가. 심혈관계 안전성
인슐린 글라진 및 릭시세나티드의 심혈관계 안전성이 각각 ORIGIN 및 ELIXA 시험에서 연구되었다. 이 약으로 진행된 심혈관계 안전성 시험은 수행되지 않았다.
1) 인슐린 글라진: 심혈관계 고위험 요인을 가지면서, 공복혈당 장애(IFG) 또는 내당능 장애(IGT) 또는 제2형 당뇨병을 가진 12,537명을 대상으로 실시한 임상시험(ORIGIN) 결과, 인슐린 글라진(100단위/mL) 치료는 표준 혈당 강하 치료법과 비교하여 심혈관계 질환 및 사망, 모든 원인에 의한 사망의 위험에 차이가 없었다.
2) 릭시세나티드: 최근 급성 관상동맥 증후군을 겪은 제2형 당뇨병 환자 6,068명을 대상으로 실시한 임상시험(ELIXA) 결과, 릭시세나티드 치료는 위약군과 비교하여 심혈관계 사망, 치명적이지 않은 심근 경색, 치명적이지 않은 뇌졸중 또는 불안정형 협심증으로 인한 입원의 위험에 차이가 없었다.
전문가를 위한 정보
1) 약리작용
이 약은 혈당 조절 개선에 있어 상보적 작용기전을 가지고 있는 2가지 유효성분인 인슐린글라진과 릭시세나티드를 결합한 복합제이다. 인슐린글라진은 기저 인슐린 유사체 (주로 공복 혈당을 표적으로 함)이고, 릭시세나티드는 GLP-1 수용체 효능제(주로 식후 혈당을 표적으로 함)이다.
인슐린글라진을 비롯한 인슐린의 주요 활성 작용은 당 대사의 조절이다. 인슐린 및 그 유사체는 말초조직으로의 당 흡수 특히, 골격근 및 지방에 의한 당 흡수를 촉진하고 간에서의 포도당 생성을 억제하여 혈당을 낮춘다. 인슐린은 지질분해와 단백분해를 억제하고 단백질 합성을 향상시킨다.
릭시세나티드는 GLP-1 수용체 효능제이다. GLP-1 수용체는 베타세포로부터의 포도당 의존적 인슐린 분비를 강화시키고 췌장 내에서의 알파세포로부터의 글루카곤 생성을 억제하는 내인성 인크레틴 호르몬의 일종인 native GLP-1에 대한 표적부위이다.
릭시세나티드는 혈당이 증가하지만 정상혈당 범위에 있지 않을 때 인슐린 분비를 자극하여, 저혈당증 위험을 제한한다. 이와 동시에, 글루카곤 분비가 억제된다. 저혈당증의 경우, 글루카곤 분비의 구제 메커니즘이 보존된다. 또한, 릭시세나티드의 식후 주사는 위 배출을 느리게 함으로써 식사로 인한 체내 당 흡수 및 혈당 발생 속도를 감소시킨다.
2) 약동학적 정보
흡수
인슐린글라진/릭시세나티드 비는 이 약에 함유되어 있는 인슐린글라진과 릭시세나티드의 약동학적 특성에 유의미한 영향을 미치지 않았다.
제1형 당뇨병 환자군에게 인슐린글라진/릭시세나티드 복합제를 피하 주사로 투여한 결과, 인슐린글라진은 두드러진 피크를 보이지 않았다. 인슐린글라진/릭시세나티드 복합제 투여 후 인슐린글라진의 약물 노출도는 인슐린글라진 및 릭시세나티드를 별도로 동시 주사했을 때와 비교해 86-88%였다. 이러한 차이는 임상적으로 유의미하지 않은 것으로 판단된다.
제1형 당뇨병 환자군에게 인슐린글라진/릭시세나티드 복합제를 피하 주사 후 릭시세나티드의 tmax 중앙값은 2.5 ~ 3.0시간 범위 내에 있었다. AUC는 비슷하였는데, 다만 인슐린글라진 및 릭시세나티드를 별도로 동시 주사했을 때와 비교해 릭시세나티드의 Cmax가 22-34%로 소폭 감소가 있기는 했으나 이 정도의 차이는 임상적으로 유의하지 않는 것으로 보였다.
단독 요법으로써 릭시세나티드를 복부나 삼각근 또는 넓적다리에 피하 주사했을 때, 흡수율에 있어 임상적으로 유의미한 차이는 없다.
분포
릭시세나티드는 인간 단백질과의 결합도가 낮다 (55%). 인슐린글라진/릭시세나티드 복합제의 피하 주사 후 릭시세나티드의 겉보기 분포용적 (Vz/F)은 약 100 L이다. 인슐린 글라진/릭시세나티드 복합제의 피하 주사 후 인슐린글라진의 겉보기 분포용적 (Vss/F)은 약 1700 L이다.
생체변환 및 배설
인슐린글라진만을 단독 투여 받은 당뇨병 환자군 대상 약물 대사 시험 결과, 인슐린 글라진이 B 사슬의 카르복실 말단에서 빠르게 대사되어 2가지 활성 대사체인 M1 (21A-Gly-인슐린)과 M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-인슐린)를 생성하는 것으로 나타났다. 혈장 중에 순환하는 주요 순환 화합물은 M1 대사체이다. 약동학적 결과 및 약력학적 결과에 따르면, 인슐린글라진의 피하 주사가 미치는 영향/효과는 주로 M1 대사체에 대한 노출도에 바탕을 두고 있다.
펩타이드 형태의 릭시세나티드는 사구체 여과 후 세뇨관 재흡수를 거쳐 대사 분해가 이루어져 결과적으로 보다 작은 펩타이드 및 아미노산이 되어, 이것이 단백질 대사에서 재도입된다. 제2형 당뇨병 환자군에 대한 다회투여 후 평균 말기 반감기는 약 3시간이었고 평균 겉보기 청소율 (CL/F)은 약 35 L/h이었다.
특수 환자군
· 신 장애 환자
경도 신 장애 (크레아티닌 청소율이 60-90 ml/min), 중등도 신 장애 (크레아티닌 청소율 30-60 ml/min), 중증 신 장애 (크레아티닌 청소율 15-30 ml/min)가 있는 시험대상자군에서, 릭시세나티드의 AUC는 각각 46%, 51%, 87%만큼 증가하였다.
신 장애가 있는 환자군을 대상으로 인슐린글라진에 대한 시험은 실시되지 않았다. 다만, 신 장애가 있는 환자를 대상으로 한 경우, 인슐린 대사 저하로 인해 인슐린 요구량이 감소될 수도 있다.
· 간 장애 환자
릭시세나티드는 주로 신장에 의해 배설되므로, 급성 또는 만성 간 장애 환자군을 대상으로 약동학적 시험은 실시되지 않았다. 간 기능장애가 릭시세나티드의 약동학적 특성에 영향을 미치지 않을 것으로 예상된다.
간 장애가 있는 당뇨병 환자군을 대상으로 인슐린글라진을 투여하는 시험을 실시한 바 없다. 간 장애가 있는 환자군을 대상으로 하는 경우, 포도당 신생합성 능력 저하 및 인슐린 대사 저하로 인해 인슐린 요구량이 감소될 수도 있다.
· 연령, 인종, 성별, 체중
인슐린글라진
연령, 인종, 성별이 인슐린글라진의 약동학적 특성에 미치는 영향을 평가한 바 없다. 인슐린글라진 (100 units/ml)을 이용한 성인 대상의 대조 임상시험에서, 연령, 인종, 성별에 따른 하위군 분석 결과 안전성 및 유효성에 차이를 보이지 않았다.
릭시세나티드
연령은 릭시세나티드의 약동학적 특성에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다. 당뇨병이 없는 고령 환자군을 시험대상자로 한 약동학적 시험 결과, 만 18세 ~ 45세 연령의 시험대상자 18명에 비해 릭시세나티드 20 mcg 투여를 받은 고령 환자군 (만 65세 ~ 74세 연령의 시험대상자 11명 + 만 75세 이상의 시험대상자 7명)에서 릭시세나티드 20 μg 투여시 AUC가 평균 29%만큼 증가한 것으로 나타났는데, 이러한 결과는 고령 연령군의 저하된 신장 기능과 관계가 있는 것으로 보인다.
백인 환자군, 일본인 환자군, 중국인 환자군을 시험대상자로 한 약동학적 시험 결과를 바탕으로 할 때, 민족(ethnic origin)이 릭시세나티드의 약동학적 특성에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않았다.
성별은 릭시세나티드의 약동학적 특성에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다.
체중은 릭시세나티드의 AUC에 임상적으로 유의미한 영향을 미치지 않는다.
· 면역원성
항-릭시세나티드 항체가 존재할 때에는, 용량 수준에 관계없이 릭시세나티드 노출도와 노출도의 변동성이 현저히 증가한다.
· 소아 환자군
만 18세 미만의 소아 및 청소년을 대상으로 이 약을 투여한 임상시험은 수행된 바 없다.
3) 임상시험 정보
제 2형 당뇨병 환자군을 대상으로 한 무작위 배정 임상시험 3건에서 혈당 조절에 대한 이 약의 안전성 및 유효성을 평가하였다.
① 부가요법 [인슐린 치료 경험이 없는 환자군]
OAD로 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자군을 대상으로 한 임상시험.
개별 성분인 인슐린글라진 (100 units/ml)와 릭시세나티드 (20 mcg) 각각에 비교해 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 공개, 30주간의 활성 대조 시험에서 총 1170명의 제2형 당뇨병 환자들을 무작위 배정하였다.
메트포르민을 단독으로 투여 받거나 메트포르민과 함께 이차 OAD로써 설포닐우레아계나 글리니드계 약물 혹은 SGLT-2 (sodium-glucose co-transporter-2) 저해제나 DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 저해제를 투여 받았고, 이 치료법으로 적절하게 혈당이 조절되지 않은 (HbA1c 범위가 이전에 메트포르민만을 투여 받은 환자의 경우 7.5% ~ 10%, 이전에 메트포르민과 함께 이차 OAD 치료를 병행한 환자의 경우 7.0% ~ 9%) 제2형 당뇨병 환자들이 4주간의 도입기(run-in period)에 들어갔다. 이와 같은 도입기 동안 메트포르민 투여가 최적화되었고 다른 어떤 OAD도 투여를 중단하지 않았다. 도입기 종료시점에는 여전히 적절히 혈당이 조절되지 않는 (HbA1c가 7% ~ 10%) 환자들을 이 약 또는 인슐린글라진 또는 릭시세나티드 중 하나의 투여군에 무작위 배정되었다. 도입기를 시작한 환자 1479명 중, 1170명이 무작위 배정되었다. 무작위 배정기에 들어가지 못한 주된 사유는 도입기 종료시점에 FPG값이 >13.9 mmol/L 및 HbA1c 값이 <7% 이거나 >10% 이었기 때문이었다.
무작위 배정된 제2형 당뇨병 환자군은 다음과 같은 특성이 있었다: 평균 연령이 만 58.4세로 대다수 (57.1%)가 만 50세 ~ 64세였고, 50.6%가 남성이었다. 베이스라인 시점에서의 평균 BMI는 31.7 kg/m2로 BMI ≥30 kg/m2인 환자가 63.4%였다. 평균 당뇨병 유병기간은 약 9년이었다. 메트포르민이 필수 배경요법이었고 환자들 중 58%가 스크리닝 시점에 이차 OAD를 복용한 적이 있었는데, 54%의 환자들은 설포닐우레아계 약물을 복용했다.
30주째에, 이 약은 개별 성분의 각각의 투여에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 초래하였다 (p값 <0.0001). 이러한 일차 평가변수에 대해 사전 지정된 분석 결과, 관찰된 차이는 베이스라인시점 HbA1c (<8% 또는 ≥8%) 또는 베이스라인시점 OAD 투여현황 (메트포르민 단독 또는 메트포르민 + 이차 OAD)과 관련하여 일치하였다.
이 시험의 다른 평가변수들에 대해서는 아래 표 및 그림을 참고한다.
표1. 메트포르민 부가요법의 30주간 이 약의 투여 결과 – mITT군
| |
이 약 |
인슐린글라진 |
릭시세나티드 |
| 시험대상자 수 (mITT) |
468 |
466 |
233 |
| HbA1c (%) |
|
|
|
| 베이스라인시점 (평균; 도입기후 (post run-in phase) |
8.1 |
8.1 |
8.1 |
| 시험 종료시점 (평균) |
6.5 |
6.8 |
7.3 |
| 베이스라인 대비 LS 변화량 (평균) |
-1.6 |
-1.3 |
-0.9 |
| 인슐린글라진과의 차이 [95% 신뢰구간] (p값) |
|
-0.3 [-0.4, -0.2] (<0.0001) |
|
| 릭시세나티드와의 차이 [95% 신뢰구간] (p값) |
|
|
-0.8 [-0.9, -0.7] (<0.0001) |
| 30주째에 HbA1c <7%에 도달한 환자 수 (%)* |
345 (74%) |
277 (59%) |
77 (33%) |
*사전 지정된 스텝다운(step-down) 검사 절차에 포함되어 있지 않음.
그림1. 30주 치료기간에 따른 평균 HbA1c(%) – mITT군
이 약 투여군의 환자들은 인슐린글라진 투여군 (-2.66 mmol/L; 차 –0.69 mmol/L) 및 릭시세나티드 투여군 (-1.95 mmol/L; 차 –1.40 mmol/L) (두 비교 모두 p<0.0001) 환자들에 비해 베이스라인 시점부터 30주째까지의 평균 7시점 자가 모니터링 혈당 (SMPG) 프로파일에 있어 통계적으로 유의한 차이를 보이는 더 큰 폭의 감소를 보고하였다. 이 약 투여군과 인슐린글라진 투여군 간에 유사했던 아침식사 전 혈당치만 제외하면, 모든 시점에서, 30주간의 평균 혈당치는 인슐린글라진 투여군 및 릭시세나티드 투여군에서보다 이 약 투여군에서 더 낮았다.
② 기저 인슐린에서 전환
기저 인슐린으로 불충분하게 조절된 제2형 당뇨병 환자군을 대상으로 한 임상시험.
인슐린글라진 (100 units/ml)과 비교해 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 30주간의 무작위배정, 활성대조, 공개형, 2개 치료군, 평행군, 다기관 시험에 총 736명의 제2형 당뇨병 환자들이 참여하였다.
스크리닝 절차를 거친 환자들은 제2형 당뇨병 환자에 해당하였고 최소 6개월 이상 동안 기저 인슐린을 받은 상태였는데, 기저 인슐린만을 단독으로 또는 1~2가지의 OAD (메트포르민 또는 설포닐우레아계나 글리니드계 약물 혹은 SGLT-2 저해제나 DPP-4 저해제)와 병용하여 15 ~ 40 U의 안정된 일일 용량을 투여 받았으며, 이들의 HbA1c는 7.5% ~ 10% 범위 내였고 (스크리닝 시점에 평균 HbA1c가 8.5%), 공복혈당(FPG)은 이전 당뇨 치료법에 따라 10.0 mmol/L 또는 11.1 mmol/L이하였다.
스크리닝 후, 시험에 참여하기에 적합한 환자들 (n=1018)이 6주간의 도입기에 들어갔는데, 이 기간에 환자들은 인슐린글라진 투여를 지속하거나 다른 기저 인슐린을 투여 받았던 경우 인슐린글라진으로 치료법을 전환했으며, (이전에 투여 받은 경우)메트포르민을 계속 투여 받으면서 인슐린 투여용량을 적정/안정화하였다. 이외에 다른 OAD는 투여를 중단하였다.
도입기 종료 후, HbA1c가 7 ~ 10% 범위 내에 있고 FPG ≤7.77 mmol/L이며 인슐린글라진 일일용량이 20 ~ 50 units인 환자들을 이 약 투여군 (n=367) 이나 인슐린글라진 투여군(n=369) 중 하나로 무작위 배정하였다.
이 제2형 당뇨병 환자군은 다음과 같은 특성을 가지고 있었다. 평균 연령이 만 60.0세로, 대다수 (56.3%)가 만 50~64세 연령에 속했고 53.3%가 여성이었다. 베이스라인 시점의 평균 BMI는 31.1 kg/m2였는데 57.3%의 환자들이 BMI ≥30 kg/m2에 해당하였다. 평균 당뇨병 유병기간은 약 12년이었고 평균 이전 기저 인슐린 치료기간은 약 3년이었다. 스크리닝 시점에, 64.4%의 환자들이 기저 인슐린으로서 인슐린글라진을 투여 받는 중이었으며 95.0%는 최소 1가지 이상의 OAD를 병용약물로 투여 받고 있었다.
30주째에 이 약은 인슐린글라진에 비해 통계적으로 유의한 HbA1c 개선 (p값 <0.0001)을 초래하였다.
표2. 기저 인슐린 투여로 조절되지 않는 제2형 당뇨병환자에서 30주간 이 약의 투여 결과 – mITT군
| |
이 약 |
인슐린글라진 |
| 시험대상자 수 (mITT) |
366 |
365 |
| HbA1c (%) |
|
|
| 베이스라인시점 (평균; 도입기 후) |
8.1 |
8.1 |
| 투여종료시점 (평균) |
6.9 |
7.5 |
| 베이스라인 대비 LS 변화량 (평균) |
-1.1 |
-0.6 |
| 인슐린글라진과의 차이 |
-0.5 |
| [95% 신뢰구간] |
[-0.6, -0.4] |
| (p값) |
(<0.0001) |
| 30주째에 HbA1c <7%에 도달한 환자 [n (%)] * |
201 (54.9%) |
108 (29.6%) |
*사전 지정된 스텝다운(step-down) 검사 절차에 포함되어 있지 않음.
그림2. 30주 치료기간에 따른 평균 HbA1c(%) – mITT군
③ GLP-1 수용체 효능제에서 전환
GLP-1 수용체 효능제로 불충분하게 조절된 제2형 당뇨병 환자군을 대상으로 한 임상시험.
26주간 무작위배정, 공개 임상시험에서 이전과 동일한 GLP-1 수용체 효능제로 치료한 경우와 비교하여 이 약의 유효성 및 안전성이 연구되었다. 최소 4개월간 리라글루티드 또는 엑세나타이드 또는 최소 6개월간 둘라글루티드, 알비글루티드 또는 엑세나타이드 서방형으로 치료되는 동안 적절하게 조절되지 않은(HbA1c 7 ~ 9 % 범위 내) 514명의 제2형 당뇨병 환자들이 참여하였다. 모두 최대 내약 용량이었고, 메트포르민 단독 또는 피오글리타존, SGLT-2 저해제 또는 둘 다와 병용하였다. 적격한 환자는 이전의 OAD 외에 이 약 또는 이전 치료인 GLP-1 수용체 효능제를 지속하도록 무작위 배정되었다.
스크리닝 시점에서 환자의 59.7%는 GLP-1 수용체 효능제를 1일 1회 또는 1일 2회 투여 받았고, 40.3%는 GLP-1 수용체 효능제를 주 1회 투여받았다. 스크리닝 시점에서 6.6%의 환자들은 피오글리타존을, 10.1%의 환자들은 SGLT-2 저해제를 메트포르민과 병용하였다. 시험 환자군은 다음과 같은 특성이 있었다: 평균 연령이 만 59.6세로, 52.5%가 남성이었다. 평균 당뇨병 유병기간은 11년, 이전의 GLP-1 수용체 효능제 요법의 평균기간은 1.9년, 평균 BMI는 약 32.9 kg/m2, 평균 eGFR은 87.3ml/분/1.73m2 이고 90.7%의 환자는 eGFR≥60ml/min 이었다.
26주째에 이 약은 통계적으로 유의한 HbA1c 개선 (p값 <0.0001)을 초래하였다. 스크리닝에 사용된 GLP-1 수용체 효능제 하위군(1일 1회/2회 또는 주간 제형)에 의해 사전 지정된 분석은 26주차에 HbA1c 변화가 각 서브그룹에서 유사하고 전체 환자군에 대한 1차 분석과 일관됨을 나타냈다. 26주째에 이 약의 평균 1일 투여량은 43.5 용량 단계였다. 이 시험의 다른 평가변수에 대해서는 아래 표 및 그림을 참고한다.
표3. GLP-1 수용체 효능제로 조절되지 않은 제2형 당뇨병 환자에서 26주간 이 약의 투여 결과 – mITT군
| |
이 약 |
GLP-1 수용체 효능제 |
| 시험대상자 수 (mITT) |
252 |
253 |
| HbA1c (%) |
|
|
| 베이스라인시점 (평균; 도입기 후) |
7.8 |
7.8 |
| 투여종료시점 (평균) |
6.7 |
7.4 |
| 베이스라인 대비 LS 변화량 (평균) |
-1.0 |
-0.4 |
| GLP-1 수용체 효능제와의 차이 |
-0.6 |
| [95% 신뢰구간] |
[-0.8, -0.5] |
| (p값) |
(<0.0001) |
| 26주째에 HbA1c <7%에 도달한 환자[n (%)] |
156 (61.9%) |
65 (25.7%) |
| GLP-1 수용체 효능제와의 비율 차이 |
36.1% |
| [95% 신뢰구간] |
[28.1% ~ 44.0%] |
| P값 |
(<0.0001) |
그림3. 26주 치료기간에 따른 평균 HbA1c (%) - mITT군
4) 비임상 정보
인슐린글라진과 릭시세나티드 병용투여의 반복투여 독성이나 발암성, 유전독성 또는 생식독성을 평가하기 위한 동물 대상 시험을 실시한 바 없다.
인슐린글라진
전통적인 안전성 약리시험, 반복투여 독성시험, 유전독성 시험, 발암가능성 시험, 생식독성 시험이 실시 되었으며, 인슐린의 작용기전(혈당강하 효과)에 의한 영향 이외에 추가적인 독성은 관찰되지 않았다.
릭시세나티드
2년간의 피하주사 발암성 시험 결과, 랫트와 마우스에서 비치명적 C-세포 갑상선 종양이 관찰되었으며 이와 같은 결과는 설치류가 특히 민감한 비-유전독성 GLP-1 수용체 매개 메커니즘에 기인하는 것으로 판단된다. 랫트의 경우 모든 용량에서 C-세포 과형성 및 선종이 관찰되어 최대무독성용량(NOAEL)을 정의할 수 없었다. 마우스의 경우에는, 치료용량에서의 인간 노출도에 비해 9.3배 높은 노출비에서 이와 같은 작용이 발생하였다. 마우스에서 C-세포 암종은 관찰되지 않았고 인간 치료용량에 대한 노출비를 약 900배로 했을 때 랫트에서 C-세포 암종이 발생했다.
마우스를 대상으로 한 2년간의 피하주사 발암성 시험 결과, 중간용량군에서 97배의 노출비에 해당하는 통계적으로 유의한 증가를 보이는 자궁내막 내 선암 3례가 관찰되었다. 치료와 관련이 있는 영향이 입증되지 않았다.
동물 시험 결과, 랫트의 수컷 수태능 및 암컷 수태능에 미치는 직접적인 유해 영향이 확인되지 않았다. 릭시세나티드를 투여 받은 개에서 가역적인 고환 및 부고환 병변이 관찰되었다. 건강한 남성 시험대상자군에서는 정자형성에 미치는 관련 영향이 관찰되지 않았다.
배/태자 발생 시험 결과, 릭시세나티드의 모든 용량군 (인간 노출량에 비해 5배의 노출비)의 랫트에서 그리고 릭시세나티드의 고용량군 (인간 노출량에 비해 32배의 노출비)의 토끼에서 기형, 발육지연, 골형성 지연, 골격 영향이 관찰되었다. 두 동물 종 모두에서, 사료 섭취량 감소 및 체중 감소를 특징으로 한 경미한 모체 독성이 있었다. 후기 수태기간 및 수유 기간 동안 고용량의 릭시세나티드를 투여 받은 수컷 랫트에서 신생자(neonatal) 성장이 저하되었고 새끼 사망률의 경미한 증가가 관찰되었다.
|
전문/일반
