운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향
저혈당으로 인해 환자의 집중력과 반응력이 떨어질 수 있다. 이는 이러한 능력이 특히 중요한 상황(예, 자동차 운전 또는 기계 조작)에서 위험이 될 수 있다.
환자에게 운전 중 저혈당증을 피하기 위해 주의하도록 주지시켜야 한다. 이는 저혈당의 전구 증상을 인지하기 어렵거나 인지하지 못하는 경우 또는 저혈당증이 자주 나타나는 경우에 특히 중요하다. 이러한 상황에서는 운전을 하는 것이 바람직한지 고려해야 한다.
전문가를 위한 정보
1) 약리작용 정보
① 작용 기전: 이 약은 초속효성 인슐린아스파트 제제이다.
이 약의 주된 작용은 포도당 대사 조절이다. 이 약의 주성분인 인슐린아스파트를 포함하는 인슐린은 인슐린 수용체에 결합함으로써 특이적인 작용을 나타낸다. 수용체에 결합된 인슐린은 골격근 및 지방조직 내로 포도당의 세포 내 흡수를 촉진하고 간에서의 포도당 생산을 억제함으로써 혈당을 낮춘다. 인슐린은 지방세포 내 지방분해를 억제하고, 단백질분해를 억제하며, 단백질 합성을 증진시킨다.
② 약력학적 효과: 이 약은 식사 시에 투여하는 인슐린아스파트 제제로, 니코틴산아미드(비타민 B3)가 첨가되어 노보래피드에 비해 초기 인슐린 흡수가 더 빠르다.
이 약을 투여했을 때 노보래피드를 투여했을 때보다 작용 발현 시간이 5분 더 빨랐고 최대 포도당 주입 속도에 도달하는 시간이 11분 더 빨랐다. 이 약의 최대 혈당 강하 효과는 주사 후 1~3시간 사이에 나타났다. 처음 30분 동안의 혈당 강하 효과(AUCGIR, 0–30 min)는 이 약을 투여했을 때 51 mg/kg이었고, 노보래피드를 투여했을 때 29 mg/kg이었다(이 약/노보래피드 비: 1.74 [1.47;2.10]95% CI). 총 혈당 강하 효과 및 최대 (GIRmax) 혈당 강하 효과는 이 약과 노보래피드 간에 비슷했다. 이 약의 총 혈당 강하 효과 및 최대 혈당 강하 효과는 치료 용량 범위 내에서 용량이 증가함에 따라 선형으로 증가한다.
이 약은 노보래피드보다 더 빠른 작용 발현 시간으로 인해 이후 혈당 강하 효과가 증가한다 (11. 전문가를 위한 정보 2) 항 참고). 이 약을 처방할 때 이 점이 고려되어야 한다.
작용 지속 시간은 노보래피드에 비해 이 약이 더 짧았으며, 3-5시간 동안 지속되었다.
이 약을 투여한 경우, 혈당 강하 효과의 환자 내 일간 변동성(day-to-day variability within-patients)은 초기(AUCGIR, 0-1h, CV~26%), 총(AUCGIR, 0-12h, CV~18%) 및 최대 혈당 강하 효과(GIRmax, CV~19%) 모두에 대하여 낮았다.
2) 약동학적 정보
① 흡수: 이 약은 식사 시에 투여하는 인슐린아스파트 제제로, 니코틴산아미드(비타민 B3)가 첨가되어 초기 인슐린 흡수가 더 빠르다. 투여를 하고 약 4분 후에 인슐린이 전신 순환혈에 나타났다(그림 1). 이 약을 투여한 경우 노보래피드에 비해 나타나기 시작하는 시간이 2배 더 빨랐고(5분 더 빠른 것에 해당), 최대 농도의 50%에 도달하는 시간은 9분 더 짧았으며, 처음 15분 동안 이용 가능한 인슐린량은 4배 더 많았고 처음 30분 동안 이용 가능한 인슐린량은 2배 더 많았다.
그림 1 제1형 당뇨병 환자에서 피하 주사 후 평균 인슐린 프로파일.
총 인슐린 노출은 이 약과 노보래피드 간에 비슷했다. 체중 1 kg 당 0.2 단위의 용량에 대한 평균 Cmax는 298 pmol/L로, 노보래피드와 비슷하다.
총 노출 및 최대 인슐린 농도는 치료 용량 범위 내에서 이 약의 피하 투여 용량이 증가함에 따라 비례적으로 증가한다.
이 약을 복부, 삼각근 및 허벅지에 피하 투여한 후 인슐린아스파트의 절대 생체이용률은 약 80%였다.
이 약 투여 후, 빠른 출현이 시작되는 것은 주사 부위에 관계없이 유지된다. 최대 농도 도달 시간 및 총 인슐린아스파트 노출은 복부, 상완 및 허벅지 간에 모두 비슷했다. 초기 인슐린 노출과 최대 농도는 복부와 상완 부위에 대해서는 비슷했으나, 허벅지의 경우에는 더 낮았다.
② 지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion; CSII): CSII로 투여한 경우 노출 개시(최대 농도 도달 시간)는 노보래피드에 비해 이 약을 투여한 경우 26분 더 짧았고, 이에 따라 처음 30분 동안 이용 가능한 인슐린의 양이 약 3배 더 많았다(그림 2).
그림 2 기저 인슐린 주입에 대하여 보정된 CSII(0-5시간)로 투여 받은 제1형 당뇨병 환자에서의 평균 인슐린 프로파일
③ 분포: 인슐린아스파트는 속효성(regular) 사람 인슐린에서 보여지는 것과 유사하게 혈장 단백에 대한 결합 친화력이 낮다(<10%).
정맥 투여 후 분포용적(Volume of distribution, Vd)은 체내 세포외액 부피에 해당하는 0.22 L/kg이었다(예, 체중 70 kg인 시험대상자의 경우 15.4 L).
④ 생체내 변환: 인슐린아스파트의 분해는 사람 인슐린의 분해와 비슷하다. 생성된 모든 대사체는 활성이 없다.
⑤ 제거: 이 약을 피하 투여한 후 반감기는 57분이며, 노보래피드와 비슷하다.
이 약은 정맥 투여 후 청소율이 빨랐고(1.0 L/h/kg) 소실반감기는 10분이었다.
⑥ 특수환자군
고령자
제1형 당뇨병 고령 환자에서 이 약은 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.
이 약 투여 후 총 인슐린아스파트 노출과 최대 농도는 더 젊은 성인 시험대상자에 비해 고령의 시험대상자에서 30% 더 높았다.
성별
여러 약동학 임상시험들에 대한 분석에서 이 약의 약동학에 대한 성별의 영향을 조사했다. 이 약은 제1형 당뇨병 여성 및 남성 환자 모두에 대하여 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.
이 약의 초기 및 최대 인슐린 노출은 제1형 당뇨병 여성 및 남성 환자에 대하여 비슷했다. 그러나, 총 인슐린 노출은 제1형 당뇨병 남성 환자에 비해 여성 환자에서 더 컸다.
비만
총 노출은 다양한 BMI 수치에 걸쳐 비슷했으나 초기 흡수 속도는 BMI가 증가할수록 더 느렸다. 노보래피드와 비교했을 때, 흡수에 대한 BMI의 영향은 이 약에 대하여 덜 뚜렷했고, 이에 따라 초기 노출이 상대적으로 더 높았다.
인종 및 민족성
이 약의 총 인슐린 노출에 대한 인종 및 민족성(흑인 대 백인, 히스패닉 대 비-히스패닉)의 영향은 제1형 당뇨병 환자에서의 집단 약동학 분석 결과에 근거하였다. 이 약의 경우, 연구된 인종 및 민족 군들 간에 노출에서의 차이는 발견되지 않았다.
간장애
정상부터 중증 장애까지 범위의 간기능을 가진 24명의 시험대상자에서 노보래피드를 이용한 인슐린아스파트에 대한 단회 투여 약동학 시험이 수행되었다. 간장애가 있는 시험대상자들에서, 흡수 속도가 감소했고 변동이 더 컸다.
신장애
정상부터 중증 장애까지 범위의 신기능을 가진 18명의 시험대상자에서 노보래피드를 이용한 인슐린아스파트에 대한 단회 투여 약동학 시험이 수행되었다. 인슐린아스파트의 AUC, Cmax, CL/F 및 Tmax에 대한 크레아티닌 청소율 수치의 분명한 영향은 관찰되지 않았다. 중등증 및 중증 신장애 환자에서의 자료는 제한적이다. 투석 치료가 필요한 신부전 환자는 연구되지 않았다.
소아환자군
소아(만 6~11세) 및 청소년(만 12~18세) 환자에서 이 약은 노보래피드와 비슷한 총 노출 및 최대 농도를 유지하면서도, 노보래피드보다 더 빠른 노출 개시 및 더 높은 초기 인슐린 노출을 나타냈다.
소아 및 청소년에서 이 약의 노출 개시 및 초기 인슐린 노출은 성인에서와 비슷했다. 체중 1 kg 당 0.2 단위를 투여했을 때 이 약의 총 노출은 성인에 비해 소아 및 청소년에서 더 낮았으나, 최대 혈청 인슐린아스파트 농도는 두 연령군 간에 비슷했다.
3) 임상시험 정보 (임상 유효성 및 안전성)
이 약은 3개의 무작위배정, 유효성 및 안전성 임상시험(18-26주 투여)에서 제1형 당뇨병(1,143명) 및 제2형 당뇨병(925명) 성인 환자 2,068명에서 연구되었다. 뿐만 아니라, 이 약은 777명의 소아 제1형 당뇨병 환자에 대해 무작위배정, 유효성 및 안전성 임상시험(치료기간 26주)에서 연구되었다. 만 2세 미만의 소아는 시험에 무작위 배정되지 않았다.
제1형 당뇨병 환자
이 약을 식사 시 또는 식후에 투여했을 때 혈당 조절 달성에 대한 이 약의 치료 효과를 평가했다. 이 약을 식사 시에 투여한 경우 HbA1c를 감소시키는 것에서 노보래피드보다 열등하지 않았고, HbA1c 개선은 통계적으로 유의하게 이 약에서 더 유리했다. 이 약을 식후에 투여한 경우, 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우와 비슷하게 HbA1c 를 감소시켰다(표 3).
표 3 제1형 당뇨병 환자 대상 26주 기저-볼루스(basal-bolus) 임상시험 결과
| |
이 약의 식사 시 투여 +인슐린디터머 |
이 약의 식후 투여 +인슐린디터머 |
노보래피드 식사 시 투여 +인슐린디터머 |
| N |
381 |
382 |
380 |
| HbA1c(%) |
|
|
|
| 베이스라인→ 시험 종료 시 |
7.6 → 7.3 |
7.6 → 7.5 |
7.6 → 7.4 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-0.32 |
-0.13 |
-0.17 |
| 추정 치료 차이 |
-0.15 [-0.23;-0.07]CE |
0.04 [-0.04;0.12]D |
|
| HbA1c(mmol/mol) |
|
|
|
| 베이스라인→ 시험 종료 시 |
59.7 → 56.4 |
59.9 → 58.6 |
59.3 → 57.6 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-3.46 |
-1.37 |
-1.84 |
| 추정 치료 차이 |
-1.62 [-2.50;-0.73]CE |
0.47[-0.41;1.36]D |
|
| 식후 2시간 포도당 증가치(mmol/L)A |
|
|
|
| 베이스라인→ 시험 종료 시 |
6.1 → 5.9 |
6.1 → 6.7 |
6.2 → 6.6 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-0.29 |
0.67 |
0.38 |
| 추정 치료 차이 |
-0.67 [-1.29;-0.04]CE |
0.30 [-0.34;0.93]D |
|
| 식후 1시간 포도당 증가치(mmol/L)A |
|
|
|
| 베이스라인→ 시험 종료 시 |
5.4 → 4.7 |
5.4 → 6.6 |
5.7 → 5.9 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-0.84 |
1.27 |
0.34 |
| 추정 치료 차이 |
-1.18[-1.65;-0.71]CE |
0.93[0.46;1.40]D |
|
| 체중(kg) |
|
|
|
| 베이스라인→ 시험 종료 시 |
78.6 → 79.2 |
80.5 → 81.2 |
80.2 → 80.7 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
0.67 |
0.70 |
0.55 |
| 추정 치료 차이 |
0.12 [-0.30;0.55]C |
0.16 [-0.27;0.58]D |
|
| 환자-년 노출(patient year of exposure) 당 관찰된 중증 또는 BG로 확인된 저혈당B 비율(환자 백분율) |
59.0 (92.7) |
54.4 (95.0) |
58.7 (97.4) |
| 추정 비율비 |
1.01 [0.88;1.15]C |
0.92 [0.81;1.06]D |
|
| 베이스라인, 시험 종료 시 수치는 이용 가능한 마지막 관찰값의 평균에 근거함. 95% 신뢰구간은 ‘[]’ 안에 기재되어 있음. A식사 검사(Meal test) B중증 저혈당(다른 사람의 도움이 필요한 에피소드) 또는 혈당 수치(blood glucose, BG)로 확인된 저혈당(증상에 관계없이 3.1 mmol/L 미만의 혈장포도당으로 확인된 에피소드로 정의됨). C 이 차이는 이 약을 식사 시 투여한 경우 - 노보래피드를 식사 시 투여한 경우임 D 이 차이는 이 약을 식후에 투여한 경우 - 노보래피드를 식사 시 투여한 경우임 E 이 약을 식사 시 투여한 경우에 통계적으로 유의하게 유리함 |
이 약을 식사 시에 투여 받은 환자의 33.3%가 목표 HbA1c 수치인 < 7%에 도달한 것에 비해, 이 약을 식후에 투여 받은 환자의 23.3%, 노보래피드를 식사 시에 투여 받은 환자의 28.2%가 목표 HbA1c 수치에 도달했다. HbA1c < 7% 달성에 대한 추정 오즈비는 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 이 약을 식사 시에 투여한 경우에 통계적으로 유의하게 더 컸다(오즈비: 1.47 [1.02; 2.13]95% CI). 이 약을 식후에 투여한 경우와 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 나타나지 않았다.
이 약을 식사 시에 투여한 경우 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 식후 1시간 및 2시간째의 혈당 증가를 유의하게 감소시켰다. 이 약을 식후에 투여한 경우, 노보래피드를 식사 시에 투여한 경우에 비해 식후 1시간째 혈당 증가량은 더 높았고 식후 2시간째 혈당 증가량은 비슷했다(표 3).
임상시험 종료 시 총 볼루스 인슐린 용량의 중간값은 식사 시 투여한 이 약, 식후에 투여한 이 약, 그리고 식사 시 투여한 노보래피드에 대하여 비슷했다(베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 변화: 식사 시 투여한 이 약: 0.33→0.39 units/kg/day; 식후에 투여한 이 약: 0.35→0.39 units/kg/day; 그리고 식사 시 투여한 노보래피드: 0.36→0.38 units/kg/day). 베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지 총 기저 인슐린 용량 중간값의 변화는 식사 시 투여한 이 약(0.41→0.39 units/kg/day), 식후에 투여한 이약(0.43→0.42 units/kg/day), 그리고 식사 시 투여한 노보래피드(0.43→0.43 units/kg/day)에 대하여 비슷했다.
제2형 당뇨병 환자
베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 HbA1c 감소는 노보래피드를 투여한 경우에 비해 열등하지 않은 것으로 확인되었다(표 4).
표 4 제2형 당뇨병 환자 대상 26주 기저-볼루스(basal-bolus) 임상시험 결과
| |
이 약 +인슐린글라진 |
노보래피드 +인슐린글라진 |
| N |
345 |
344 |
| HbA1c(%) |
|
|
| 베이스라인 → 시험 종료 시 |
8.0 → 6.6 |
7.9 → 6.6 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-1.38 |
-1.36 |
| 추정 치료 차이 |
-0.02[-0.15;0.10] |
| HbA1c(mmol/mol) |
|
|
| 베이스라인 → 시험 종료 시 |
63.5 → 49.0 |
62.7 → 48.6 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-15.10 |
-14.86 |
| 추정 치료 차이 |
-0.24 [-1.60;1.11] |
| 식후 2시간 포도당 증가치(mmol/L)A |
|
|
| 베이스라인 → 시험 종료 시 |
7.6 → 4.6 |
7.3 → 4.9 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-3.24 |
-2.87 |
| 추정 치료 차이 |
-0.36 [-0.81;0.08] |
| 식후 1시간 포도당 증가치(mmol/L)A |
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| 베이스라인 → 시험 종료 시 |
6.0 → 4.1 |
5.9 → 4.6 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
-2.14 |
-1.55 |
| 추정 치료 차이 |
-0.59 [-1.09;-0.09]C |
| 체중(kg) |
|
|
| 베이스라인 → 시험 종료 시 |
89.0 → 91.6 |
88.3 → 90.8 |
| 보정된 베이스라인으로부터의 변화 |
2.68 |
2.67 |
| 추정 치료 차이 |
0.00 [-0.60;0.61] |
| 환자-년 노출(patient year of exposure) 당 관찰된 중증 또는 BG로 확인된 저혈당B 발생률(환자 백분율) |
17.9 (76.8) |
16.6 (73.3) |
| 추정 비율비 |
1.09 [0.88;1.36] |
| 베이스라인, 시험 종료 시 수치는 이용 가능한 마지막 관찰값의 평균에 근거함. 95% 신뢰구간은 ‘[]’ 안에 기재되어 있음. A식사 검사(Meal test) B중증 저혈당(다른 사람의 도움이 필요한 에피소드) 또는 혈당 수치(blood glucose, BG)로 확인된 저혈당(증상에 관계없이 3.1 mmol/L 미만의 혈장포도당으로 확인된 에피소드로 정의됨). C 이 약이 통계적으로 유의하게 유리함 |
식후 투여는 제2형 당뇨병 환자에서 연구되지 않았다.
이 약으로 치료 받은 환자의 74.8%가 목표 HbA1c 수치인 < 7%에 도달한 것에 비해, 노보래피드로 치료 받은 환자의 75.9%가 목표 HbA1c 수치에 도달했다. HbA1c < 7% 달성에 대한 추정 오즈비에서 이 약과 노보래피드 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
임상시험 종료 시 총 볼루스 인슐린 용량의 중간값은 이 약과 노보래피드에 대하여 비슷했다(베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지의 변화: 이 약: 0.21→0.49 units/kg/day 및 노보래피드: 0.21→0.51 units/kg/day). 베이스라인으로부터 임상시험 종료 시까지 총 기저 인슐린 용량 중간값의 변화는 이 약(0.56→0.53 units/kg/day)과 노보래피드(0.52→0.48 units/kg/day)에 대하여 비슷했다.
고령자
세 개의 대조 임상 시험에서, 이 약으로 치료 받은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병 환자 1,219명 중 192명(16%)이 만 65세 이상이었고, 1,219명 중 24명(2%)이 만 75세 이상이었다. 고령 환자와 더 젊은 환자 간에 안전성이나 유효성에서 전체적인 차이는 관찰되지 않았다.
지속적 피하 인슐린 주입(Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)
6주, 무작위 배정(2:1), 이중-눈가림, 평행군, 활성약 대조 임상시험에서 제1형 당뇨병 성인 환자들을 대상으로 CSII 시스템을 통해 투여된 이 약과 노보래피드의 적합성(compatibility)을 평가했다. 이 약 투여군(N=25)과 노보래피드군(N=12) 모두에서 현미경으로 확인된 주입 세트 막힘 사례는 없었다. 이 약 투여군에서 두 명의 환자가 각각 두 건의 치료 중 발생한 주입 부위 반응을 보고했다.
2주 교차 임상시험에서, 이 약은 노보래피드를 CSII로 투여한 경우에 비해 식후 1시간 및 2시간째 각각의 혈당 반응과 관련하여 표준화된 식사 시험 후 더 큰 식후 혈당 강하 효과를 나타냈다(치료 차이: -0.50 mmol/L [-1.07; 0.07]95% CI 및 -0.99 mmol/L [-1.95; -0.03]95% CI).
소아
이 약의 유효성 및 안전성이 만 1세 이상 18세 미만 소아 및 청소년 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 한 1:1:1 무작위 배정 활성약 대조 임상 시험에서 26주동안 연구되었다 (N=777). 이 임상시험에서 이 약을 식사 시(식사 0-2분 전) 또는 식후(식사 시작 20분 후) 투여했을 때의 유효성 및 안전성이 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교되었으며, 두 제품 모두 인슐린 데글루덱과 병용투여했다.
이 약을 식사 시 투여한 군은 만 2-5세의 소아 16명, 만 6-11세의 소아 100명, 그리고 만 12-17세의 청소년 144명을 포함했다. 이 약을 식후 투여한 군은 만 2-5세의 소아 16명, 만 6-11세의 소아 100명, 그리고 만 12-17세의 청소년 143명을 포함했다.
HbA1c 변화로 볼 때 (ETD: -0.17% [-0.30; -0.03]95% CI) 이 약을 식사 시 투여했을 때 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교하여 혈당 조절면에서 우월한 것으로 나타났다. 이 약을 식후 투여했을 때 노보래피드를 식사 시 투여했을 때와 비교하여 혈당 조절 면에서 비열등한 것으로 나타났다. (ETD: 0.13% [-0.01; 0.26]95% CI)
이 약을 식사 시 투여했을 때 3번의 주된 식사 후 1시간 뒤 혈당 증가량 평균이 노보래피드와 비교하여 통계학적으로 유의한 개선을 나타냈다(SMPG로 측정). 이 약을 식후투여 했을 때 보다는 노보래피드를 식사 시 투여한 것이 유리했다.
노보래피드와 비교하였을 때 중증 또는 혈당으로 확인된 저혈당증의 전반적인 위험 증가는 관찰되지 않았다. 관찰된 효과 및 안전성 프로파일은 모든 연령군간에 동등했다.
4) 비임상 정보
인슐린아스파트 노출 후의 전통적인 안전성 약리학, 반복 투여 독성, 유전독성 및 생식 독성 시험에 근거할 때 비임상 자료는 사람에 대하여 특별한 위험이 없음을 나타낸다. 인슐린 및 IGF-1 수용체 부위에 대한 결합 및 세포 성장에 대한 영향을 포함한 in vitro 시험에서, 인슐린아스파트는 사람 인슐린과 흡사한 방식으로 반응을 보였다. 연구들은 또한 인슐린 수용체에 결합한 인슐린아스파트의 해리가 사람 인슐린과 동등함을 입증하였다. |
전문/일반
