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1) 임상적 경험
① 이전에 치료받은 환자(Previously treated patients, PTPs)
이전에 치료받은 중증의 A형 혈우병(중증의 A형 혈우병에 해당하는 유전적변이를 갖거나 내인성 FVIII활성이 1% 미만)환자를 대상으로 한 5건의 완료된 시험(Study 1, 2, 3 및 2개의 약동학 시험)에서 평가하였다. 총 276명의 임상시험 대상자가 이 약을 투여 받았다. 69명(25.0%)은 12세 미만의 소아환자였고, 25명(9.1%)은 청소년(12세∼18세 미만), 182명(65.9%)은 성인(18세 이상)이었다. 200명의 대상자가 최소 104주(2년) 동안 투여 받았다. 151명의 대상자가 최소 156주(3년) 동안 투여 받았으며, 107명의 대상자는 최소 208주(4년) 동안 투여 받았다.
총 노출일은 80,848 일이며, 대상자 당 중앙값 294(범위: 1∼735)을 갖는다. 이상사례는 총 893.72 환자-년수(subject-years)동안 확인되었다.
총 주입 횟수는 82,024 회이며, 대상자 당 중앙값 303.5(범위: 1∼755)을 갖는다.
약물이상반응은 이 약의 투여와 관련이 있는 것으로 평가된 이상사례로 간주된다.
약물이상반응(ADRs)은 일상적인 예방 또는 출혈 발생 시 치료에 따른 약물 투여를 받은 대상자 276명 중 11명(4.0%)에서 보고되었다.
이 약의 약물이상반응(발현율 ≥0.5%)은 관절통, 권태, 근육통, 두통, 발진이었다. 이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
약물이상반응에서 소아와 성인 대상자에 대한 나이에 따른 차이는 관찰되지 않았다. 이전에 치료받은 환자 (PTPs)에서의 약물이상반응은 아래 표 2에 요약하였다. 1명의 대상자는 약물이상반응인 발진으로 인하여 연구를 중단 하였다. 연구 중에 저해제는 검출되지 않았고 아나필락시스도 보고되지 않았다.
표 2: 이전에 치료받은 환자(PTPs)에서 보고된 약물이상반응
| 기관 분류(MedDRA2) |
약물이상반응 |
임상시험 대상자 수 = 276명* |
| 임상시험 대상자 수(%) |
빈도 분류3 |
| 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100) |
| 각종 신경계 장애 |
두통 어지러움 미각이상 |
2(0.7) 1(0.4) 1(0.4) |
흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 각종 심장 장애 |
서맥 |
1(0.4) |
흔하지 않게 |
| 각종 혈관 장애 |
고혈압 안면의 홍조 혈관병증1 |
1(0.4) 1(0.4) 1(0.4) |
흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 호흡기, 흉곽, 종격 장애 |
기침 |
1(0.4) |
흔하지 않게 |
| 각종 위장관 장애 |
하복부 통증 |
1(0.4) |
흔하지 않게 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
발진 |
2(0.7) |
흔하지 않게 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
관절통 근육통 등허리 통증 관절 부종 |
2(0.7) 2(0.7) 1(0.4) 1(0.4) |
흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 전신장애 및 투여부위 병태 |
권태 흉통 한랭감 열감 |
2(0.7) 1(0.4) 1(0.4) 1(0.4) |
흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 흔하지 않게 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
시술 관련 저혈압 |
1(0.4) |
흔하지 않게 |
* 이 약의 임상 프로그램은 5건의 완료된 시험에서 일상적인 예방 또는 출혈 발생 시 치료법으로 투여받은 이전에 치료받은 환자(PTPs) 276명의 환자를 포함한다.
1 임상 연구자 용어: 이 약의 주입 후 혈관통
2 MedDRA version 15.0
3 약물이상반응 빈도는 다음의 등급으로 분류한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ∼ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ∼ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ∼ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000)
② 이전에 치료받지 않은 환자(Previously untreated patients, PUPs)
중증의 A형 혈우병(내인성 FVIII 활성 1% 미만) 환자 103명을 대상으로 한 1건의 완료된 임상시험 (Study 4)에서 이 약의 안전성이 평가되었다. 등록 시 중위 연령은 0.58세 (범위 : 0.02-4세)이었다. 전체적인 치료 주 수의 중앙값은 64.24 (범위 : 0.0-206.8주)이었다. 노출일 수가 최소 10일 이상인 임상시험 대상자 수는 87명 (84.5 %), 최소 20일 이상인 임상시험 대상자수는 85명 (82.5 %)이었으며, 노출일 수가 최소 50일 이상인 임상시험 대상자수는 81명 (78.6 %)이었다.
이상사례는 총 140.44 환자-년수(subject-years)동안 확인되었다. 이 약으로 치료받은 103명의 환자 중 29명 (28.2 %)에서 약물이상반응이 보고되었다. 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)에서의 약물이상반응은 표 3에 요약하였다.
표 3: 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)에서 보고된 약물이상반응
| MedDRA1 기관분류 |
약물이상반응 |
N=103명2 |
| 임상시험 대상자 수(%) |
빈도 분류3 |
| 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10) |
| 매우 흔하게 (≥1/10) |
| 혈액 및 림프계 장애 |
제VIII 인자 억제 |
28(27.2) |
매우 흔하게 |
| 전신 장애 및 투여부위 병태 |
기기 관련 혈전증4 |
2(1.9) |
흔하게 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
구진 발진 |
1(1.0) |
흔하게 |
1 MedDRA version 22.0
2 이 약의 임상 프로그램은 1건의 시험에서 일상적 예방요법 또는 출혈 발생 시 치료법으로 투여받은 이전에 치료받지 않은 환자(PUPs) 103명을 포함한다.
3 약물이상반응 빈도는 다음의 등급으로 분류한다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ∼ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ∼ <1/100); 드물게(≥1/10,000 ∼ <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000)
4 기기 관련 혈전증 및 심부정맥 혈전증을 포함하며, 각 사례는 유치 중심정맥카테터가 있는 1명의 시험 대상자에서 발생하였다.
2) 국외 시판 후 경험
시판 후 경험에서 아래의 약물이상반응이 보고되었다.
• 제VIII 인자 저해제 형성
• 과민성
3) 면역원성
임상시험(Study 1, 2, 3 및 2개의 약동학 시험)에서 이전에 치료받은 환자(PTPs)는 VIII 인자에 대한 중화항체(저해제)가 형성되지 않았다.
이전에 치료받지 않은 환자(PUPs)를 대상으로 한 Study 4에서 28명의 시험대상자에서 중화항체(저해제)의 형성이 관찰되었으며, 그 중 14 명은 높은 역가의 저해제가 확인되었다. 노출일(ED) 마일스톤 이후 저해제 검사를 받은 대상자 또는 시험 중 어느때라도 저해제가 형성된 대상자를 근거로 한 인자 VIII 저해제 발생율은 다음과 같다.
• 노출일 수가 최소 10일인 시험대상자 28/90명(31.11 %)
• 노출일 수가 최소 50일인 시험대상자 28/86명(32.56 %)
28명 시험대상자의 저해제 형성까지 시간의 중앙값은 노출일(ED) 9일이었다(사분위간 범위 : 6.5-12).
4) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 26명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 53.85%(14/26명, 총 18건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 없었으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 아래 표에 나열하였다.
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예상하지 못한 약물이상반응
3.85%(1/26명, 1건)
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흔하게 (≥1%)
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전신장애 및 투여부위 병태
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피로
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전문/일반
