드러그인포 약품 상세정보 - 쿠발라용해정100mg(사프롭테린이염산염)

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제품성상

미백색 내지 미황색 원형의 용해정 [제형정보 확인]

포장·유통단위

30정/병, 120정/병

포장·코드단위

약품규격	단위	대표코드	표준코드	비고
100밀리그램	120 정	8806597010307	8806597010321	보관조건: 2℃이상 25℃미만 보관
100밀리그램	30 정	8806597010307	8806597010314	보관조건: 2℃이상 25℃미만 보관

주성분코드

515001ATB [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]

대표코드

8806597010307

보관방법

기밀용기, 2℃이상 25℃미만 보관

효능효과

[적응증 별 검색]

소아 및 성인의 아래의 질환으로 인한 고페닐알라닌혈증의 치료

1. 페닐케톤뇨증

2. 테트라하이드로비옵테린(BH4)결핍증

용법용량

* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.

[처방약어]

이 약의 치료는 페닐케톤뇨증 및 테트라하이드로비옵테린 결핍증의 치료경험이 있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야 한다.

혈중 페닐알라닌 수치를 적절하게 조절하고 영양 균형을 맞추기 위해 이 약의 투여 중에는 음식내 페닐알라닌과 전체 단백질 섭취를 적극적으로 관리해야 한다.

페닐케톤뇨증이나 테트라하이드로비옵테린의 결핍으로 인한 고페닐알라닌혈증의 경우 만성적 상태이기 때문에 이 약의 반응이 확인된 후 장기간 사용해야 한다.

1. 용량

쿠발라는 100 mg 정제로 제공된다. 체중에 따라 계산되는 일일 용량은 가장 가까운 100의 배수로 반올림된다. 예를 들어 계산된 용량이 401 - 450 mg라면 400 mg로 책정해야 하는데, 이는 4정에 해당한다. 계산된 용량이 451 - 499 mg라면 5정에 해당하는 500 mg로 책정한다.

1) 페닐케톤뇨증

성인 및 소아 페닐케톤뇨증 환자에서 쿠발라의 시작 용량은 10 mg/kg (체중) 1일 1회 투여이다. 이 용량은 의사의 판단에 따른 적절한 혈중 페닐알라닌 수치를 달성 및 유지하기 위해 대개 5 - 20 mg/kg/day 범위에서 조정된다.

2) 테트라하이드로비옵테린(BH4) 결핍

성인 및 소아 BH4 결핍 환자에서 쿠발라의 시작 용량은 1일 총 용량 2 – 5 mg/kg(체중) 투여이다. 용량은 20 mg/kg/day까지 조정될 수 있다.

3) 소아

소아용량은 성인과 동일하다.

2. 반응 결정

혈중 페닐알라닌이 지속적으로 높을 경우 발생하는 소아 환자의 신경 장애, 성인 환자의 인지 결함 및 정신장애 등 비가역적인 임상 증상 발생을 피하기 위해 가능한 빨리 이 약의 투여를 시작하는 것이 매우 중요하다.

이 약에 대한 반응은 실험실 검사만으로 사전에 정확하게 결정할 수 없고, 이 약의 투여 후 치료경과등을 통해서 평가할 수 있다. 이 약에 대한 반응은 혈중 페닐알라닌 수치 감소로 결정한다.

투약 반응여부는 30% 이상의 혈중 페닐알라닌 수치 감소 또는 개별 환자에 대해 치료 담당의사가 결정하는 치료적 혈중 페닐알라닌 목표 달성으로 정의할 수 있다.

이 약 투여 시작 전과 권장 시작 용량으로 이 약 투여 1주 후에 혈중 페닐알라닌 수치를 측정해야 한다. 혈중 페닐알라닌 수치 감소가 만족스럽지 않다면 매주 혈중 페닐알라닌 수치를 지속적으로 모니터링하면서 이 약의 용량을 1일 최대 20 mg/kg까지 매주 증량할 수 있다.

1일 20mg/kg의 용량으로 1개월 투약한 후에도 혈중 페닐알라닌 수치가 30%이상 감소하지 않거나, 치료담당의사가 결정한 치료적 혈중 페닐알라닌 목표를 달성하지 못한 환자는 이 약에 반응하지 않는 환자로, 투약을 중단하고 더 이상 이 약으로 치료를 지속해서는 안된다.

이 약에 대한 반응이 확인되면, 반응에 따라 용량을 5-20 mg/kg/day 범위에서 조절할 수 있다.

각 용량 조절 후 1주 또는 2주째에 혈중 페닐알라닌 및 티로신 수치를 검사하고 자주 모니터링하도록 권고한다. 이 약을 투여하는 환자는 페닐알라닌 제한 식이를 지속하고 정기적으로 임상 평가(혈중 페닐알라닌, 티로신, 영양 섭취, 정신운동 발달 모니터링 등)를 받아야 한다.

3. 용량 조절

이 약의 투여는 혈중 페닐알라닌 수치를 원하는 치료학적 수준 이하로 낮추어 줄 수 있다. 혈중 페닐알라닌의 수치를 치료 범위 내로 유지하기 위해 쿠발라의 용량을 조절하거나, 식이 페닐알라닌 섭취 변경이 필요할 수 있다

특히 소아에서 각 용량 조절 후 1-2주째에 혈중 페닐알라닌 및 티로신 수치를 검사하고 그 후에는 치료 담당의사의 지시 하에 자주 모니터링해야 한다.

이 약의 투여 기간 중 혈중 페닐알라닌 수치 조절이 적절하지 않다면, 이 약의 용량 조절을 고려하기 전에 처방 요법과 식이에 대한 환자 순응도를 검토해야 한다.

쿠발라 투여 중단은 의사의 감독하에 이루어져야 한다. 혈중 페닐알라닌 수치가 높아질 수 있기 때문에 모니터링이 보다 자주 이루어져야 할 수있다. 혈중 페닐알라닌 수치를 바람직한 치료 범위 내로 유지하기 위해 식이 변경이 필요할 수 있다.

4. 투약방법

이 정제는 흡수를 높이기 위해 식사와 함께 투여해야 한다.

페닐케톤뇨증 환자의 경우, 쿠발라는 1일 1회 용량으로 투여해야 하며 가능하다면 오전 중 매일 같은 시간에 투여해야 한다.

BH4 결핍 환자의 경우는, 총 1일 용량을 하루에 걸쳐 2-3회 분할 투여한다.

환자가 약병 안에 들어있는 제습제 캡슐을 삼키지 않도록 주의를 주어야 한다.

처방된 개수의 정제를 물컵에 넣어 녹을 때까지 저어야 한다. 정제가 녹는 데는 수 분이 걸릴 수 있다. 정제를 빨리 녹이기 위해 정제를 으깰 수 있다. 용액 내에 작은 입자가 보일 수 있지만 이는 의약품의 효과에 영향을 미치지 않는다. 이 용액은 20분 내에 마셔야 한다.

1) 체중 20 kg 초과 성인 및 소아

1일 용량은 체중에 따라 계산하여 100 mg 단위로 반올림해야 한다.

처방된 개수의 정제를 통째로 삼키거나 120-240 ml 물 또는 사과주스에 녹여 충분히 녹을 때까지 저은 후 복용할 수 있다. 용액 내에 작은 입자가 보일 수 있지만 이는 의약품의 효과에 영향을 미치지 않는다. 정제를 녹인지 20분 이내에 복용한다. 복용 후 남은 용액은 버린다.

2) 체중 20 kg 이하 소아

처방된 1일 총 용량에 따라 알맞은 개수의 100 mg 정제를 표 1-4에 명시된 양의 물에 녹여야 한다. 적합한 눈금이 있는 정확한 측정 기기(예: 약컵 또는 경구 투여 시린지)를 사용하여 정제를 용해할 물의 양을 정확히 측정해야 한다.

이 용액의 일부를 투여해야 하는 경우, 경구 투여 시린지를 사용하여 투여해야 하는 부피만큼 용액을 취한다. 용액은 의약품 투여에 사용할 다른 컵에 옮길 수 있다. 컵을 사용하지 못하는 유소아의 경우, 처방된 1일 용량에 해당하는 용액을 경구 투여 시린지를 사용해 직접 입으로 투여할 수 있다. 10 ml 경구 투여 시린지는 10 ml 이하의 용량을 투여할 때 사용하며 20 ml 경구 투여 시린지는 10 ml가 넘는 용량을 투여할 때 사용한다.

정제를 녹인지 20분 이내에 복용한다. 복용 후 남은 용액은 버린다.

표 1: 체중 20 kg 이하 소아의 2 mg/kg/day 용량 표

체중(kg)	총 용량 (mg/day)	녹여야 할 용해정 개수 (개당 100 mg 기준)	용해 부피 (ml)	투여 용액 부피 (ml)*
2	4	1	80	3
3	6	1	80	5
4	8	1	80	6
5	10	1	80	8
6	12	1	80	10
7	14	1	80	11
8	16	1	80	13
9	18	1	80	14
10	20	1	80	16
11	22	1	80	18
12	24	1	80	19
13	26	1	80	21
14	28	1	80	22
15	30	1	80	24
16	32	1	80	26
17	34	1	80	27
18	36	1	80	29
19	38	1	80	30
20	40	1	80	32

* 1일 총 용량에 대한 부피를 반영

정제를 녹인 지 20분 이내에 사용하지 않은 용액은 버린다.

표 2: 체중 20 kg 이하 소아의 5 mg/kg/day 용량 표

체중(kg)	총 용량 (mg/day)	녹여야 할 용해정 개수(개당 100 mg 기준)	용해 부피 (ml)	투여 용액 부피 (ml)*
2	10	1	40	4
3	15	1	40	6
4	20	1	40	8
5	25	1	40	10
6	30	1	40	12
7	35	1	40	14
8	40	1	40	16
9	45	1	40	18
10	50	1	40	20
11	55	1	40	22
12	60	1	40	24
13	65	1	40	26
14	70	1	40	28
15	75	1	40	30
16	80	1	40	32
17	85	1	40	34
18	90	1	40	36
19	95	1	40	38
20	100	1	40	40

* 1일 총 용량에 대한 부피를 반영

정제를 녹인 지 20분 이내에 사용하지 않은 용액은 버린다.

표 3: 체중 20 kg 이하 소아의 10 mg/kg/day 용량 표

체중(kg)	총 용량 (mg/day)	녹여야 할 용해정 개수(개당 100 mg 기준)	용해 부피 (ml)	투여 용액 부피 (ml)*
2	20	1	20	4
3	30	1	20	6
4	40	1	20	8
5	50	1	20	10
6	60	1	20	12
7	70	1	20	14
8	80	1	20	16
9	90	1	20	18
10	100	1	20	20
11	110	2	40	22
12	120	2	40	24
13	130	2	40	26
14	140	2	40	28
15	150	2	40	30
16	160	2	40	32
17	170	2	40	34
18	180	2	40	36
19	190	2	40	38
20	200	2	40	40

* 1일 총 용량에 대한 부피를 반영

정제를 녹인 지 20분 이내에 사용하지 않은 용액은 버린다.

표 4: 체중 20 kg 이하 소아의 20 mg/kg/day 용량 표

체중(kg)	총 용량 (mg/day)	녹여야 할 용해정 개수(개당 100 mg 기준)	용해 부피 (ml)	투여 용액 부피 (ml)*
2	40	1	20	8
3	60	1	20	12
4	80	1	20	16
5	100	1	20	20
6	120	2	40	24
7	140	2	40	28
8	160	2	40	32
9	180	2	40	36
10	200	2	40	40
11	220	3	60	44
12	240	3	60	48
13	260	3	60	52
14	280	3	60	56
15	300	3	60	60
16	320	4	80	64
17	340	4	80	68
18	360	4	80	72
19	380	4	80	76
20	400	4	80	80

* 1일 총 용량에 대한 부피를 반영

정제를 녹인 지 20분 이내에 사용하지 않은 용액은 버린다.

[BMI지수 계산] [Body Surface Area 계산] [Cockcroft-Gault GFR 계산] [MDRD GFR 계산]

금기

이 약의 유효성분 또는 이 약의 다른 성분에 과민증이 있는 환자

신중투여

1) 65세 이상의 환자에 대한 안정성과 유효성은 확립되어 있지 않다.

2) 이 약의 임부 사용에 대한 자료는 제한적이다.

3) 이 약과 레보도파의 병용투여는 경련의 발생 또는 악화, 흥분성 및 과민성의 증가를 야기할 수 있으므로, 레보도파를 투여하고있는 환자에 이 약을 처방하는 경우 주의를 기울여야한다.

4) 신장애 및 간기능환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립 되어있지 않다.

이상반응

1) 임상시험

임상시험에서 이 약(5-20 mg/kg/day)을 투여 받은 환자 579명 중 약 35%가 약물이상반응을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 두통과 콧물이다.

이후 수행된 소아임상시험에서 이 약(10-20 mg/kg/day)을 투여 받은 만 4세 미만 소아 27명 중 약 30%가 약물이상반응을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 약물이상반응은 아미노산 수치 감소(저페닐알라닌혈증), 구토, 비염이다. 이 약의 주요 임상시험에서 다음과 같은 약물이상반응이 보고되었다.

표 5: 주요 임상시험에서 보고된 약물이상반응

MedDRA 신체기관계(SOC)	MedDRA 권장 용어(PT)	빈도※
신경계 장애	두통	매우 흔함
호흡기, 흉부 및 종격장애	콧물	매우 흔함
호흡기, 흉부 및 종격장애	인후통, 비충혈, 기침	흔함
위장관 장애	설사, 구토, 복통	흔함
대사 및 영양 장애	저페닐알라닌혈증	흔함

※ 빈도는 다음과 같이 정의 된다: 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100, <1/10), 흔하지 않음(≥1/1,000, <1/100), 드묾(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드묾(<1/10,000)

2) 시판 후 조사

다음 이상반응이 시판 후 상황에서 관찰되었다.

- 과민 반응(중대한 알레르기 반응 및 발진 등)

- 소화불량

- 위염

- 메스꺼움

- 식도 통증

- 구강인두 통증

- 인후염

- 식도염

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 58명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.90%(4/58명, 총 5건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

일반적 주의

1) 이 약을 투여하는 환자는 페닐알라닌 제한 식이를 지속하고 정기적으로 임상 평가(혈중 페닐알라닌 및 티로신 수치, 영양 섭취, 정신운동 발달 모니터링 등)를 받아야한다.

2) 이 약의 투여는 혈중 페닐알라닌 수치를 정상 이하로 낮출 수 있다. 영아기 중 혈중 페닐알라닌 수치가 지속적으로 낮게 유지될 경우 발달 장애가 나타날 가능성이 있다. 투여 시 혈중 페닐알라닌 수치를 모니터링한다. 혈중 페닐알라닌 수치를 적절하게 관리하고, 영양균형을 맞추기 위해, 이 약 투여 중에는 음식으로 섭취되는 페닐알라닌 및 전체 단백질 량을 적극적으로 관리해야 한다.

3) 발작 소인이 있는 환자에게 이 약을 사용할 때에는 주의를 기울여야 한다. 이런 환자에서 발작 발생과 발작 악화가 보고된 바 있다.

4) 이 약의 투여 후 상부위장점막염증을 시사하는 위장관 이상반응이 보고되었다. 중대한 이상반응으로 위염 및 식도염이 포함되었다. 치료하지 않은 상태로 방치하면 식도협착, 식도궤양, 위궤양 및 출혈을 포함한 심각한 후유증이 발생할 수 있으며 이와 같은 합병증이 이 약을 투여 받은 환자에게서 보고되었다. 상부위장점막염증의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링 한다.

상호작용

1) 디히드로엽산환원효소 억제제(예: 메토트렉세이트[methotrexate], 트리메토프림[trimethoprim]) 병용 투여는 시험된 바 없지만 이들 의약품은 테트라하이드로비옵테린(BH4) 대사를 저해할 수 있다. 이 약을 투여하는 동안 이런 약물을 사용할 때에는 주의를 기울여야 한다.

2) 테트라하이드로비옵테린(BH4)은 산화질소합성효소의 보조인자이다. 전형적인 NO 공여체(예: 글리세릴 트리니트레이트(GTN), 이소소르비드질산염(ISDN), 니트로프루시드 나트륨(SNP), molsidomin), 포스포디에스테라제-5 (PDE-5) 억제제, 미녹시딜(minoxidil) 등 산화질소(NO) 대사나 작용에 영향을 미쳐 혈관확장을 야기하는 모든 약물과 이 약을 병용하는 동안에는 주의를 기울여야 한다.

3) 레보도파 치료를 받는 환자에게 이 약을 처방할 때에는 주의를 기울여야 한다. 테트라하이드로비옵테린(BH4) 결핍 환자에게 레보도파와 이 약을 동시 투여하였을 때 발작, 발작 악화, 흥분 증가 및 과민이 관찰되었다.

임부에 대한 투여

[임부금기 성분 조회]

1) 임부

이 약의 임부사용에 대한 자료는 제한적이다. 동물 시험에서는 임신, 배태아 발생, 출산 또는 출생 후 발달에서의 직접 또는 간접적인 유해한 영향은 나타나지 않았다.

페닐케톤뇨증 여성의 임신 576건 및 정상 출산 414건에 대해 실시한 모체 페닐 케톤뇨증 협력 시험에서 얻은 질병 관련 모체 및/또는 배태아 위험 자료에 따르 면 600 μmol/l가 넘는 조절되지 않는 페닐알라닌 수치가 신경, 심장, 얼굴 이형 증, 성장 이상의 높은 발생과 관련되는 것으로 입증되었다.

따라서 임신 전 및 임신 동안에 모체 및 태아를 위한 모체의 혈중 페닐알라닌 수치가 엄격하게 조절되어야 한다. 임신 전과 임신 기간 동안 모체의 페닐알라닌 수치가 확실하게 조절되지 않는다면 모체와 태아에게 해로울 수 있다. 임신 전과 임신 기간 동안 의사의 감독하에 식이 페닐알라닌 섭취를 제한하는 것이 이런 환자군에서의 일차 치료법이다. 엄격한 식이요법 관리에도 혈중 페닐알라닌 수치가 적절히 감소되지 않는 경우에만 이 약의 사용을 고려해야한다. 임부에게 처방할 때에는 주의를 기울여야한다.

2) 수태능

전임상 시험에서 이 약이 수컷 및 암컷의 수태능에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.

수유부에 대한 투여

사프롭테린 또는 대사체가 사람 모유로 배설되는지 알려져 있지 않다. 이 약을 수유부에게 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.

과량투여 및 처치

사프롭테린이염산염을 권장 최대 용량인 1일 20 mg/kg을 초과하여 투여한 뒤에 어지러움이 보고되었다. 과량투여에 대한 치료는 증상에 따라 이루어져야 한다. 치료 용량 이상의 단회 용량 100 mg/kg(최대 권장 용량의 5배) 투여에서 QT 간격 단축(-8.32 msec)이 관찰되었다. 기존에 QT 간격 단축이 있는 환자(예: 가족성 QT 단축 증후군이 있는 환자) 관리에서 이 점을 고려해야한다.

보관 및 취급상의 주의

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지면에서 바람직 하지 않으므로 이를 주의한다.

3) 환자가 약병 안에 들어있는 제습제 캡슐을 삼키지 않도록 주의를 주어야 한다. 사용하지 않은 의약품이나 폐기물은 현지 요건에 따라 폐기해야 한다.

기타

[약리학 및 비임상/임상 자료]

1) 임상시험

쿠발라(사프롭테린이염산염)의 제3상 임상 개발 프로그램에는 페닐케톤뇨증 환자를 대상으로 실시한 무작위배정, 위약 대조 시험 2개가 포함되었다. 이들 시험 결과에서 혈중 페닐알라닌 수치를 낮추고 식이 페닐알라닌의 내성을 증가시킬 수 있는 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 유효성이 입증되었다.

시험 1은 쿠발라 (사프롭테린이염산염)에 반응하는 페닐케톤뇨증 환자 88명에서 실시한 다기관, 이중눈가림, 위약 대조 시험이었다. 휴약기 이후, 환자들을 쿠발라(사프롭테린이염산염) 10 mg/kg/day투여군(N=41) 또는 위약군(N=47)에 동등하게 무작위배정하고 6주간 투여하였다.

유효성은 제6주에 베이스라인 대비 혈중 페닐알라닌(수치 평균 변화로 평가하였으며 이를 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 투여군과 위약군 간 비교하였다(표 6 참조). 그 결과에서, 베이스라인 평균(±SD) 혈중 페닐알라닌 수치는 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 투여군의 경우 843 (±300) µmol/L 위약군의 경우 888 (±323) µmol/L로 나타났다. 제6주 시점에서의 평균(±SD) 혈중 페닐알라닌 수치는 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 투여군에서 607 (±377) µmol/L, 위약군에서 891 (±348) µmol/L이었다. 제6주에 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 투여군과 위약군의 혈중페닐알라닌 수치 평균 변화는 각각 -239 및 6 µmol/L이었다(평균 백분율 변화는 각각 -29% (±32) 및 3% (±33)). 이 군간 차이는 통계적으로 유의했다(p < 0.001).

표 6: 시험 1의 혈중 페닐알라닌 결과
	쿠발라(N=41)	위약(N=47)
베이스라인 혈중 페닐알라닌 수치* (µmol/L)
평균(±SD)	843 (±300)	888 (±323)
백분위수(25th, 75th)	620, 990	618, 1141
제6주 혈중 페닐알라닌 수치* (µmol/L)
평균(±SD)	607 (±377)	891 (±348)
백분위수(25th, 75th)	307, 812	619, 1143
제6주에서의 베이스라인 대비 혈중 페닐알라닌 평균 변화(µmol/L)
보정 평균(±SE) †	-239 (±38)	6 (±36)
백분위수(25th, 75th)	-397, -92	-96, 93
제6주에서의 베이스라인 대비 혈중 페닐알라닌 평균 백분율 변화(µmol/L)
평균(±SD)	-29 (±32)	3 (±33)
백분위수(25th, 75th)	-61, -11	-13, 12

*이 표에 제시된 평균 베이스라인 수치는 투여 전 수치 3개(Wk -2, Wk -1, Wk 0)의 평균이다. 쿠발라 (사프롭테린이염산염)또는 위약 투여는 Wk 0에 시작했다.

†p-값 < 0.001, 제6주에서 베이스라인 대비 혈중 페닐알라닌 수치 변화를 응답 변수로 하고 두 투여군과 베이스라인 혈중 페닐알라닌 수치를 공변량으로 하는 ANCOVA 모델에서 보정된 평균 및 표준 오차.

쿠발라(사프롭테린이염산염) 투여군에서 혈중 페닐알라닌 변화는 제1주부터 나타났으며 제6주까지 유지되었다(그림 1).

그림 1: 시험 1에서 시간 경과에 따른 평균 혈중 페닐알라닌 수치*

EMB000027d00744

*오차막대는 95% 신뢰구간을 나타낸다.

시험 2는 10주 위약 대조 시험으로 안정적인 페닐알라닌 제한 식이로 혈중 페닐알라닌 수치가 조절되는 페닐케톤뇨증 환자(등록 시 혈중 페닐알라닌 ≤ 480 μmol/l)가 쿠발라(사프롭테린이염산염) 20 mg/kg/day (n=33) 요법 또는 위약(n=12)에 3:1 비율로 무작위배정되었다. 쿠발라(사프롭테린이염산염) 20 mg/kg/day 투여 3주 후, 혈중 페닐알라닌 수치가 유의하게 감소되었다. 이 군에서 베이스라인 대비 혈중 페닐알라닌 수치의 평균 ± SD 감소는 149 ±134 μmol/l이었다(p<0.001). 3주 후 쿠발라(사프롭테린이염산염) 및 위약 투여군 시험대상자는 페닐알라닌 제한 식이를 지속하였고 혈중 페닐알라닌 수치를 <360 μmol/l로 유지하려는 목표로 표준 페닐알라닌 보충제를 사용해 식이 페닐알라닌 섭취를 늘리거나 줄였다. 쿠발라(사프롭테린이염산염) 투여군과 위약군 간 식이 페닐알라닌 내성에 유의한 차이가 있었다. 식이 페닐알라닌 내성의 평균 ± SD 증가는 쿠발라(사프롭테린이염산염) 20 mg/kg/day 투여군에서 17.5 ±13.3 mg/kg/day, 위약군에서 3.3 ± 5.3 mg/kg/day이었다(p=0.006). 쿠발라(사프롭테린이염산염) 투여군에서 평균 ± SD 총 식이 페닐알라닌 내성은 투여 전 15.7 ± 7.2 mg/kg/day이었으며, 쿠발라(사프롭테린이염산염) 20 mg/kg/day투여 중에는 38.4 ± 21.6 mg/kg/day이었다.

용량 반응

용량-반응은 쿠발라(사프롭테린이염산염) 투여에 반응하고 시험 1을 완료한 환자 80명이 6주간 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 3가지 다른 용량으로 집중 용량 적정을 진행한 다기관, 공개, 연장 시험(시험 3)에서 평가하였다. 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 세 가지 용량(5, 20, 10 mg/kg/day)을 순서대로 연속 2주 과정으로 투여하였다. 각 용량 수준으로 2주간 투여한 후 혈중 페닐알라닌 수치를 모니터링하였다. 베이스라인에서 평균(±SD) 혈중 페닐알라닌은 844 (±398) µmol/L이었다. 각 5, 10, 20 mg/kg/day 용량 투여 종료 시, 평균(±SD) 혈중 페닐알라닌 수치는 각각 744 (±384) µmol/L, 640 (±382) µmol/L, 581 (±399) µmol/L이었다(표 7).

표 7: 시험 3 집중 용량 적정 혈중 페닐알라닌 결과

쿠발라 용량 수준 (mg/kg/day)	환자 수	평균(±SD) 혈중 페닐알라닌 수치(µmol/L)	제0주 대비 혈중 페닐알라닌 수치 평균 변화(±SD)(µmol/L)
베이스라인 (투여 전)	80	844 (±398)	—
5	80	744 (±384)	-100 (±295)
10	80	640 (±382)	-204 (±303)
20	80	581 (±399)	-263 (±318)

소아

페닐케톤뇨증 확진을 받은 만 4세 미만 소아에서 실시한 다기관, 공개, 무작위배정, 대조시험(시험 4) 에서 쿠발라(사프롭테린이염산염)의 안전성, 유효성, 집단 약동학을 시험하였다.

만 4세 미만 소아 페닐케톤뇨증 환자 56명이 26주 시험기간 동안 10 mg/kg/day 쿠발라(사프롭테린이염산염)과 페닐알라닌 제한 식이를 병용하는 군(n=27) 또는 페닐알라닌 제한 식이만 실시하는 군(n=29)에 1:1로 무작위배정되었다.

26주 시험 기간 동안 식이 섭취를 모니터링하며 모든 환자가 혈중 페닐알라닌 수치를 120 - 360 µmol/L 범위(120 µmol/L 이상 360 µmol/L 미만으로 정의)로 유지하는 것을 목표로 하였다. 약 4주 후, 환자의 페닐알라닌 내성이 베이스라인 대비 20% 이상 증가하지 않았다면 쿠발라(사프롭테린이염산염) 을 20 mg/kg/day로 한 단계 증량하였다.

시험 4의 결과에 따르면 10 또는 20 mg/kg/day 용량의 쿠발라(사프롭테린이염산염)매일 투여와 페닐알라닌제한 식이를 병용하였을 때 식이 페닐알라닌 제한만 실시하였을 때보다 식이 페닐알라닌 내성이 통계적으로 유의하게 개선되었으며 혈중 페닐알라닌 수치가 목표 범위(120 - 360 µmol/L)로 유지되었다. 쿠발라(사프롭테린이염산염)과 페닐알라닌제한군의 보정 평균 식이 페닐알라닌 내성은 80.6 mg/kg/day로 식이 페닐알라닌 요법만 사용한 군의 보정 평균 식이 페닐알라닌 내성(50.1 mg/kg/day) 보다 유의하게 높았다(p<0.001).

연장기간을 포함한 임상시험 기간(3.5년)동안 이 약의 투여와 페닐알라닌 제한 식이요법의 병행으로 환자의 식이 페닐알라닌 내성에 대한 유익성이 지속되었다.

동일한 활성 성분을 가진 다른 제형이나 허가되지 않은 테트라하이드로비옵테린(BH4) 제제를 사용하여 테트라하이드로비옵테린(BH4) 결핍이 있는 만4세 미만 환자에서 수행된 시험은 제한적이다.

2) 약동학

흡수

사프롭테린은 정제를 물에 녹인 상태로 의 경구 투여 후 흡수되며 공복 투여 후 3-4시간에 최대 혈중 농도(Cmax)에 도달되었다. 사프롭테린의 흡수율과 흡수 정도는 음식의 영향을 받는다. 사프롭테린의 흡수는 고지방, 고칼로리 식사 후의 경우가 공복 시보다 높아 평균적으로 투여 후 4-5시간에 40-85% 높은 최대 혈중 농도에 도달하였다.

경구 투여 후 절대 생체이용률 또는 사람의 생체이용률은 알려져 있지 않다.

분포

비임상시험에서 총 및 환원 비옵테린 농도 수준으로 평가했을 때 사프롭테린은 신장, 부신, 간에 주로 분포되었다. 랫트에서 정맥 방사선표지 사프롭테린 투여 후, 방사성물질이 태아에 분포한 것으로 나타났다.

대사

사프롭테린이염산염은 주로 간에서 디하이드로비옵테린과 비옵테린으로 대사된다. 사프롭테린이염산염은 자연적으로 발생하는 6R-테트라하이드로비옵테린(6R-BH4)의 합성형이기 때문에 6R-테트라하이드로비옵테린(6R-BH4) 재생을 포함해 동일한 대사과정이 이루어지는 것으로 합리적으로 예상할 수 있다.

배설

랫트에서 정맥 투여 후, 사프롭테린 이염산염은 주로 소변으로 제거된다. 경구 투여 후에는 주로 대변으로 제거되며 일부만 소변으로 제거된다.

집단 약동학

출생 후부터 만 49세까지의 환자를 포함하는 사프롭테린 집단 약동학 분석에서 체중이 제거율이나 분포 용적에 크게 영향을 미치는 유일한 공변량인 것으로 나타났다.

약물 상호작용

생체 외 시험에 근거하면 사프롭테린이염산염은는 치료 용량에서 내장 내 p-당단백(P-gp) 및 유방암 저항성 단백질(BCRP)을 억제할 가능성이 있으며, 장내 BCRP(IC50=267 μM) 억제 능력이 P-gp(IC50=158 μM) 억제 능력보다 낮다. 건강한 지원자의 경우, 최대 치료 용량 20 mg/kg 으로 쿠발라를 단회 용량 투여했을 때 병용 투여한 디곡신(P-gp 기질) 단회 용량 약동학에 영향을 미치지 않았다. 생체 외 및 생체 내 시험 결과에 따르면 쿠발라 병용 투여는 BCRP 기질 약물에 대한 전신약물노출을 증가시킬 가능성이 낮다.

3) 전임상 안전성

안전성 약리학(CNS, 호흡계, 심혈관계, 비뇨생식계) 및 생식 독성에 대한 기존 시험에 기초하여 비임상 자료는 사람에 대한 특별한 유해성을 보이지 않았다.

마모셋 원숭이에게 체표면적을 기준으로 사람에서 관찰된 최대 용량의 약 2.6배인 최대 320 mg/kg의 경구 용량을 만성적으로 투여한 후 신장 변화는 관찰되지 않았다.

랫트와 토끼에서 체표면적을 기준으로 사람에서 권장되는 최고 용량의 약 3-10배 수준에서 기형유발 활성의 명확한 증거는 관찰되지 않았다.

정맥 투여 시 랫트에서 총 비옵테린이 모유 분비가 나타났다. 랫트에서 10 mg/kg 사프롭테린 이염산염 경구 투여 후 태아나 모유에서 총 비옵테린 농도 증가가 관찰되지 않았다.

정보요약

드럭인포 의약품 요약/상세정보

코드 및 분류정보

항목	내용
주성분코드	515001ATB [동일한 주성분코드를 가진 오리지날 또는 제네릭 의약품 조회]
대표코드	8806597010307
BIT 약효분류	내분비계 및 대사관련약물 (Endocrice & Metabolic System Related Agents)
ATC 코드	sapropterin / A16AX07 [코드분류상세설명] [ATC코드예측]
복지부분류코드	399 (따로 분류되지 않는 대사성 의약품 )
Drugs By Indication	[전체보기]
Drugs By Classification	[전체보기]

제품정보

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청구코드(KD코드) 비급여점검코드 상한금액	659701030 [보험코드에 따른 약품기본정보 직접조회] \19,278 원/1정(2019.09.01)(최신약가) \20,000 원/1정(2019.06.01)(변경전약가) [상병코드조회] [질병코드집 다운로드]
제품성상	미백색 내지 미황색 원형의 용해정 [제형정보 확인]
포장·유통단위	30정/병, 120정/병
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