
| 각종 위장관 장애 |
설사 |
흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
피부 괴사 |
흔하지 않게 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
관절통 |
매우 흔하게 |
| 근육통 |
흔하게 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
주사부위 반응 |
매우 흔하게 |
| 발열 |
흔하게 |
| *각종 혈관 장애는 해면 정맥굴 혈전증에 대해 2차 SOC임. **상기 종합 안전성평가 외 HAVEN2(BH29992)시험의 추가 분석을 실시하였으며, 추가 분석에서 이 약을 한번이라도 투여한 환자(88명)에서 매우 흔하게(10% 이상) 확인된 약물이상반응은 ‘주사부위 반응’(29.5%)이었고, 그 다음으로 빈번하게 확인된 약물이상반응은 ‘ABO혈액형 확정 불가’(3.4%)였다. |
② 주요 약물이상반응에 관한 상세 설명
1) 혈전성 미세혈관병증(Thrombotic microangiopathy; TMA)
이 약의 3상 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 373명 중 1% 미만(3명)에서 (이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(31명)의 9.7%(3명)) 혈전성 미세혈관병증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 평균 누적량 100 U/Kg/24hours를 초과하여 투여하였을 때 발생하였다. 환자들은 ADAMTS13 activity의 심각한 결함이 없는 혈소판 감소증, 미세혈관병증용혈빈혈, 급성 신손상을 나타냈다. 1명의 환자는 재발 없이 혈전성 미세혈관병증를 회복한 후 이 약의 치료를 재개하였다.
2) 혈전색전증(Thromboembolism)
이 약의 3상 임상시험에서 안전성 평가의 대상이 된 373명 중 1% 미만(2명)에서 (이 약 투여 중 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 한번이라도 투여했던 환자(31명)의 6.5%(2명)) 중대한 혈전색전증이 보고되었다. 모두 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 24시간 이상 동안 평균 누적량 100 U/Kg/24hours를 초과하여 투여하였을 때 발생하였다. 1명의 환자는 재발 없이 혈전색전증을 회복한 후 이 약의 치료를 재개하였다.
3) 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제와의 상호작용 특성
이 약의 치료를 받는 환자가 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여를 받은 82례 중, 8례(10%)는 24시간 이상 동안 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제의 평균 누적량이 100 U/Kg/24hours를 초과하였다. 이 8례 중 2례는 혈전색전증과 관련이 있었고, 8례 중 3례는 혈전성 미세혈관병증과 관련이 있었다. 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제를 투여받은 나머지는 혈전성 미세혈관병증 또는 혈전색전증이 발생하지 않았다. 모든 활성형 프로트롬빈 복합체(aPCC) 제제 투여 례 중 68%가 100 U/kg 미만의 단회 주입이었다.
표2. 이 약의 3상 임상시험에서 aPCC 치료*의 특성
| aPCC 투여기간 |
24시간 동안의 aPCC 평균 누적량 (U/kg/24 hours) |
| < 50 |
50 -100 |
> 100 |
| < 24 hours |
9 |
47 |
13 |
| 24 – 48 hours |
0 |
3 |
1b |
| > 48 hours |
1 |
1 |
7a,a,a,b |
| * aPCC 치료 례는 투여 목적에 관계없이, 치료가 없는 기간이 36시간을 넘을 때까지의 모든 aPCC 투여량을 1건으로 정의함. 이 약 투여를 중단하고 30일 이후 발생하거나, 이 약의 투여를 시작한 최초 7일간 발생한 치료 례는 포함하지 않음. a. 혈전성 미세혈관병증 b. 혈전색전증 |
4) 주사부위 반응
이 약의 임상시험에서, 주사부위 반응(Injection site reactions)은 매우 흔하게(20%) 보고되었으며, 모두 중증이 아닌 경증에서 중등증으로 확인되었고, 95%는 치료 없이 회복되었다. 가장 흔하게 보고된 증상은 주사부위 홍반(injection site erythema)(11%), 주사부위 통증(injection site pain)(4%), 주사부위 소양증(injection site pruritus)(3%)이었다.
5) 소아 인구
전체 107명의 소아 환자 중, 5명(5%)은 유아(1개월에서 2세 미만), 55명(51%)은 소아(2세에서 12세 미만), 47명(44%)은 청소년(12세에서 18세 미만)이었다.
이 약의 안전성 프로파일은 유아, 소아, 청소년 및 성인 간에 전반적으로 일치하였다.
(2) 면역원성
모든 치료용 단백질(therapeutic proteins)이 그렇듯이, 이 약도 면역반응을 일으킬 가능성이 있다. 이 약의 3상 임상시험(HAVEN1-4)에서 398명의 환자를 대상으로 항에미시주맙 항체를 검사하였을 때, 5% 미만의 환자에서 항에미시주맙 항체가 양성으로 나타났고, 1% 미만의 환자가 PK에 근거하여 중화항체 발생이 의심되었다. 전체 398명 중 1명에서 유효성의 부족이 보고되었다.
약효 소실의 임상적 징후가 있는 경우에는 치료법 변경을 고려하여야 한다.
|
| 기타 |
전문가를 위한 정보
(1) 약리작용 정보
이 약의 주성분인 에미시주맙은 이중특이성(bi-specific) 항체 구조를 가진 인간화 단클론 modified IgG4 항체이다. 에미시주맙은 활성화 혈액응고 제 IX인자 및 혈액응고 제 X인자에 결합하여, 효과적인 지혈에 필요한 결손된 활성화 혈액응고 제 VIII인자의 기능을 대체한다.
에미시주맙은 혈액응고 제 VIII인자와 구조적 관련성이나 sequence homology가 없기 때문에, 혈액응고 제 VIII인자에 대한 억제인자를 생성시키지 않는다.
(2) 약동학적 정보
이 약의 약동학은 건강한 사람에서의 비구획 분석 및 A형 혈우병 환자 389명의 데이터베이스에 대한 집단 PK 분석에 따른다.
① 흡수
A형 혈우병 환자에서 피하투여 시 흡수 반감기는 1.6일이었다.
A형 혈우병 환자에서 처음 4주 동안 주 1회 3 mg/kg을 반복 피하투여한 후, 5주째에 이 약의 평균 최저혈장농도(±SD)는 52.6±13.6 μg/mL였다.
정상 상태(steady state)에서 예측된 평균(±SD) Ctrough 및 Cmax, Cmax/Ctrough비는 아래 표4와 같다.
표4. 정상상태 에미시주맙 평균농도(±SD)
| |
유지용량 |
| 파라미터 |
1.5 mg/kg/주 |
3 mg/kg/2주 |
6 mg/kg/4주 |
| Cmax, ss (μg/mL) |
54.9±15.9 |
58.1±16.5 |
66.8±17.7 |
| Cavg, ss (μg/mL) |
53.5 ±15.7 |
53.5 ±15.7 |
53.5 ±15.7 |
| Ctrough, ss (μg/mL) |
51.1±15.3 |
46.7±16.9 |
38.3±14.3 |
| Cmax/Ctrough ratio |
1.08±0.03 |
1.26±0.12 |
1.85±0.46 |
| Cavg, ss = average concentration at steady state; Cmax, ss = maximum plasma concentration at steady state; Ctrough, ss = trough concentration at steady state. Pharmacokinetic parameters derived from the population PK model. |
성인 및 청소년(12세 이상)과 소아(12세 미만)에서 이 약 1주 1회 용법(4주간 3mg/kg/주 투여한 이후 1.5mg/kg/주 투여)으로 투여 시 그림1과 같이 유사한 PK 프로파일이 관찰되었다.
그림1. 12세 이상 환자(HAVEN1 및 HAVEN3)와 12세 미만 환자(HAVEN2)에서 시간 대 평균 혈장약물농도(±95%CI)
건강한 대상자에서 1 mg/kg의 피하투여 후 절대 생체이용률은 주사 부위에 따라 80.4 %에서 93.1 % 사이였다. 복부, 상완부 및 대퇴부에 피하 투여 후 유사한 약동학적 프로파일이 관찰되었다. 이 약은 이러한 해부학적 부위에서 상호 교환적으로 투여될 수 있다.
② 분포
건강한 대상자에서 이 약 0.25 mg/kg을 정맥 내 단회 투여 한 후, 정상 상태에서의 분포 용적은 106 mL/kg이었다(예: 70 kg 성인의 경우 7.4 L).
A형 혈우병 환자에서 이 약의 다회 피하투여 후 집단 PK 분석으로부터 추정된 겉보기 분포 용적(V/F)은 10.4 L이었다.
③ 대사
이 약의 대사에 관해 수행된 연구는 없다. IgG 항체는 주로 리소좀 단백질 분해에 의해 대사된 후 신체에서 제거되거나 재사용된다.
④ 배설
건강한 대상자에서 0.25 mg/kg을 정맥 내 투여 후, 이 약의 총 클리어런스는 3.26 mL/kg/일(예: 70 kg 성인의 경우 0.228 L/d)이었고 평균 말단 반감기는 26.7 일이었다.
건강한 대상자에서 단회 피하투여했을 때 배설 반감기는 약 4-5 주였다.
A형 혈우형 환자에서 다회 피하투여한 결과, 겉보기 클리어런스는 0.272 L/day이었고, 겉보기 배설 반감기는 26.8 일이었다.
⑤ 용량 선형성
이 약은 A형 혈우병 환자에서 최초 투여 후 0.3 ~ 6 mg/kg의 용량 범위에서 용량 비례 약물동태를 나타냈다. 다회 투여의 노출(Cavg, ss)은 1.5mg/kg/주, 3mg/kg/2주. 6mg/kg/4주 용법에서 비슷하였다.
⑥ 특별 집단
1) 소아
연령이 이 약의 약동학에 미치는 영향은 A형 혈우병 환자인 5명의 유아(1개월 이상 2세 미만), 55명의 소아(12 세 미만)와 50명의 청소년 (12세에서 18세 미만)을 포함하는 집단 PK 분석에서 평가되었다.
소아 환자에서, 연령은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다.
2) 고령자
연령이 이 약의 약동학에 미치는 영향을 13 명의 65세 이상 환자(77세 보다 고령 환자는 없었음)를 포함한 집단 PK 분석에서 평가하였다. 상대 생체이용률은 연령이 증가함에 따라 감소했지만, 이 약의 약동학은 65세 미만과 65세 이상의 환자 간에 임상적으로 중요한 차이가 관찰되지 않았다.
3) 인종
A형 혈우병 환자에서의 집단 약동학 분석에 따르면, 인종은 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않는다. 이러한 인구학적 요인에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
4) 신장애
신장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
집단 PK 분석 대상자인 A형 혈우병 환자의 대부분은 정상 신기능(N=332; CLcr ≥ 90 mL/min) 혹은 경증 신장애(N=27; CLcr of 60-89 mL/min)를 갖고 있었다. 경증 신장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 중등증 신장애 환자에서 이 약의 사용에 대한 데이터는 제한적이며, 중증 신장애 환자에서의 데이터는 없다. 중등증 및 중증 신장애가 이 약의 약동학에 영향을 미치는 지는 확실하지 않다.
이 약은 단클론 항체이며 신장으로 배설되기 보다 이화작용(catabolism)을 통해 제거되고, 신장애 환자에게서 용량 조절이 필요하지 않을 것으로 예상된다.
5) 간장애
간장애가 이 약의 약동학에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았다.
집단 PK 분석의 대상자인 A형 혈우병 환자의 대부분은 정상적인 간 기능(bilirubin and AST ≤ ULN, N=300)을 갖고 있거나, 경증의 간장애(bilirubin ≤ ULN and AST > ULN or bilirubin < 1.0 to 1.5 x ULN and any AST, N=51)가 있었다. 6명의 환자가 중등증 간장애(1.5 × ULN< bilirubin≤3 × ULN and any AST)가 있었다. 경증의 간장애는 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않았다. 이 약의 안전성과 유효성은 간장애 환자에서 특히 시험되지는 않았다. 경증 및 중등증 간장애 환자들이 임상시험에 포함되었다. 이 약은 중증 간장애 환자에서의 가용한 데이터는 없다.
이 약은 단클론 항체이며 간장에서 대사되기 보다 이화작용(catabolism)을 통해 제거되고, 간장애 환자에게서 용량 조절이 필요하지 않을 것으로 예상된다.
(3) 임상시험 정보
① FVIII 억제인자를 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상 및 40kg 초과) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BH30071시험(HAVEN3)
이전에 FVIII 제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법 또는 예방요법 치료를 받았던 FVIII 억제인자를 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상 및 40kg 초과) 중증 A형 혈우병 환자 152명을 대상으로 무작위배정, 다기관, 공개, 3상 임상시험(HAVEN3)을 실시하였다. 이전에 FVIII 제제의 On-demand요법을 받았던 89명의 환자가 이전 24주간 출혈횟수(9미만 또는 9이상)로 층화되어 각 군에 2:2:1로 무작위배정 되었으며(A군 36명, B군 35명, C군 18명), 이전에 FVIII 제제의 예방요법을 받았던 63명의 환자도 D군에 등록되었다. 환자들을 이 약을 투여받지 않거나(C군), 이 약을 피하주사로 첫 4주는 3mg/kg을 1주 간격으로 투여 받은 이후에 1.5mg/kg을 1주 간격으로(A군 및 D군) 또는 3mg/kg을 2주 간격으로(B군) 투여받았다. C군에 등록된 환자는 적어도 24주간 이 약을 투여받지 않은 이후에, 2주 간격으로 이 약 3mg/kg 투여하는 군으로 전환할 수 있었다.
본 시험의 1차 목적은 이전에 FVIII 제제의 On-demand요법을 받았던 환자에서 이 약 예방요법 미실시군(C군) 대비 이 약 1주 간격(A군) 또는 2주 간격(B군) 투여 시의 유효성을 혈액응고인자의 치료를 필요로 한 출혈 횟수를 기반으로 평가하는 것이다. 부차 목적은 A군 또는 B군과 C군에서 전체 출혈(치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈), 특발성 출혈, 관절 출혈, 표적관절출혈 횟수의 감소와 환자의 선호도 조사를 통해 이 약의 유효성을 평가하는 것이며, 또한 이 시험 등록 전에 비중재연구(NIS)에 참여한 환자에서 이전 FVIII 제제의 예방요법 대비 이 약 예방요법의 유효성을 비교평가하는 것이다(D군).
표5. HAVEN3: FVIII 억제인자를 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상) 환자에서 이 약 예방요법 실시군 대비 미실시군의 연간출혈률(ABR)
| 평가변수 |
C군: 이 약 예방요법 미실시군 (N = 18) |
A군: 이 약 1.5 mg/kg/주 투여군 (N = 36) |
B군: 이 약 3 mg/kg/2주 투여군 (N = 35) |
| 치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
38.2 (22.9; 63.8) |
1.5 (0.9, 2.5) |
1.3 (0.8, 2.3) |
| % reduction (RR), p-value |
N/A |
96% (0.04) < 0.0001 |
97% (0.03) < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
0.0 (0.0; 18.5) |
55.6 (38.1, 72.1) |
60 (42.1, 76.1) |
| Median ABR (IQR) |
40.4 (25.3; 56.7) |
0 (0, 2.5) |
0 (0, 1.9) |
| 전체 출혈(All Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
47.6 (28.5; 79.6) |
2.5 (1.6, 3.9) |
2.6 (1.6, 4.3) |
| % reduction (RR), p-value |
N/A |
95% (0.05) < 0.0001 |
94% (0.06) < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
0 (0.0:18.5) |
50 (32.9, 67.1) |
40 (23.9, 57.9) |
| 치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
15.6 (7.6; 31.9) |
1.0 (0.5, 1.9) |
0.3 (0.1, 0.8) |
| % reduction (RR), p-value |
N/A |
94% (0.06) < 0.0001 |
98% (0.02) < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
22.2 (6.4; 47.6) |
66.7 (49.0, 81.4) |
88.6 (73.3, 96.8) |
| 치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
26.5 (14.67; 47.79) |
1.1 (0.6, 1.9) |
0.9 (0.4, 1.7) |
| % reduction (RR), p-value |
N/A |
96% (0.04) < 0.0001 |
97% (0.03) < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
0 (0; 18.5) |
58.3 (40.8, 74.5) |
74.3 (56.7, 87.5) |
| 치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
13.0 (5.2; 32.3) |
0.6 (0.3, 1.4) |
0.7 (0.3, 1.6) |
| % reduction (RR), p-value |
N/A |
95% (0.05) < 0.0001 |
95% (0.05) < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
27.8 (9.7; 53.5) |
69.4 (51.9, 83.7) |
77.1 (59.9, 89.6) |
| • Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래 • C군: 이 약 예방요법 미실시기간만 포함 • 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름 • 치료를 필요로 한 출혈(Treated bleeds) = FVIII 제제 투여로 치료한 출혈 • 전체 출혈(All bleeds) = FVIII 제제 투여로 치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈 • 용량증량(up-titration)이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함 • 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작 • ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR= interquartile range, 25th percentile to 75th percentile. • N/A=Not Applicable |
환자 내(intra-patient) 분석에서, 이 약의 예방요법은 본 시험 등록 전에 NIS에서 수집한 FVIII 제제의 예방요법과 비교하여 치료를 필요로 한 출혈의 출혈빈도는 통계적으로 유의미한 감소(68 %, p<0.0001)를 보였다.
표6. HAVEN3: 이전의 FVIII 예방요법 대비 이 약 예방요법 시, 치료를 필요로 한 출혈의 환자 내 연간출혈률(ABR) 비교
| 평가변수 |
D군(NIS): 이전의 FVIII 예방요법 실시군 (N = 48) |
D군: 이 약 1.5 mg/kg/주 투여군 (N = 48) |
| 유효성 평가기간 중앙값(weeks) |
30.1 |
33.7 |
| 치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
4.8 (3.2, 7.1) |
1.5 (1; 2.3) |
| % reduction (RR), p-value |
68% (0.32), < 0.0001 |
| % patients with zero bleeds (95% CI) |
39.6 (25.8, 54.7) |
54.2 (39.2; 68.6) |
| Median ABR (IQR) |
1.8 (0, 7.6) |
0 (0; 2.1) |
| • Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래 • 환자내 비교군(Intra-patient comparator) 데이터는 NIS에서 유래 • 용량증량(up-titration)이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함 • 치료를 필요로 한 출혈(Treated bleeds) = FVIII 제제 투여로 치료한 출혈 • 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름 • ABR=Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR=interquartile range, 25th percentile to 75th percentile |
② FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년(12세 이상) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BH29884시험(HAVEN1)
이전에 우회인자제제의 출혈 시 치료(on-demand요법) 또는 예방요법 치료를 받았던 FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년(12세 이상) A형 혈우병 환자 109명을 대상으로 무작위배정, 다기관, 공개, 3상 임상시험을 실시하였다.
이전에 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand) 요법을 받았던 53명의 환자가 이전 24주간 출혈횟수(9미만 또는 9 이상)로 층화(stratification)되어 이 약의 예방요법을 받는 A군과 받지 않는 B군으로 2:1로 무작위배정 되었으며, 이전에 우회인자제제의 예방요법을 받았던 49명의 환자가 C군에 등록되었고, 이 연구 등록 이전에 비중재적 연구(NIS)에 참여했지만, A군과 B군의 등록 종료 이전에 본 시험에 등록할 수 없었던 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법을 받았던 7명의 환자는 D군에 등록되었다. 환자들은 이 약을 투여받지 않거나(B군), 이 약을 피하주사로 첫 4주는 3mg/kg을 1주 간격으로 투여받은 이후에 1.5mg/kg을 1주 간격으로 투여받았다(A군, C군, D군). B군에 등록된 환자는 적어도 24주간 이 약을 투여받지 않은 이후에, 이 약으로 전환할 수 있었다.
본 시험의 1차 목적은 이전에 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법을 받았던 환자에서 매주 이 약의 예방요법을 받은 군(A군)과 받지 않은 군(B군)의 일정 기간(최소 24주 또는 중단 날짜) 동안 응고인자제제의 치료를 요한 출혈횟수를 비교하여 치료 효과를 평가하는 것이다.
A군과 B군을 비교하는 부차 목적은, 전체 출혈, 특발성 출혈, 관절출혈, 표적관절출혈 빈도의 감소와 환자의 건강 상태 및 건강 관련 삶의 질(QoL)을 평가하여 이 약의 예방요법의 효과를 확인하는 것이다.
시험에 참여한 모든 환자의 평균노출시간(+SD)은 21.38주 (12.01)였다. 각 군에서 평균노출시간은 A군 28.86주 (8.37), B군 8.79 (3.62), C군 21.56 (11.85), D군 7.08 (3.89)이었다. A군에서 1명의 환자가 이 약 투여 시작 전에 시험을 철회했다.
또한, 이 연구에서는 시험 등록(A군 및 C군 각각) 전에 비중재적 연구(NIS)에 참여한 환자들에서, 이 약의 예방요법의 효과를 우회인자제제의 출혈 시 치료(On-demand)요법 및 예방요법과 각각 비교하여 평가했다.
표7. HAVEN1: FVIII 억제인자를 보유한 성인 및 청소년(12세 이상) 환자에서 이 약 예방요법 미실시군 대비 실시군에서의 연간출혈율(ABR)
| 평가변수 |
B군 (이 약 예방요법 미실시군) |
A군 (이 약 1.5 mg/kg/주 투여군) |
| |
N=18 |
N=35 |
| 치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
23.3 (12.33; 43.89) |
2.9 (1.69; 5.02) |
| % reduction (RR), p-value |
87% (0.13), < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
5.6 (0.1; 27.3) |
62.9 (44.9; 78.5) |
| Median ABR (IQR) |
18.8 (12.97;35.08) |
0 (0; 3.73) |
| 전체 출혈(All Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
28.3 (16.79; 47.76) |
5.5 (3.58; 8.60) |
| % reduction (RR), p-value |
80% (0.20), < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
5.6 (0.1; 27.3) |
37.1 (21.5; 55.1) |
| 치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
16.8 (9.94; 28.30) |
1.3 (0.73; 2.19) |
| % reduction (RR), p-value |
92% (0.08), < 0.0001 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
11.1 (1.4; 34.7) |
68.6 (50.7; 83.1) |
| 치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
6.7 (1.99; 22.42) |
0.8 (0.26; 2.20) |
| % reduction (RR), p-value |
89% (0.11), 0.0050 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
50.0 (26.0; 74.0) |
85.7 (69.7; 95.2) |
| 치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
3.0 (0.96; 9.13) |
0.1 (0.03; 0.58) |
| % reduction (RR), p-value |
95% (0.05), 0.0002 |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
50.0 (26.0; 74.0) |
94.3 (80.8; 99.3) |
| • Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래 • B군: 이 약 예방요법 미실시기간만 포함 • 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름 • 치료를 필요로 한 출혈=우회인자제제 투여로 치료한 출혈 • 전체 출혈=우회인자제제의 치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈 • 용량증량이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함 • 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작 • ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR= interquartile range, 25th percentile to 75th percentile. |
환자 내(intra-patient) 분석에서, 이 약의 예방요법은 본 시험 등록 전에 NIS에서 수집한 우회인자제제의 예방요법과 비교하여 치료를 필요로 한 출혈의 출혈빈도가 통계적으로 유의미한 감소(79 %, p=0.0003)를 보였다.
표8. HAVEN1: 이전의 우회인자제제 예방요법 대비 이 약 예방요법 시, 치료를 필요로 한 출혈의 환자 내 연간출혈률(ABR) 비교
| 평가변수 |
CNIS군: 이전에 우회인자제제의 예방요법을 받던 군 (N = 24) |
C군: 이 약 1.5 mg/kg/주 투여군 (N = 24) |
| 치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
15.7 (11.08; 22.29) |
3.3 (1.33; 8.08) |
| % patients with 0 bleeds (95% CI) |
12.5 (2.7; 32.4) |
70.8 (48.9; 87.4) |
| Median ABR (IQR) |
12.0 (5.73; 24.22) |
0.0 (0.00; 2.23) |
| % reduction (RR), p-value |
79% (0.21), 0.0003 |
| • Rate ratio(특정 군 간의 출혈횟수를 비교) 및 신뢰구간(CI)은 음이항 회귀 모형(NBR)과 층화 Wald검정의 p-value에서 유래 • 환자내 비교군(Intra-patient comparator) 데이터는 NIS에서 유래 • 용량증량이 있었던 환자는 용량증량 이전의 데이터만 포함 • 치료를 필요로 한 출혈=우회인자제제 투여로 치료한 출혈 • 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름 • ABR= Annualised Bleed Rate; CI= confidence interval; RR= rate ratio; IQR=interquartile range, 25th percentile to 75th percentile |
HAVEN1시험에서, 18세 이상 환자의 건강 관련 삶의 질은 성인을 위한 Haem-A-QoL(Haemophilia-specific Quality of Life) 질문지에 근거하여 25주차에 평가되었다.
이 약의 예방요법을 받은 경우와 받지 않은 경우의 베이스라인에서 종합 점수(각각 41.14, 44.58) 및 신체 건강 척도 점수(각각 52.41, 57.19)는 유사하였다.
이 약의 예방요법을 받은 A군과 받지 않은 B군 간에 치료 시작 24주 후의 Haem-A-QoL 종합 점수 및 신체 건강 척도 점수를 비교한 결과를 표9에 요약하였다.
25주차 평가에서, 이 약의 예방요법은 사전특정된 endpoint에서 Haem-A-QoL 종합 점수 및 신체 건강 척도 점수를 예방요법을 받지 않은 경우와 비교하였을 때 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미있는 개선을 보였다.
표9. HAVEN1: FVIII 억제인자를 보유한 성인(18세 이상) 환자에서 Haem-A-QoL 점수 변화
| Haem-A-QoL 점수 (25주차) |
B군 (이 약 예방요법 미실시군) (n=14) |
A군 (이 약 1.5 mg/kg/주 투여) (n=25) |
| 신체 건강 척도 점수(range : 1~100) |
| Adjusted mean |
54.17 |
32.61 |
| Difference in adjusted means (95% CI) |
21.55 (7.89, 35.22) |
| p-value |
0.0029 |
| 종합 점수 |
| Adjusted mean |
43.21 |
29.2 |
| Difference in adjusted means (95% CI) |
14.01 (5.56, 22.45) |
| p-value |
0.0019 |
| • B군: 예방요법 미실시 기간만 포함 • 용량 증량이 있었던 환자는 용량 증량 이전의 데이터만 포함 • 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작 • Haem-A-QoL 점수 범위는 0부터 100까지; 낮은 점수는 더 나은 HRQoL을 반영 • 임상적으로 의미있는 차이: 종합 점수: 7점, 신체 건강: 10점 |
이 시험에서 환자의 건강 상태는 EQ-5D-5L(EuroQoL Five-Dimension-Five Levels Questionnaire) 설문지에 따라 평가되었다.
이 약의 예방요법을 받은 A군과 받지 않은 B군 간에 치료 시작 24주 후의 EQ-5D-5L 통증시각척도(VAS) 및 인덱스 효용치 점수(IUS)를 비교한 결과를 표10에 요약하였다.
25주차 평가에서, 이 약의 예방요법은 사전특정된 endpoint에서 EQ-5D-5L 통증시각척도(VAS) 및 인덱스 효용치 점수(IUS)를 예방요법을 받지 않은 경우와 비교하였을 때 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미있는 개선을 보였다.
표10. HAVEN1: 12세 이상 환자에서 25주에서의 EQ-5D-5L 점수
| EQ-5D-5L 점수 (25주차) |
B군 (이 약 예방요법 미실시군) (n=16) |
A군 (이 약 1.5 mg/kg/주 투여) (n=29) |
| 통증시각점수(Visual Analogue Scale) |
| Adjusted mean |
74.36 |
84.08 |
| Difference in adjusted means (95% CI) |
-9.72 (-17.62, -1.82) |
| p-value |
0.0171 |
| 인덱스 효용치 점수(Index Utility Score) |
| Adjusted mean |
0.65 |
0.81 |
| Difference in adjusted means (95% CI) |
-0.16 (-0.25, -0.07) |
| p-value |
0.0014 |
| • B군: 예방요법 미실시 기간만 포함 • 용량 증량이 있었던 환자는 용량 증량 이전의 데이터만 포함 • 환자들은 4주간 3 mg/kg/week의 부하용량(loading dose)으로 이 약 투여를 시작 • 높은 점수는 더 나은 QoL을 반영 • 임상적으로 의미있는 차이: VAS: 7점, IUS: 0.07점 |
③ FVIII 억제인자를 보유하거나 보유하지 않은 성인 및 청소년(12세 이상 또는 40kg 초과) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BO39182시험(HAVEN4)
성인 및 청소년(12세 이상)으로 FVIII 억제인자를 보유한 A형 혈우병 환자 및 FVIII 억제인자를 보유하지 않은 중증 A형 혈우병 환자로서 이전에 우회인자제제 또는 FVIII 제제를 출혈 시 치료요법(On-demand요법) 또는 예방요법을 받았던 41명을 대상으로 단일군, 다기관, 3상 임상시험을 실시하였다. 이 약을 4주간 3mg/kg을 1주 간격으로 투여한 후, 6mg/kg을 4주 간격으로 투여하였다.
본 시험의 1차 목적은, 이 약을 4주 간격으로 투여할 때 적절한 출혈 관리가 유지되는 지 치료를 필요로 한 출혈에 근거하여 평가하는 것이다. 부차 목적은 전체 출혈, 치료를 필요로 한 특발성 출혈, 치료를 필요로 한 관절 출혈, 치료를 필요로 한 표적관절출혈에서 이 약의 임상적 유효성을 평가하는 것이다. 환자의 치료 선호도도 선호도 조사를 통해 평가되었다.
표11. HAVEN4: FVIII 억제인자를 보유한 또는 보유하지 않은 12세 이상의 환자에서 이 약 예방요법 시 연간출혈률(ABR)
| |
이 약 6mg/kg/4주 투여군 |
| 평가변수 |
a ABR (95% CI) |
b Median ABR (IQR) |
% Zero Bleeds (95%CI) |
| 치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds) |
2.4 (1.4; 4.3) |
0.0 (0.0; 2.1) |
56.1 (39.7; 71.5) |
| 전체 출혈(All Bleeds) |
4.5 (3.1; 6.6) |
2.1 (0.0; 5.9) |
29.3 (16.1; 45.5) |
| 치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds) |
0.6 (0.3;1.5) |
0.0 (0.0; 0.0) |
82.9 (67.9;92.8) |
| 치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds) |
1.7 (0.8; 3.7) |
0.0 (0.0; 1.9) |
70.7 (54.5; 83.9) |
| 치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds) |
1.0 (0.3; 3.3) |
0.0 (0.0;0.0) |
85.4 (70.8; 94.4) |
| a Calculated with negative binomial regression (NBR) model b Calculated ABR • 출혈의 정의는 ISTH 기준에 따름 • 치료를 필요로 한 출혈(Treated bleeds)= FVIII 또는 rFVIIa 제제로 치료를 한 출혈 • 전체 출혈(All bleeds)= FVIII 또는 rFVIIa 제제 투여로 치료를 필요로 한 출혈 및 필요로 하지 않은 출혈 • ABR=Annualized Bleed Rate, CI=confidence interval; IQR=interquartile range; 25th percentile to 75th percentile |
④ FVIII 억제인자를 보유한 소아(12세 미만 또는 40kg 미만의 12-17세) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 BH29992시험(HAVEN2)
FVIII 억제인자를 보유한 소아(12세 미만 또는 체중이 40kg 미만인 12세에서 17세) A형 혈우병 환자를 대상으로 한 다기관, 공개 임상시험에서, 환자들은 이 약의 예방요법으로 처음 4주간 1주 1회 3mg/kg을 투여하고, 그 후 매주 1.5mg/kg을 투여받았다(QW군). 또한 이 약의 추가적인 용법·용량을 평가하기 위해 2주1회 투여군(Q2W군)과 4주1회 투여군(Q4W군)이 추가되었다.
본 시험은 등록 이전에 비중재연구(NIS)에 참여한 환자에서 이전의 우회인자제제 치료 대비 이 약의 예방요법 효과를 포함한 유효성, 안전성, 약동학을 평가하였다(환자 내 비교).
분석 시점에서, 전체 88명의 환자가 임상시험에 등록되었으며, 2세 미만 8명, 2세에서 6세 미만 24명, 6세에서 12세 미만 53명, 12세 이상 3명이었다. 그 중 QW군에 68명의 환자가 등록되었으며, 2세 미만 8명, 2세에서 6세 미만 19명, 6세에서 12세 미만 38명, 12세 이상 3명이었고, 유효성 평가가 가능한 12세 미만의 환자는 65명이었다. QW군에서 연간출혈율(ABR)과 출혈이 없는(zero bleeds) 환자의 비율은 적어도 이 약을 12주 이상 투여 받은 12세 미만 환자 65명에서 확인하였으며, 이 환자들의 관찰 기간 중앙값은 57.57주(범위: 17.9에서 92.6주)였다.
BH29992시험에서 유효성 결과는 표12 및 표13에 요약하였다(QW군). 이 약의 예방요법을 받는 동안 전체 65명의 환자 중 50명(76.9%)에서 치료를 필요로 한 출혈이 발생하지 않았으며, 32명(49.2%)에서 어떠한 출혈도 발생하지 않았다.
표12. HAVEN2: 유효성 요약(QW군)
| 유효성 평가변수 |
ABR (95% CI) N = 65 |
Median ABR (IQR) N = 65 |
% Zero Bleeds (95% CI) N = 65 |
| 치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds) |
0.3 (0.17; 0.50) |
0 (0; 0) |
76.9 (64.8; 86.5) |
| 전체 출혈(All Bleeds) |
3.2 (1.94; 5.22) |
0.6 (0; 2.92) |
49.2 (36.6; 61.9) |
| 치료를 필요로 한 특발성 출혈(Treated Spontaneous Bleeds) |
0 (0.01; 0.10) |
0 (0; 0) |
96.9 (89.3; 99.6) |
| 치료를 필요로 한 관절출혈(Treated Joint Bleeds) |
0.2 (0.08; 0.29) |
0 (0; 0) |
84.6 (73.5; 92.4) |
| 치료를 필요로 한 표적관절출혈(Treated Target Joint Bleeds) |
평가 불가* |
0 (0; 0) |
95.4 (87.1; 99.0) |
| *치료를 필요로 한 표적관절출혈은 보고되지 않음 • ABR = annualized bleed rate; CI = confidence interval; IQR = interquartile range, 25th percentile to 75th percentile |
환자 내 비교 분석에서, 이 약의 예방요법은 본 시험 등록 전 비중재적 연구(NIS)에서 수집된 출혈 빈도와 비교하여 12주 이상 치료 후 18명의 12세 미만 소아 환자에서 치료를 필요로 한 출혈이 임상적으로 의미있는 감소(99%)를 보였다.
표13.HAVEN2: 12세 미만 환자에서 치료를 필요로 한 출혈의 환자 내 연간출혈률(ABR) 비교(QW군)
| 유효성 평가변수 |
이전 우회인자제제의 치료* (N = 18) |
이 약의 예방요법 (N = 18) |
| 치료를 필요로 한 출혈(Treated Bleeds) |
| ABR (95% CI) |
19.9 (15.33; 25.85) |
0.2 (0.11; 0.49) |
| % reduction RR (95% CI) |
99% 0.01 (0.006; 0.023) |
| % patients with zero bleeds (95% CI) |
5.6 (0.1; 27.3) |
72.2 (46.5; 90.3) |
| Median ABR (IQR) |
16.2 (11.49; 25.78) |
0 (0; 0.56) |
| ABR = annualized bleed rate; CI = confidence interval; RR = rate ratio * 이전 우회인자제제의 치료: 예방요법 15명, 출혈 시 치료(On-demand) 요법 3명 |
HAVEN2시험에서, 8세 이상 12세 미만 환자의 건강 관련 삶의 질은 소아를 위한 Haemo-QoL-SF 질문지에 근거하여 25주차에 평가되었다. 12세 미만 환자에서, 보호자의 부담 관점에서 Adapted InhibQoL에 근거한 25주차 평가도 실시되었다.
표14. 12세 미만 소아 환자에서 25주차 신체 건강 점수
| |
Haemo-QoL-SF |
| 신체 건강 점수 (range : 0 ~ 100)a |
| 베이스라인 평균 점수 (95% CI) (n = 18) |
29.5 (16.4 – 42.7) |
| 베이스라인과 차이값 평균 (95% CI) (n = 15) |
-21.7 (-37.1 – -6.3) |
| |
Adapted InhibQoL with aspects of caregiver burden |
| 신체 건강 점수 (range 0 to 100)a |
|
| 베이스라인 평균 점수 (95% CI) (n = 54) |
37.2 (31.5 – 42.8) |
| 베이스라인과 차이값 평균 (95% CI) (n = 43) |
-32.4 (-38.6 – -26.2) |
| a 낮은 점수(마이너스값)는 더 나은 기능을 반영함 |
수술 중 우회인자제제와 FVIII 제제의 사용에 대한 경험은 제한적이다. 수술 중 우회인자제제의 사용은 연구자가 결정하였다.
(4) 비임상 정보
안전성 약리 및 생식 독성 평가항목을 포함한 급성 및 반복 투여 독성 시험에서, 사람에게 특별한 위험을 나타내지 않았다.
① 생식 능력
이 약은 최고 시험용량인 30mg/kg/week(AUC 기준으로, 3mg/kg/week의 최고용량으로 인체 노출의 11배에 해당)까지 수컷 또는 암컷 게잡이 원숭이의 생식기관에 어떠한 변화도 일으키지 않았다.
② 최기형성
이 약의 배태아 발달에 미치는 잠재적 부작용에 대한 가용한 자료는 없다.
③ 주사부위 반응
동물에서 피하투여 후, 가역성 출혈, 혈관주위 단핵세포 침윤, 피하조직의 변성/괴사 및 피하조직의 종창이 관찰되었다.
기타
(1) 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향은 관찰된 바 없다.
|
전문/일반
