전문가를 위한 정보
1) 약리학 및 약동학적 정보
① 작용기전
이 약은 세포용해성 약물이며 세포조직에 주사시 물리적으로 세포막을 파괴하여 용해를 일으키는 세포용해성 약물이다.
② 약력학적 정보
심장전기생리- 이 약은 치료용량에서 QTc interval을 연장시키지 않는다.
③ 약동학적 정보
내인성 데속시콜산의 혈장 수치는 개개인별로 상당히 큰 편차가 있다. 대부분의 자연적으로 발생한 담즙산조성물은 장간순환고리(Enterohepatic circulation loop)에서만 순환한다.
■ 흡수및분포
이 약의 주성분인 데속시콜산은 피하주사를 통해 빠르게 흡수된다. 이 약의 단회 최고권장용량(100mg)을 투여하였을때, 최고 혈장농도(mean Cmax)가 주사후 약 18분(Tmax)에 관찰되었다. 평균 혈장농도값은 1024±304 ng/mL 이었고, 이 약을 투여하지 않은 상태에서 측정한 24시간 동안의 내인성 담즙산의 baseline에서의 평균 최고 혈장농도와 비교하여 3.2배 높은 수치였다. 단회치료에서의 최고권장 용량(100mg) 투여 후, 데속시콜산의 평균 AUC0-24는 7896±2269ng·hr/mL이며, 내인성 담즙산의 수치와 비교하여 1.6배 높았다. 데속시콜산의 수치는 치료 후 24시간 이내에 내인성 데속시콜산의 수준으로 되돌아갔다. 제안된 치료 빈도에서 이 약의 축적은 없을 것으로 예상된다.
데속시콜산은 혈장에서 단백질에 결합하는 비율이 상당히 높다(98%).
■ 대사 및 배설
내인성 데속시콜산은 콜레스테롤 대사의 산물이며, 대변으로 그대로 배설된다. 정상적인 상태에서는 데속시콜산이 과도하게 대사되지는 않는다.
이 약의 주입으로 체내에 유입된 데속시콜산은 장간순환에서의 내인성 담즙산 풀(pool)에 합류하며 내인성 데속시콜산과 함께 배설된다.
■ In vitro에서의 약물상호작용의 평가
In vitro 에서의 연구결과는 데속시콜산이 임상적으로 적절한 농도에서 CYP P450 효소를 유도하거나 억제하지 않음을 보여주었다. 데속시콜산은 다음의 수송체를 억제하지 않는다. : P-gp, BCRP, MRP4, MRP2, OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, NTCP, 및 ASBT.
■ 특정인구군
-간 장애 : 이 약은 간장애를 가진 환자에서 연구되지않았다. 간헐적인 투여 빈도를 고려하였을때, 총 담즙산 풀(pool)의 대략 3% 정도를 차지하는 적은 수준의 투여용량이며 내인성 데속시콜산 수치가 상당한 편차가 있는것을 고려하였을때 이 약의 주사에 따른 데속시콜린산의 약동학은 간 장애에 의해 영향을 받을 확률이 적을것으로 보인다.
-성별에 따른 약동학적 영향 : 데속시콜산은 약동학적으로 성별에 의한 영향을 받지않는다.
2) 임상시험 정보
중등증 내지 중증의 돌출되거나 과도한 턱밑 지방의 개선에 사용되는 이 약을 평가하기 위해 무작위, 다기관, 이중맹검, 위약대조군의 동일한 2개의 임상시험이 행해졌다. 임상시험은 중등증 내지 중증의 돌출되거나 과도한 턱밑 지방과 관련된 건강한 성인(19세∼65세, BMI(신체질량지수) ≤ 40kg/m2)을 모집하였다. (예, 총 5개의 등급범위에서 2등급 내지 3등급에 해당되는 환자모집, 0등급= 없음, 4등급 = 극도로), 해당 등급은 의사 및 환자에 의해 판단되어졌다. 환자들은 1개월 이상의 간격으로 최대 6회까지 치료를 받았으며 환자 수는 이 약 투여군 514명, 위약투여군 508명 이었다. 임상시험 중 아이스팩, 국소용 및/또는 주사용 국소 마취제의 사용이 허용되었다. 투여 용량으로써 1 cm 간격으로 각각 0.2 mL씩 턱밑지방에 투여한다. (면적당 용량 2mg/cm2) 각 치료 세션에는 전체 치료부위에서 최대 100mg(10mL) 투여가 허용되어진다. 환자들은 첫번째 치료세션에서 평균 6.4mL를 투여 받았다. 총 6회의 치료를 받은 환자들은 6회째 치료세션에서 평균 4.4mL의 약을 투여 받았다. 환자의 59%가 총 6회의 치료를 받았다.
해당 임상시험에서, 평균 나이는 49세였으며 평균 BMI(신체질량지수)는 29kg/m2이었다. 대부분의 환자는 여성(85%) 및 백인(87%) 이었다. 베이스라인에서 51% 의 환자가 중등증의 임상의 평가 턱밑지방지수를 가지고 있었으며, 49%가 중증의 턱밑지방지수를 가지고 있었다.
공동 일차 유효성 평가(Co-primary efficacy assessment)는 마지막 치료가 끝나고 12주 후에 임상의평가 및 환자평가 턱밑 지방 지수 모두에서 적어도 1등급 및 2등급 이상의 개선에 기초하였다. 추가적으로, 턱밑지방부피의 변화는 MRI (자기공명영상)을 이용하여 하위군에서 평가되어졌다(N=449, 통합임상). 턱밑지방의 시각적 및 감정적인 영향은(행복감, 성가심, 타인에 대한 의식, 당혹감, 나이들어보임, 살쪄보임) 6개의 설문을 이용하여 각 질문마다 0 (전혀 그렇지않음)에서 10단계(극도로/아주 그러함)로 평가되어졌다. 임상의 및 환자평가를 통해 측정된 바에 따르면 턱밑 지방 부피의 감소는 위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 더 자주 관찰되었다(표2). 방문별 통합반응비율은 그림4.에 제시되어있다.
(표 2) 마지막 치료 후 12주차의 임상의 및 환자 통합반응의 2단계 및 1단계 이상의 개선
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임상시험1 |
임상시험2 |
| 평가변수 |
이 약 투여군 (N=256) |
위약군 (N=250) |
이 약 투여군 (N=258) |
위약군 (N=258) |
| 2등급 통합반응1 |
13.4% |
<0.1% |
18.6% |
3.0% |
| 1등급 통합반응2 |
70.0% |
18.6% |
66.5% |
22.2% |
1. 턱밑 지방의 임상의보고 및 환자보고평가 모두에서 적어도 2등급 이상의 개선
2. 턱밑 지방의 임상의보고 및 환자보고평가 모두에서 적어도 1등급 이상의 개선
(그림 4) 임상의 및 환자 통합반응에서의 1등급 및 2등급 이상의 개선
(통합반응에서 적어도 2등급이상의 개선)
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치료평가시점
(통합반응에서 적어도 1등급이상의 개선)
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치료평가시점
(참고 : 환자들은 마지막 치료 후 4주, 12주, 및 24주차에 추적되었다. 환자의 41%가 6회 미만의 치료를 받았으며, 24주차 이전에 post-treatment period로 진입하였다. 2~4회의 치료세션 후 대부분의 환자가 임상의보고평가에서 적어도 1등급 이상의 개선을 보였다.)
MRI(자기공명영상) 로 평가시 위약 투여군과 비교하여 이 약을 투여한 환자군의 많은 비율이 턱밑지방부피에서 적어도 10% 이상의 감소를 보였다.(이 약 투여군 : 43%, 위약투여군: 5%)
전반적인 환자보고 만족 및 자각적인 시각적 속성이 이 약 투여군에서 위약군과 비교하여 월등한 향상이 있었다.
(그림 5) 마지막 치료 후 12주차에서의 평균 턱밑지방 영향(Submental Fat Impact)의 변화
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대부분의 환자들이 턱밑지방 부피의 감소를 보였음에도, 90% 이상의 환자들이 베이스라인과 비교하여 32주차에 (마지막 치료 후 12주차) 피부이완지수(Skin laxity score)는 변화가 없거나 개선되었다.
이 약의 치료 후에 유효성 반응자(Efficacy Responders)의 장기 안전성 및 유지가 평가되었다. 최초에 이 약으로 치료받은 반응자의 일부가 추적관찰 연구를 지속하였고, 유효성 반응자의 유지는 최대 5년까지 관찰되었다.
3) 독성학적 정보
이 약의 잠재적 발암원성을 평가하기 위한 장기연구는 아직 시행되지 않았다. 이 약은 In vitro (Ames test 및 인체림프구에서의 염색체변형 분석) 및 In vivo (쥐의 적혈구 미세 핵분석)유전독성 분석시험에서 음성을 보였다. 교미이전, 교미기간중, 임신7일차(암컷랫트)에 매주 1회씩 최대 50 mg/kg (mg/m2환산시 인체최대권장용량(MRHD)의 5배)까지 피하로 데속시콜산을 주입한 수컷 및 암컷 랫트에서 생식기계능에는 영향이 관찰되지 않았다.
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전문/일반
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