| 이상반응 |
1) 임상시험에서 보고된 약물이상반응
각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)와 같은 규칙에 근거하였다.
단독요법
이 약 단독요법의 안전성은 다양한 암종의 환자 3,178명의 통합된 자료 및 모든 임상시험에 걸쳐 누적 노출된 것으로 추정되는 약 13,000명 이상의 환자에 대한 추가 자료에 근거한다. 표 2는 이 약의 사용과 관련 있는 것으로 보고된 약물이상반응(ADR)을 요약하였다.
표 2. 임상시험에서 이 약 단독요법으로 치료한 환자에서 발생한 약물이상반응 요약
| 약물이상반응 (MedDRA) |
이 약 (3,178명) |
빈도 (모든 등급) |
| 신체기관계 |
모든 등급 (%) |
3∼4 등급 (%) |
5 등급 (%) |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 혈소판감소증n |
116 (3.7%) |
27 (0.8%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 혈구탐식성 림프조직구증ff |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
1 (<0.1%) |
드물게 |
| 심장 이상 |
| 심근염a |
- |
- |
- |
드물게 |
| 심장막 장애 ee, ff |
45 (1.4%) |
22 (0.7 %) |
2 (<0.1%) |
흔하게 |
| 내분비계 이상 |
| 갑상선기능저하증b |
164 (5.2%) |
6 (0.2%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 갑상선기능항진증c |
30 (0.9%) |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 부신기능부전d |
11 (0.3%) |
2 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 뇌하수체염y |
2 (<0.1%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
드물게 |
| 당뇨병e |
10 (0.3%) |
6 (0.2%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 위장관계 이상 |
| 설사o |
626 (19.7%) |
36 (1.1%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 연하장애 |
82 (2.6%) |
16 (0.5%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 대장염f |
34 (1.1%) |
18 (0.6%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 오심 |
747 (23.5%) |
35 (1.1%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 구토 |
477 (15.0%) |
26 (0.8%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 복통 |
268 (8.4%) |
34 (1.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 췌장염g |
18 (0.6%) |
13 (0.4%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 구인두통q |
131 (4.1%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 구강건조 |
154 (4.8%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 전신 이상 및 투여부위 상태 |
| 오한 |
207 (6.5%) |
2 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 피로 |
1,142 (35.9%) |
109 (3.4%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 무력증 |
461 (14.5%) |
63 (2.0%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 인플루엔자 유사 질병 |
186 (5.9%) |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 발열 |
638 (20.1%) |
17 (0.5%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 주입관련반응h |
34 (1.1%) |
5 (0.2%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 간담도계 이상 |
| ALT 증가 |
167 (5.3%) |
46 (1.4%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| AST 증가 |
180 (5.7%) |
46 (1.4%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 간염i |
62 (2.0%) |
25 (0.8%) |
2 (<0.1%) |
흔하게 |
| 면역계 이상 |
|
| 과민반응 |
36 (1.1%) |
3 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 감염 및 감염증 |
| 요로감염p |
368 (11.6%) |
86 (2.7%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 식욕 감소 |
810 (25.5%) |
35 (1.1%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 저칼륨혈증v |
142 (4.5%) |
33 (1.0%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 저나트륨혈증w |
171 (5.4%) |
98 (3.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 고혈당증 |
103 (3.2%) |
32 (1.0%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 근골격계 및 결합조직 이상 |
| 관절통 |
441 (13.9%) |
23 (0.7%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 요통 |
487 (15.3%) |
52 (1.6%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 근골격통r |
489 (15.4%) |
36 (1.1%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 근염t,u |
13 (0.4%) |
5 (0.2%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 신경계 이상 |
| 두통 |
352 (11.1%) |
10 (0.3%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 길랑바레증후군j |
5 (0.2%) |
4 (0.1%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 수막뇌염k |
14 (0.4%) |
6 (0.2%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 근무력증후군z |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
드물게 |
| 안면 불완전 마비 ff |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
드물게 |
| 척수염 ff |
1 (<0.1%) |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
드물게 |
| 신장 및 비뇨기계 이상 |
| 혈중 크레아티닌 증가aa |
171 (5.4%) |
14 (0.4%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 신장염s |
3 (<0.1%) |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
드물게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 이상 |
| 기침 |
660 (20.8%) |
9 (0.3%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 호흡곤란 |
651 (20.5%) |
117 (3.7%) |
1 (<0.1%) |
매우 흔하게 |
| 저산소증x |
75 (2.4%) |
36 (1.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 폐렴l |
87 (2.7%) |
27 (0.8%) |
1 (<0.1%) |
흔하게 |
| 비인두염bb |
280 (8.8%) |
0 (0%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 피부 및 피하조직 이상 |
| 발진m |
613 (19.3%) |
33 (1.0%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 가려움증 |
400 (12.6%) |
7 (0.2%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 건조한 피부 |
187 (5.9%) |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 건선 상태cc |
19 (0.6%) |
2 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 중증피부이상반응dd |
22 (0.7%) |
3 (<0.1%) |
1 (<0.1%) |
흔하지 않게 |
| 혈관 이상 |
| 저혈압 |
102 (3.2%) |
20 (0.6%) |
0 (0%) |
흔하게 |
a 통합된 자료(pooled dataset)외 시험에서 보고되었다. 빈도는 프로그램 전반의 노출에 근거한다.
b 갑상선기능저하증, 혈중 갑상선자극호르몬 증가, 갑상선염, 혈중 갑상선 자극호르몬 감소, 점액부종, 갑상선 기능 검사 이상, 급성갑상선염, 티록신 감소, 자가면역 갑상선기능저하증, euthyroid sick syndrome를 포함한다.
c 갑상선기능항진증, 바세도우병, 내분비성 안구질환, 안구돌출증을 포함한다.
d 부신기능부전, 일차 부신기능부전을 포함한다.
e 당뇨병 및 제1형당뇨병, 당뇨병 케톤산증, 케톤산증을 포함한다.
f 대장염, 자가면역 대장염, 허혈성대장염, 미세대장염, 궤양성 대장염을 포함한다.
g 췌장염 및 자가면역 췌장염, 급성췌장염, 지질분해효소 증가, 아밀라아제 증가를 포함한다.
h 주입관련반응, 사이토카인 방출 증후군을 포함한다.
i 복수, 자가면역 간염, 간세포성 손상, 간염, 급성간염, 간독성, 간질환, 약물유도성 간손상, 간부전, 간지방증, 간병변, 식도정맥 출혈, 식도 정맥류를 포함한다.
j 길랑바레증후군, 탈수초성 다발성 신경병증을 포함한다.
k 뇌염, 수막염, 광선기피증을 포함한다.
l 폐렴, 폐침윤, 세기관지염, 간질성폐질환, 방사선 폐렴을 포함한다.
m 발진, 반점구진발진, 홍반, 가려운 발진, 여드름성피부염, 습진, 피부염, 홍반성 발진, 구진발진, 반점발진, 피부궤양, 모낭염, 피부탈락, 농포성발진, 여드름, 종기, 손발바닥홍반감각이상증후군, 지루성피부염, 알레르기피부염, 약물발진, 눈꺼풀홍반, 피부독성, 눈꺼풀발진, 고정발진, 구진비늘발진, 소포성발진, 수포, 입술 수포, 유사천포창, 구강 소혈종, 음낭 피부염 (통합된 자료 외 시험에서 음낭 피부염 사례가 보고되었다)을 포함한다.
n 혈소판 감소증, 혈소판수 감소를 포함한다.
o 설사, 잦은 대장운동, 과운동성 위장관을 포함한다.
p 요로감염, 방광염, 신우신염, 대장균성 요로감염, 세균성 요로감염, 신장감염, 급성신우신염, 진균성 요로감염, 녹농균성 요로감염을 포함한다.
q 구인두통, 구인두불편감, 인후 자극을 포함한다.
r 근골격통 및 근육통, 뼈통증을 포함한다.
s 신장염 및 헤노흐-쇤라인자색반신장염을 포함한다.
t 근염, 횡문근융해, 류마티스성 다발근육통, 피부근염, 근육 농양, 미오글로빈 뇨 출현
u 생명을 위협하는 사례가 통합된 자료(pooled dataset)외 시험에서 보고되었다.
v 저칼륨혈증, 혈중칼륨 감소를 포함한다.
w 저나트륨혈증, 혈중 나트륨 감소를 포함한다.
x 저산소혈증, 포화산소 감소, PO2 감소를 포함한다.
y 뇌하수체염, 온도조절장애를 포함한다.
z 근무력증후군을 포함한다.
aa 혈중 크레아티닌 증가, 고크레아티닌혈증을 포함한다.
bb 비인두염, 비 충혈, 콧물을 포함한다.
cc 건선양 피부염, 건선을 포함한다.
dd 물집피부염, 박탈성 발진, 다형홍반, 전신성 탈락피부염, 독성피부발진, 독성표피괴사용해를 포함한다.
ee 심장막염, 심장막 삼출, 심장 압전, 협착성 심장막염을 포함한다.
ff 통합된 자료(pooled dataset)외 시판 후 경험에서 보고되었다. 빈도는 프로그램 전반의 노출에 근거한다.
병용요법
다양한 적응증에 대한 병용요법에서 이 약의 사용과 관련 있는 것으로 추가적으로 확인된, 단독요법 임상시험에서 보고되지 않은 약물이상반응을 표3에 요약하였다. 또한 단독요법과 비교하여 임상적으로 유의한 차이를 보이는 약물이상반응을 표시하였다.
표 3. 임상시험에서 이 약과 병용요법으로 치료한 환자에서 발생한 약물이상반응 요약
| 약물이상반응 (MedDRA) |
이 약과 병용요법 치료(4,371명) |
빈도 (모든 등급) |
| 신체기관계 |
모든 등급(%) |
3-4등급 (%) |
5등급 (%) |
| 혈액 및 림프계 이상 |
| 빈혈* |
1,608 (36.8%) |
631 (14.4%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 림프구감소증*,k |
145 (3.3%) |
63 (1.4%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 호중구감소증*,a |
1,565 (35.8%) |
1,070 (24.5%) |
6 (0.1%) |
매우 흔하게 |
| 혈소판감소증*,‡, b |
1,211 (27.7%) |
479 (11.0%) |
1 (<0.1%) |
매우 흔하게 |
| 백혈구감소증*, i |
571 (13.1%) |
245 (5.6%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 내분비계 이상 |
| 갑상선기능저하증*,‡,c |
586 (13.4) |
9 (0.2%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 갑상선기능항진증 ‡ |
193 (4.4%) |
7 (0.2%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 부신기능부전‡,d |
40 (0.9%) |
8(0.2%) |
1 (<0.1%) |
흔하지 않게 |
| 뇌하수체염‡,e |
13 (0.3%) |
5 (0.1%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 위장관계 이상 |
| 변비* |
1,123 (25.7%) |
24 (0.5%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 구내염* |
351 (8.0%) |
23(0.5%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 전신 이상 및 투여 부위 상태 |
| 말초부종* |
451 (10.3%) |
11 (0.3%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 감염 및 감염증 |
| 폐 감염*,h |
564 (12.9%) |
226 (5.2%) |
26 (0.6%) |
매우 흔하게 |
| 조사 (Investigations) |
| 혈중 알칼리성 포스파타아제 증가 |
200 (4.6%) |
26 (0.6%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 대사 및 영양 이상 |
| 저마그네슘혈증*, j |
403 (9.2%) |
22 (0.5%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 신경계 이상 |
| 어지럼증* |
408 (9.3%) |
9 (0.2%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 미각장애* |
269 (6.2%) |
0 (0.0%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 말초신경병증*,f |
1,007 (23.0%) |
107 (2.4%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 실신* |
68 (1.6%) |
36 (0.8%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 신장 및 비뇨기계 이상 |
| 신장염‡,l |
23 (0.5%) |
15 (0.3%) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 단백뇨*,g |
359 (8.2%) |
61 (1.4%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격동 이상 |
| 발성장애* |
236 (5.4%) |
4 (<0.1%) |
0 (0%) |
흔하게 |
| 비인두염o |
442 (10.1%) |
1 (<0.1%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 피부 및 피하 조직 이상 |
| 탈모n |
1,152 (26.4%) |
3 (<0.1%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
| 중증피부이상반응p |
27 (0.6 %) |
8 (0.2 %) |
0 (0%) |
흔하지 않게 |
| 혈관 질환 |
| 고혈압*,m |
611 (14.0%) |
258 (5.9%) |
0 (0%) |
매우 흔하게 |
*해당 약물이상반응은 대조군과 비교했을 때 모든 등급에서 5% 이상 또는 3-4등급에서 2% 이상의 빈도 차이로 발생하였다.
‡병용요법에서 관찰된 약물이상반응의 발생률은 이 약의 단독요법과 비교했을 때 임상적으로 연관된 차이를 보였다.
a호중구 감소증, 호중구수 감소, 열성 호중구감소증, 호중구감소성 패혈증, 과립구감소증 보고를 포함한다.
b혈소판감소증, 혈소판수 감소 보고를 포함한다.
c갑상선기능저하증, 혈중 갑상선 자극 호르몬 증가, 혈중 갑상선 자극 호르몬 감소, 자가면역 갑상선염, 갑상선종, 갑상선염, 유리 티록신 감소, 유리 T3 감소, 갑상선 질환, 유리 티록신 증가, 티록신 증가, T3 감소, 유리 T3 증가, 혈중 갑상선 자극 호르몬 이상, euthyroid sick syndrome, 점액부종 혼수, 갑상선 기능 검사 이상, 티록신 감소, T3 이상, 무증상갑상선염, 만성갑상선염 보고를 포함한다.
d부신기능부전, 코티솔 감소, 급성부신피질부전, 이차부신피질부전, 부신피질자극호르몬 자극 검사 이상, 애디슨병, 부신염, 부신피질자극호르몬 결핍 보고를 포함한다.
e뇌하수체염, 온도조절장애 보고를 포함한다.
f말초 신경병증, 말초감각신경병증, 다발성신경병증, 대상포진, 말초운동신경병증, 자가면역신경병증, 신경통성근위축증, 말초감각운동신경병증, 축삭신경병증, 요천추 신경총병증, 신경병성 관절병, 독성신경병증, 말초신경감염 보고를 포함한다.
g단백뇨, 단백질 뇨출현, 헤모글로빈뇨, 신증후군, 뇨 이상 보고, 알부민 뇨를 포함한다.
h폐렴, 기관지염, 하기도 감염, 기관기관지염, 만성폐쇄성 기도질환의 감염성 악화, 감염성 흉막삼출, 암 주위 폐렴, 비정형 폐렴, 폐 농양, 흉막감염, 농기흉 보고를 포함한다.
i백혈수구 감소, 백혈구감소증을 포함한다.
j저마그네슘혈증, 혈중 마그네슘 감소를 포함한다.
k림프구감소증, 림프구 수 감소를 포함한다.
l신장염, 세뇨관간질신염, 자가면역신염, 알레르기성신염, 사구체신염, 신염성증후군, 사구체간질 증식성 사구체신염을 포함한다.
m고혈압, 혈압 증가, 고혈압성 발작, 수축기 혈압 증가, 확장기 고혈압, 불충분한 혈압조절, 고혈압성 망막병증을 포함한다.
n탈모, 눈썹탈락증, 원형탈모, 전체탈모, 소모증을 포함한다.
o비인두염, 비 충혈, 콧물을 포함한다.
p물집피부염, 박탈성 발진, 다형홍반, 전신성 탈락피부염, 독성피부발진, 스티븐스-존슨증후군(SJS), 호산구증가증과 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS), 독성표피괴사용해(TEN), 피부혈관염을 포함한다(SJS 및 DRESS 사례가 통합된 자료(pooled dataset)외 시험에서 보고되었다).
2) 특정 약물이상반응에 대한 기술
이 약 단독요법의 유의한 약물이상반응에 대한 정보를 반영하였다. 이 약의 단독요법과 비교하여 병용 요법 시 임상적으로 연관된 차이를 보이는 경우 유의한 약물이상반응을 표시하였다.
① 혈구탐식성 림프조직구증
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.1% 미만(1/3178)에서 혈구탐식성 림프조직구증(HLH)이 발생하였다. 약물이상반응 발생시간은 1.6개월이었으며, 지속기간은 1.4개월이었다. 1명(<0.1%)의 환자가 혈구탐식성 림프조직구증(HLH)으로 인해 이 약의 투여를 중단했으며, 코르티코스테로이드의 사용은 필요하지 않았다.
② 면역 매개 폐렴
코르티코스테로이드 사용이 필요하고 명확한 다른 병인이 없는 면역 매개 폐렴 또는 간질성폐질환이 이 약을 투여한 환자에서 발생하였다. 이 약을 단독으로 투여한 환자의 2.7% (87/3,178)에서 폐렴이 발생했다. 87명 환자 중 1건은 치명적이었다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 3.4개월(범위: 0.1 ~24.8개월)이다. 지속기간 중앙값은 1.4개월(범위: 0~21.2+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 12명(0.4%)의 환자가 폐렴으로 인해 이 약 투여를 중단했다. 이 약을 투여한 환자 중 1.6% (51/3,178)에서 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 폐렴이 발생했다.
③ 면역 매개 간염
코르티코스테로이드 사용이 필요하고 명확한 다른 병인이 없는 면역 매개 간염이 이 약을 투여한 환자에서 발생하였다. 간기능 검사 이상이 이 약을 투여한 환자들에서 관찰되었다. 이 약을 단독으로 투여한 환자의 2.0% (62/3,178)에서 간염이 발생했다. 62명 환자 중 2 건은 치명적이었다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 1.5개월(범위: 0.2~18.8개월)이다. 지속기간 중앙값은 2.1개월(범위: 0~22.0+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 6명 (0.2%)의 환자가 간염으로 이 약 투여를 중단하였다. 이 약을 투여한 환자 중 0.6% (18/3,178)에서 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 간염이 발생했다.
④ 면역 매개 대장염
코르티코스테로이드 사용이 필요하고 명확한 다른 병인이 없는 면역 매개 대장염 또는 설사가 이 약을 투여한 환자에서 발생하였다. 이 약을 단독으로 투여한 환자의 1.1% (34/3,178)에서 대장염이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 4.7개월(범위: 0.5~17.2개월)이다. 지속기간 중앙값은 1.2개월(범위: 0.1~17.8+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 8명(0.3%)의 환자가 대장염으로 인해 이 약 투여를 중단했다. 이 약을 투여한 환자 중 0.6%(19/3,178)에서 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 대장염이 발생했다.
⑤ 면역 매개 내분비병증
이 약을 투여한 환자들에게 면역 매개 갑상선질환, 부신기능부전, 뇌하수체염, 당뇨병성 케톤산증을 포함한 제1형 당뇨병이 발생하였다.
가. 뇌하수체염
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.1%(2/3,178) 미만에서 뇌하수체염이 발생하였다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 7.2개월(범위: 0.8~13.7개월)이었다. 1명의 환자가 코르티코스테로이드의 사용이 필요하였고 이 약의 치료를 중단하였다.
이 약과 베바시주맙, 파클리탁셀, 카보플라틴을 병용한 환자의 0.8%(3/393)에서 뇌하수체염이 발생하였다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 7.7개월(범위: 5.0~8.8개월)이었다. 2명의 환자가 코르티코스테로이드의 사용이 필요하였다. 뇌하수체염은 한 환자에서 치료 중단으로 이어졌다.
나. 갑상선질환
이 약을 단독으로 투여한 환자의 5.2% (164/3,178)에서 갑상선기능저하증이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 4.9개월(범위: 0~31.3개월)이다. 이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.9% (30/3,178)에서 갑상선기능항진증이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 2.1개월(범위: 0.7~15.7개월)이다. 지속시간 중앙값은 2.6개월(범위: 0+~17.1+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 이 약과 카보플라틴 및 알부민 결합 파클리탁셀을 병용한 환자의 4.9%(23/473)에서 갑상선기능항진증이 발생하였다. 이 중 1명(0.2%)의 환자가 갑상선기능항진증으로 치료를 중단하였다.
다. 부신기능부전
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.3% (11/3,178) 에서 부신기능부전이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 5.5개월(범위: 0.1~19.0개월)이었다. 반응지속기간 중앙값은 16.8개월(범위: 0~16.8개월)이었다. 이 중 1명(<0.1%)의 환자가 부신기능부전으로 치료를 중단하였다. 이 약을 투여한 환자 중 0.3%(9/3,178) 에서 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 부신기능부전이 발생했다. 이 약과 카보플라틴 및 알부민 결합 파클리탁셀을 병용한 환자의 1.5% (7/473)에서 부신기능부전이 발생하였다. 이 약과 카보플라틴 및 알부민 결합 파클리탁셀을 병용한 환자 중 0.8%(4/473)에서 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 부신기능부전이 발생했다.
라. 당뇨병
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.3%(10/3,178)에서 당뇨병이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 4.2개월(범위: 0.1~9.9개월)이었다. 반응지속기간 중앙값은 1.6개월(범위: 0.1~15.2+개월;+는 중도절단된 값을 나타낸다)이었다. 당뇨병으로 인해 3명(<0.1%)의 환자가 이 약을 중단했다.
⑥ 면역 매개 수막뇌염
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.4% (14/3,178)에서 수막뇌염이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 0.5개월(범위: 0~12.5개월)이었다. 반응지속기간 중앙값은 0.7개월(범위: 0.2~14.5+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이었다. 이 약을 투여한 환자 중 0.2% (6/3,178)에서 코르티코스테로이드의 투여가 필요한 수막뇌염이 발생했고 4명(0.1%)의 환자가 이 약을 중단하였다.
⑦ 면역 매개 신경병증
가. 길랑바레증후군 및 탈수초성 다발성 신경병증
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.2% (5/3,178)에서 길랑바레증후군 및 탈수초성 다발성 신경병증이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 7.0개월(범위: 0.6~ 8.1개월)이고, 지속기간 중앙값은 8.0개월(0.6일~8.3개월+; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이었다. 1명(<0.1%)의 환자가 길랑바레증후군으로 이 약 투여를 중단했고, 0.1% 미만(2/3178)의 환자에서 코르티코스테로이드 사용이 필요했다.
나. 면역 매개 안면 불완전 마비
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.1% 미만(1/3,178)에서 안면 불완전 마비가 발생했다. 약물이상반응 발생시간은 0.95개월이고, 지속기간은 1.1개월이었다. 안면 불완전 마비로 인해 코르티코스테로이드 사용이 필요하지 않았고 이 약의 중단으로 이어지지 않았다.
⑧ 면역 매개 췌장염
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.6%(18/3,178)에서 아밀라아제 증가 및 리파제 증가를 포함한 췌장염이 발생했다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 5.0개월(범위: 0.3~16.9개월) 이다. 지속기간 중앙값은 0.8개월(범위: 0.1~12.0+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 3명(<0.1%)의 환자가 췌장염으로 이 약의 투여를 중단했다. 이 약을 투여한 0.1%(4/3,178)의 환자에서 코르티코스테로이드 사용이 필요한 췌장염이 발생했다.
⑨ 면역 매개 근염
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.4%(13/3,178)에서 근염이 발생하였다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 5.1개월(범위: 0.7~11.0개월) 이다. 지속기간 중앙값은 5.0개월(범위: 0.7~22.6+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 1명(<0.1%)의 환자가 근염으로 이 약의 투여를 중단했다. 이 약을 투여한 0.2%(7/3,178)의 환자에서 코르티코스테로이드 사용이 필요한 근염이 발생했다.
⑩ 면역 매개 신장염
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.1% 미만(3/3,178)에서 신장염이 발생하였다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 13.1개월(범위: 9.0~17.5개월)이다. 지속기간 중앙값은 2.8개월(범위: 0.5~9.5+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 2명(<0.1%)의 환자가 신장염으로 이 약의 투여를 중단했다. 1명의 환자가 코르티코스테로이드 사용이 필요했다.
⑪ 면역 매개 중증피부이상반응
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.7%(22/3,178)에서 중증피부이상반응(SCARs)이 발생하였다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 5.9개월(범위: 0.1~15.5개월)이다. 지속기간 중앙값은 1.6개월(범위: 0~22.1+개월; +는 중도절단된 값을 나타낸다)이다. 3명(<0.1%)의 환자가 중증피부이상반응으로 이 약의 투여를 중단했다. 이 약을 단독으로 투여한 0.2%(6/3,178)의 환자에서 코르티코스테로이드 사용이 필요한 중증피부이상반응이 발생했다.
⑫ 면역 매개 심장막 장애
이 약을 단독으로 투여한 환자의 1.4%(45/3,178)에서 심장막 장애가 발생하였다. 약물이상반응 발생시간 중앙값은 1.4개월(범위: 0.2~17.5개월)이다. 지속기간 중앙값은 1.4개월(범위: 0~19.3개월)이다. 3명(<0.1%)의 환자가 심장막 장애로 이 약의 투여를 중단했다. 0.2%(7/3,178)의 환자에서 코르티코스테로이드 사용이 필요한 심장막 장애가 발생했다.
⑬ 면역 매개 척수염
이 약을 단독으로 투여한 환자의 0.1% 미만 (1/3,178)에서 척수염이 발생했다. 약물이상반응 발생시간은 0.76개월이었다. 척수염으로 인해 코르티코스테로이드 사용이 필요하였으나 이 약의 중단으로 이어지지 않았다.
3) 감염
이 약을 투여한 환자들에게 패혈증, 헤르페스뇌염, 후복막 출혈을 초래하는 마이코박테리아 감염 등의 중증 감염이 발생하였다. 임상시험 환자의 38.4%(759/1,978)에서 감염이 발생하였다. 비소세포폐암환자의 무작위배정 임상시험에서 도세탁셀을 투여한 군(33%)에 비해 이 약을 투여한 환자군(42%)에서 감염이 더 흔하게 발생하였다. 3등급 또는 4등급의 감염이 이 약을 투여한 환자군의 9.2%, 도세탁셀을 투여한 군의 2.2%에서 발생하였다. 이 약을 투여한 1명(0.7%)의 환자가 감염으로 사망하였고 도세탁셀을 투여한 2명(1.5%)의 환자가 사망하였다. 폐렴이 3등급 이상 감염의 가장 흔한 이유였고 이 약을 투여한 환자의 6.3%에서 발생하였다.
4) 주입관련반응
이 약의 임상시험에서 중증 주입반응이 발생하였다. 임상시험 환자의 1.3%(25/1978)에서 주입관련반응이 발생하였다.
5) 면역원성
모든 치료용 단백질과 마찬가지로 이 약은 면역원성을 유발할 수 있는 잠재적 가능성이 있다. 여러 3상 임상시험에서 13.1~36.4%의 환자에서 치료 발현 항약물항체(ADA), 4.3~19.7%의 환자에서 중화 항체(NAb)가 나타났다. 항약물항체(ADA)와 중화항체 상태는 아테졸리주맙의 약동학, 유효성 및 안전성에 임상적으로 연관된 영향을 주지 않는 것으로 보인다.
6) 시판 후 이상반응
이 약의 시판 후 사용 중 혈구탐식성 림프조직구증, 심장막 장애, 안면 불완전 마비, 척수염이 보고되었다.
7) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
신장 및 요로 장애 : 급성 신 손상
8) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1,334명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 50.90%(679/1,334명, 총 1,617건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
| |
중대한 약물이상반응 7.27%(97/1,334명, 115건) |
예상하지 못한 약물이상반응 11.09%(148/1,334명, 225건) |
| 드물게 (0.01~0.1% 미만) |
각종 위장관 장애 |
복통, 상복부 통증, 복부 팽창, 흑색변, 혈변 배설, 연하통, 위염, 허혈성 결장염, 소장 결장염, 직장염 |
연하통, 치통, 구강 점막 발진, 설통, 소장 결장염, 위 용종, 입 건조, 직장염 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
사망 |
전신 부종, 사망, 흉부 불편감, 비-심장성 흉통, 국소 부종 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
기흉, 간질성 폐 질환 |
객혈, 기흉, 폐 색전증, 기관지 확장증, 성대 위축 |
| 대사 및 영양 장애 |
식욕 감소, 당뇨성 케톤산증 |
섭식 저하 |
| 감염 및 기생충 감염 |
간 농양, 거대 세포 바이러스 결장염, 비정형 폐렴, 수막염, 전립선 감염 |
치주염, 흡인성 폐렴, 간 농양, 식도 칸디다증, 거대 세포 바이러스 결장염, 단순 포진, 전립선 감염, 침선염, 항문 농양 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
알레르기성 피부염, 피부 미란 |
접촉 피부염, 두드러기성 피부염, 만성 색소 침착 자색반, 식은땀, 피부 미란 |
| 임상 검사 |
혈소판 수 감소, 혈액 빌리루빈 증가, 소변 배출량 감소, 백혈구 수 감소 |
혈액 요소 증가, 혈액 알부민 감소, 혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가, 백혈구 수 증가, 혈액 젖산 탈수소 효소 증가 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
근육 쇠약, 병적 골절 |
병적 골절, 관절염, 근골격 불편감 |
| 각종 신경계 장애 |
실신, 뇌 병증 |
뇌 병증, 성대 마비, 졸림, 진전, 감각 저하, 기면 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
중성구 감소증, 혈소판 감소증 |
혈전성 혈소판 감소성 자색반 |
| 신장 및 요로장애 |
만성 신장병 |
만성 신장병, 질소 혈증 |
| 각종 정신 장애 |
|
섬망, 불안, 양극성 장애 |
| 각종 혈관 장애 |
저혈압 |
심부 정맥 혈전증, 경색 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
혈관 통로 부위 통증 |
혈관 통로 부위 통증 |
| 각종 심장 장애 |
심정지 |
심정지, 협심증 |
| 간담도 장애 |
담관염, 간 독성, 간 부전, 약물-유발 간 손상, 자가 면역성 간염, 황달 |
담관염, 황달 |
| 생식계 및 유방 장애 |
|
유방 부종, 음낭의 종창 |
| 각종 눈 장애 |
|
망막 정맥 폐색 |
| 귀 및 미로 장애 |
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이명, 난청 |
| 흔하지 않게 (0.1~1% 미만) |
각종 위장관 장애 |
설사, 구토, 복수, 결장염, 식도 정맥류, 위 궤양, 토혈 |
상복부 통증, 위 식도 역류 질환, 복부 팽창, 치핵, 흑색변, 위 궤양, 토혈, 혈변 배설, 십이지장 궤양, 위염 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
무력증 |
흉통, 통증, 안면 부종, 전신 건강 상태 악화 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격 장애 |
호흡 곤란, 흉막 삼출, 폐염증 |
흉막 삼출, 비출혈, 딸꾹질, 알레르기성 비염 |
| 대사 및 영양 장애 |
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고칼륨 혈증, 고지혈증, 고칼슘 혈증 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴 |
비염 |
| 피부 및 피하 조직 장애 |
|
두드러기, 피부 병변 |
| 임상 검사 |
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가 |
C-반응 단백질 증가, 혈액 빌리루빈 증가, 체중 감소, 헤모글로빈 감소, 소변 배출량 감소 |
| 근골격 및 결합 조직 장애 |
|
근육 쇠약, 사지 통증, 경부 통증 |
| 각종 신경계 장애 |
|
지각 이상, 신경통 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증 |
백혈구증 |
| 신장 및 요로 장애 |
급성 신 손상 |
급성 신 손상, 배뇨 곤란 |
| 각종 정신 장애 |
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불면, 주요 우울증 |
| 각종 내분비 장애 |
부신 부전 |
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| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
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| 흔하게 (1~10% 미만) |
각종 위장관 장애 |
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소화 불량 |
| 전신 장애 및 투여 부위 병태 |
발열 |
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| 대사 및 영양 장애 |
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저알부민 혈증 |
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전문/일반
