이 약 투여 시 일부 환자들에게서 어지러움이 보고되었기 때문에 운전이나 기계 조작에 경미한 영향을 미칠 수 있다.
1) 약리작용 정보
이 약은 장 선택적 면역억제성 생물의약품이다. 이 약은 α4β7 인테그린에 특이적으로 결합하여 장에 귀환하는 보조 T 림프구에 우선적으로 발현되는 인간화 단일클론 항체이다. 이 약은 특정 림프구에 있는 α4β7에 결합하여 이러한 세포가 점막 단백질세포 접착분자-1 (MAdCAM-1)에 부착되는 것을 억제하지만, 혈관세포 접착분자-1 (VCAM-1)에 대한 부착은 억제하지 않는다. MAdCAM-1은 주로 장의 내피세포에 발현되며 위장관의 조직으로 T 림프구 귀환에서 중요한 역할을 한다. 이 약은 α4β1및 αEβ7 인테그린에 결합하지 않으며 그 기능을 억제하지 않는다.
α4β7 인테그린은 기억 보조 T 림프구의 개별적인 아형에 발현되어 우선적으로 위장관으로 (GI) 이동되고 위장관의 만성 염증성 면역학적 매개 질환인 궤양성 대장염과 크론병에 특징적인 염증을 발생시킨다. 이 약은 궤양성 대장염, 크론병 및 회장 낭염 환자에서 위장의 염증을 감소시킨다. 이 약으로 α4β7과 MAdCAM-1의 상호작용을 억제하면 비인간 영장류에서 장에 귀환하는(gut-homing) 기억 보조 T 림프구가 혈관 내피세포를 통해 실질 조직으로 이동하는 것이 차단되며, 말초혈액에서 이러한 세포의 가역적인 3배 상승이 유도된다. 이 약의 쥐과 전구체는 궤양성 대장염 모델인 대장염 솜털머리 타마린(colitic cotton-top tamarins)에서 위장의 염증을 완화시켰다.
건강한 시험대상자, 궤양성 대장염 환자 또는 크론병 환자에서, 이 약은 말초혈액에서 호중구, 호염기구, 호산구, 보조 B세포 및 세포독성 T 림프구, 총 기억 보조 T림프구, 단구 또는 자연살해세포 수치를 상승시키지 않으며 백혈구증가증은 관찰되지 않았다.
이 약은 다발성 경화증 모델인 비인간 영장류에서 실험 자가면역 뇌척수염 (Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE) 모델에서 중추신경계의 면역감시와 염증에 영향을 미치지 않았다. 이 약은 진피와 근육에서 항원 공격에 대한 면역반응에 영향을 미치지 않았다. 이와 대조적으로, 이 약은 건강한 인간 지원자에서 위장관 항원 공격에 대한 면역반응을 억제하였다.
2) 약동학적 정보
이 약의 단회투여 및 반복투여 후 약동학적 특성은 건강한 시험대상자와 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 또는 크론병 환자에서 연구하였다. 회장 낭염 환자에서 이 약의 약동학적 특성은 연구되지 않았지만 중등도 내지 중증의 활동성 궤양성 대장염 또는 크론병 환자의 특성과 유사할 것으로 예상된다.
흡수
0주째와 2주째에 30분간 정맥내 주입으로 300 mg 이 약을 투여받은 환자에서, 6주째에 평균 혈청 최저 농도는 궤양성 대장염에서 27.9 mcg/mL (SD ± 15.51)였고 크론병에서 26.8 mcg/mL (SD ± 17.45)였다. 6주째에 시작하여, 환자들은 8주마다 또는 4주마다 300 mg 이 약을 투여받았다. 궤양성 대장염 환자에서, 평균 항정상태 혈청 최저 농도는 각각 11.2 mcg/mL (SD ± 7.24) 및 38.3 mcg/mL (SD ± 24.43)였다. 크론병 환자에서, 평균 항정상태 혈청 최저 농도는 각각 13.0mcg/mL (SD ± 9.08) 및 34.8 mcg/mL (SD ± 22.55)였다.
분포
집단 약동학 분석에서, 이 약의 분포용적은 약 5 L인 것으로 제시되고 있다. 이 약의 혈장 단백질 결합은 평가되지 않았다. 이 약은 치료용 단일클론 항체이며 혈장 단백질에 결합할 것으로 예상되지 않는다.
이 약은 정맥내 투여 후 혈액-뇌 장벽을 통과하지 않는다. 정맥내 투여한 이 약 450 mg은 건강한 시험대상자의 뇌척수액에서 검출되지 않았다.
제거
정맥주입 및 피하주사 데이터를 기반으로 한 집단 약동학 분석에서, 이 약은 총 전신 청소율이 약 0.162 L/day이고(선형 제거 경로) 혈청 반감기는 26일인 것으로 제시되고 있다. 이 약의 정확한 제거 경로는 알려져 있지 않다. 집단 약동학 분석에 따르면, 알부민 레벨이 낮고, 체중이 높고, 이전에 항-TNF 약물로 치료받은 경험이 있으면 이 약 청소율이 증가될 수 있으나, 이러한 요인들이 영향을 미치는 정도는 임상적으로 유의미한 것으로 판단되지 않는다.
선형성
이 약은 혈청농도 > 1 mcg/mL에서 선형적인 약동학적 특성을 나타냈다.
특수 환자군
연령은 집단 약동학 분석 결과에 근거하여 궤양성 대장염과 크론병 환자에서 이 약 청소율에 영향을 미치지 않는다. 이 약의 약동학적 특성에 대한 신장애 또는 간장애의 영향을 조사하기 위한 공식적인 시험은 실시되지 않았다.
3) 임상시험 정보
3-1) 궤양성 대장염
성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 궤양성 대장염 (메이요 점수 6 ~ 12, 내시경 하위점수 ≥ 2) 치료를 위한 이 약의 유효성과 안전성은 6주째 및 52주째에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험에서 입증되었다 (GEMINI I). 등록된 환자는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제인 인플릭시맙(1차 비반응자 포함)을 포함하여 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였다. 안정적인 용량의 경구 아미노살리실산, 코르티코스테로이드제 및/또는 면역조절제의 병용투여는 허용되었다.
6주째 평가변수를 평가하기 위해, 환자 374명이 0주째와 2주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (3:2) 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 6주째에 임상적 반응 (전체 메이요 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3점 및 ≥ 30% 감소와 함께, 직장 출혈 하위점수 ≥ 1점 감소 또는 절대 직장 출혈 하위점수 ≤ 1점으로 정의됨)을 달성한 환자 비율이었다. 표 1에 평가를 실시한 1차 및 2차 평가변수에 대한 결과가 제시되어 있다.
표 1. GEMINI I에서 얻은 6주째 유효성 결과
| 평가변수 |
위약 n = 149 |
이 약 n = 225 |
| 임상적 반응 |
26% |
47%* |
| 임상적 관해§ |
5% |
17%† |
| 점막 치유¶ |
25% |
41%‡ |
*p < 0.0001
†p ≤ 0.001
‡p < 0.05
§임상적 관해: 전체 메이요 점수 ≤ 2점 및 모든 개별 하위점수 ≤ 1점
¶점막 치유: 메이요 내시경 하위점수 ≤ 1점
임상적 반응, 관해 및 점막 치유에 대한 이 약의 유익한 효과가 이전에 TNF-α 억제제로 치료받은 적이 없는 환자와 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패한 환자 모두에서 관찰되었다.
GEMINI I에서, 두 개의 환자 코호트가 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았다: 코호트 1의 환자는 이중 눈가림 방식으로 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 무작위 배정되었고, 코호트 2의 환자는 공개 방식으로 이 약 300 mg으로 치료를 받았다. 52주째에 유효성을 평가하기 위해, 이 약으로 치료받았고 6주째에 임상적 반응을 달성한 코호트 1과 코호트 2의 환자 373명이 6주째부터 다음과 같은 요법 중 하나에 이중 눈가림 방식 (1:1:1)으로 무작위 배정되었다: 매 8주마다 이 약 300 mg, 매 4주마다 이 약 300 mg, 또는 매 4주마다 위약. 6주째부터, 임상적 반응을 달성하였고 코르티코스테로이드제를 투여받고 있는 환자는 코르티코스테로이드제의 점진적 감량 요법을 시작해야 했다. 1차 평가변수는 52주째에 임상적 관해 상태인 환자의 비율이었다. 표 2에 평가를 실시한 1차 및 2차 평가변수의 결과가 제시되어 있다.
표 2. GEMINI I의 52주째 유효성 결과
| 평가변수 |
위약 n = 126* |
매 8주마다 이 약 n = 122 |
매 4주마다 이 약 n = 125 |
| 임상적 관해 |
16% |
42%† |
45%† |
| 지속적인 임상적 반응¶ |
24% |
57%† |
52%† |
| 점막 치유 |
20% |
52%† |
56%† |
| 지속적인 임상적 관해# |
9% |
20%§ |
24%‡ |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해♠ |
14% |
31%§ |
45%† |
*위약 치료군에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았고 6주째부터 52주째까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자가 포함된다.
†p < 0.0001
‡p < 0.001
§p < 0.05
¶지속적인 임상적 반응: 6주째와 52주째에 임상적 반응
#지속적인 임상적 관해: 6주째와 52주째에 임상적 관해
♠코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 베이스라인에서 경구 코르티코스테로이드제를 사용하였고, 6주째부터 코르티코스테로이드제를 중단하였고, 52주째에 임상적 관해 상태인 환자. 환자 수는 위약 치료군에서 n = 72, 매 8주마다 이 약 치료군에서 n = 70, 매 4주마다 이 약 치료군에서 n = 73이었다.
탐색적 분석에서, 연구를 실시한 주요 하위군에 대한 추가 자료를 얻었다. 환자의 약 1/3이 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패하였다. 이러한 환자 중, 매 8주마다 이 약을 투여받은 환자의 37%, 매 4주마다 이 약을 투여받은 환자의 35%, 위약을 투여받은 환자의 5%가 52주째에 임상적 관해를 달성하였다. 매 8주마다 이 약, 매 4주마다 이 약 및 위약으로 치료받은 이전의 TNF-α 억제제 실패 환자군에서 지속적인 임상적 반응 (47%, 43%, 16%), 점막 치유 (42%, 48%, 8%), 지속적인 임상적 관해 (21%, 13%, 3%) 및 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해 (23%, 32%, 4%)의 개선이 확인되었다.
6주째에 반응이 입증되지 못한 환자는 임상시험에 계속 참여하여 매 4주마다 이 약을 투여받았다. 부분 메이요 점수를 사용하여 확인한 임상적 반응은 10주째와 14주째에 위약 환자 (각각 15% 및 21%)에 비해 이 약 환자 (각각 32% 및 39%)에서 더 높은 것으로 나타났다.
매 8주마다 치료받았을 때 이 약에 반응을 나타내지 않은 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주째와 52주째에 환자의 25%에서 달성되었다.
0주째와 2주째에 이 약을 투여받은 후 임상적 반응을 달성하였고, 이후 (6 ~ 52주 동안) 위약에 무작위 배정되어 치료를 받고 반응을 나타내지 않은 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주 후 환자의 45%와 52주 후 환자의 36%에서 달성되었다.
이 공개 연장 시험에서, 부분 메이요 점수, 임상적 관해 및 임상적 반응으로 평가한 이 약 치료의 유익성은 최대 196주 동안 확인되었다.
건강 관련 삶의 질 (HRQOL)은 질환 특이적 평가도구인 염증성 장질환 설문지 (IBDQ)와 일반적인 평가도구인 SF-36 및 EQ-5D로 평가하였다. 탐색적 분석에서, 임상적으로 유의미한 개선이 이 약 치료군에 대해 관찰되었고, EQ-5D 및 EQ-5D VAS 점수, IBDQ의 모든 하위척도 (장 증상, 전신 기능, 정서 기능 및 사회적 기능), 신체 건강 영역 (PCS)과 정신 건강 영역 (MCS)을 포함한 SF-36의 모든 하위척도에 대해 6주째와 52주째에 위약 치료군에 비해 유의하게 더 크게 개선된 것으로 확인되고 있다.
3-2) 크론병
성인 환자에서 중등도에서 중증의 활성 크론병 (크론병 활성 지수 [CDAI] 점수 220 ~ 450) 치료를 위한 이 약의 유효성과 안전성을 두 개의 임상시험 (GEMINI II 및 III)에서 평가하였다. 등록된 환자는 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및/또는 종양괴사인자 알파(TNF-α) 억제제 (1차 비반응자 포함)를 포함하여 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였다. 안정적인 용량의 경구 코르티코스테로이드제, 면역조절제 및 항생제 병용투여는 허용되었다.
GEMINI II 임상시험은 6주째와 52주째에 유효성 평가변수를 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이었다. 환자 (n = 368)는 0주째와 2주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 2회 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (3:2) 무작위 배정되었다. 두 개의 1차 평가변수는 6주째에 임상적 관해 (CDAI 점수 ≤ 150점으로 정의됨)를 나타낸 환자의 비율과 6주째에 개선된 임상적 반응 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 100점 감소로 정의됨)을 나타낸 환자의 비율이었다 (표 3 참조).
GEMINI II에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받은 두 개의 환자 코호트가 포함되었다: 코호트 1 환자는 이 약 300 mg 또는 위약을 이중 눈가림 방식으로 투여받도록 무작위 배정되었고 코호트 2 환자는 공개 방식으로 이 약 300 mg으로 치료받았다. 52주째에 유효성을 평가하기 위해, 이 약으로 치료를 받았고 6주째에 임상적 반응 (CDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 70점 감소로 정의됨)을 달성한 코호트 1과 코호트 2의 환자 461명이 6주째부터 다음과 같은 요법 중 하나에 이중 눈가림 방식으로 (1:1:1) 무작위 배정되었다: 매 8주마다 이 약 300 mg, 매 4주마다 이 약 300 mg, 또는 매 4주마다 위약. 6주째에 임상적 반응을 나타낸 환자는 코르티코스테로이드제의 점진적 감량을 시작해야 했다. 1차 평가변수는 52주째에 임상적 관해를 나타낸 환자의 비율이었다 (표 4 참조).
GEMINI III 임상시험은 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였고 TNF-α 억제제 치료에 실패한 것으로 정의된 환자 하위군 (1차 비반응자 포함)과 한 가지 이상의 기존 치료에 실패하였고 TNF-α 억제제로 치료받은 적이 없는 환자를 포함한 전체 대상자군에서 6주째와 10주째에 유효성을 평가한 두번째 무작위배정, 이중 눈가림, 위약대조 임상시험이었다. 약 75%의 TNF-α 억제제 실패 환자가 포함된 환자 (n = 416)가 0주째, 2주째, 6주째에 이 약 300 mg 또는 위약을 투여받도록 이중 눈가림 방식으로 (1:1) 무작위 배정되었다. 1차 평가변수는 TNF-α 억제제 실패 하위군에서 6주째에 임상적 관해를 나타낸 환자의 비율이었다. 표 4에서 확인할 수 있듯이, 1차 평가변수가 충족되지 않았으나, 탐색적 분석에서 임상적으로 유의미한 결과가 관찰된 것으로 확인되고 있다.
표 3. 6주째와 10주째에 GEMINI II 및 III 임상시험에 대한 유효성 결과
| 시험 평가변수 |
위약 |
이 약 |
| GEMINI II 임상시험 |
| 임상적 관해, 6주째 |
| 전체 |
7% (n = 148) |
15%* (n = 220) |
| TNF-α 억제제 실패 |
4% (n = 70) |
11% (n = 105) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
9% (n = 76) |
17% (n = 109) |
| 개선된 임상적 반응, 6주째 |
| 전체 |
26% (n = 148) |
31%† (n = 220) |
| TNF-α 억제제 실패 |
23% (n = 70) |
24% (n = 105) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
30% (n = 76) |
42% (n = 109) |
| 베이스라인 이후 6주째까지 혈청 CRP 변화, 중앙값 (mcg/mL) |
| 전체‡ |
-0.5 (n = 147) |
-0.9 (n = 220) |
| GEMINI III 임상시험 |
| 임상적 관해, 6주째 |
| 전체‡ |
12% (n = 207) |
19% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패¶ |
12% (n = 157) |
15%§ (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
12% (n = 50) |
31% (n = 51) |
| 임상적 관해, 10주째 |
| 전체 |
13% (n = 207) |
29% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패¶,‡ |
12% (n = 157) |
27% (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
16% (n = 50) |
35% (n = 51) |
| 지속된 임상적 관해#,¶ |
| 전체 |
8% (n = 207) |
15% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패¶,‡ |
8% (n = 157) |
12% (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험 |
8% (n = 50) |
26% (n = 51) |
| 개선된 임상적 반응, 6주째 |
| 전체^ |
23% (n = 207) |
39% (n = 209) |
| TNF-α 억제제 실패‡ |
22% (n = 157) |
39% (n = 158) |
| TNF-α 억제제 무경험^ |
24% (n = 50) |
39% (n = 51) |
*p < 0.05
†통계적으로 유의하지 않음.
‡사전에 정의된 통계적 검정 절차를 통해 탐색적으로 간주되어야 하는 2차 평가변수
§통계적으로 유의하지 않음. 그에 따라, 다른 평가변수는 통계적으로 검정하지 않았다.
¶위약 n = 157 및 이 약 n = 158
#지속된 임상적 관해: 6주째와 10주째에 임상적 관해
^탐색적 평가변수
표 4. 52주째에 GEMINI II에 대한 유효성 결과
| |
위약 n = 153* |
매 8주마다 이 약 n = 154 |
매 4주마다 이 약 n = 154 |
| 임상적 관해 |
22% |
39%† |
36%‡ |
| 개선된 임상적 반응 |
30% |
44%‡ |
45%‡ |
| 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해§ |
16% |
32%‡ |
29%‡ |
| 지속적인 임상적 관해¶ |
14% |
21% |
16% |
*위약 치료군에는 0주째와 2주째에 이 약을 투여받았고 6주째부터 52주째까지 위약을 투여받도록 무작위 배정된 시험대상자가 포함된다.
†p < 0.001
‡p < 0.05
§코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해: 베이스라인에서 경구 코르티코스테로이드제를 사용하였고, 6주째에 시작한 코르티코스테로이드제를 중단하였고, 52주째에 임상적 관해 상태인 환자. 환자 수는 위약 치료군에서 n = 82, 매 8주마다 이 약 치료군에서 n = 82, 매 4주마다 이 약 치료군에서 n = 80이었다.
¶지속적인 임상적 관해: 최종 방문 (52주째)을 포함하여 시험 방문의 ≥ 80%에서 임상적 관해가 나타남.
탐색적 분석에서는 이 약의 관해 유도에 코르티코스테로이드제 및 면역조절제 병용투여가 미치는 영향을 조사하였다. 병용요법 특히, 코르티코스테로이드제 병용투여는 이 약 단독요법 또는 면역조절제와의 병용요법에 비해 크론병에서 관해 유도에 보다 효과적인 것으로 판단되었으며, 관해율 측면에서 위약과 미미한 차이를 보였다. GEMINI II에서 6주째에 임상적 관해율은 코르티코스테로이드제 병용투여 시 20% (위약과의 차이 14%, 95% CI: -1, 29)였으나 코르티코스테로이드제를 병용 투여하지 않았을 때 10%였다 (위약과의 차이 2%, 95% CI: -6, 10). GEMINI III에서 6주째와 10주째에, 각각의 임상적 관해율은 코르티코스테로이드제 병용투여 시 20% (위약과의 차이 11%, 95% CI: 2, 20) 및 35% (위약과의 차이 23%, 95% CI: 12, 33)였으나, 코르티코스테로이드제를 병용 투여하지 않았을 때 18% (위약과의 차이 3%, 95% CI: -7, 13) 및 22% (위약과의 차이 8%, 95% CI: -3, 19)였다. 이러한 효과는 면역조절제 병용투여 여부에 관계없이 확인되었다.
탐색적 분석에서 연구를 실시한 주요 하위군에 관한 추가 자료가 제공되었다. GEMINI II에서, 환자의 대략 50%가 이전에 TNF-α 억제제 치료에 실패하였다. 이러한 환자 중, 매 8주마다 이 약을 투여받은 환자 28%, 매 4주마다 이 약을 투여받은 환자 27%, 위약을 투여받은 환자 13%가 52주째에 임상적 관해를 달성하였다. 개선된 임상적 반응은 각각 환자의 29%, 38%, 21%에서 달성되었고, 코르티코스테로이드제 비투여 임상적 관해는 각각 환자의 24%, 16%, 0%에서 달성되었다.
GEMINI II에서 6주째에 반응이 입증되지 않은 환자는 임상시험에 계속 참여하여 매 4주마다 이 약을 투여받았다. 개선된 임상적 반응은 10주째와 14주째에 위약 치료군 (각각 7% 및 12%)에 비해 이 약 치료군에서 더 높은 비율 (각각 16% 및 22%)로 관찰되었다. 이들 시점에서 치료군 간에 임상적 관해에서 임상적으로 유의미한 차이는 없었다. 6주째에 비반응자였으나 10주째 또는 14주째에 반응을 달성한 환자에서 52주째 임상적 관해를 분석한 결과, 비반응자인 크론병 환자가 10주째 이 약 투여로부터 이득을 얻을 수 있는 것으로 제시되고 있다.
GEMINI II에서 매 8주마다 치료받았을 때 이 약에 반응을 소실한 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주째에 환자의 23%와 52주째에 환자의 32%에서 달성되었다.
0주째와 2주째에 이 약을 투여받은 후 임상적 반응을 달성하였고, 이후 (6 ~ 52주 동안) 위약에 무작위 배정되어 치료를 받고 반응을 소실한 환자는 공개 연장 시험에 등록하여 매 4주마다 이 약을 투여받는 것이 허용되었다. 이러한 환자에서, 임상적 관해는 28주 후 환자의 46%와 52주 후 환자의 41%에서 달성되었다.
이 공개 연장 시험에서, 임상적 관해 및 임상적 반응이 최대 196주 동안 환자들에서 관찰되었다.
탐색적 분석에서, GEMINI II에서 매 4주마다 이 약 치료군과 매 8주마다 이 약 치료군에 대해 임상적으로 유의미한 개선이 확인되었고, EQ-5D 및 EQ-5D VAS 점수, IBDQ 총점, IBDQ 장 증상 및 전신 기능 하위척도에 대해 베이스라인 이후 52주째까지 위약 치료군에 비해 유의하게 더 크게 개선된 것으로 나타났다.
3-3) 회장 낭염
성인에서 만성 회장 낭염 환자의 치료에 대한 이 약 정맥주입의 유효성과 안전성은 14주와 34주에 유효성을 평가한 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험에서 입증되었다(EARNEST). 등록된 환자는 무작위배정 최소 1년 전에 궤양성 대장염에 대해 직장 결장 절제술과 회장낭-항문문합술(IPAA)을 받았고, 베이스라인에서 수정된 회장 낭염 질병 활성도(mPDAI) 점수 ≥ 5 및 내시경검사 하위점수 ≥ 2인 활성 만성 회장 낭염(항생제 의존성 (재발성) 또는 항생제 불응성으로 정의됨)이 발생하였다. 모든 환자들은 치료 시작부터 4주간 시프로플록사신 500 mg 1일 2회 투여로 항생제를 병용 투여 받았다. 환자들은 회장 낭염 악화를 포함하여 필요 시 시험 기간 동안 항생제를 추가로 투여 받았다.
환자들은(n=102) 제0주, 제2주, 제6주, 이후 제30주까지 매8주마다 이 약 300 mg 정맥주입 또는 위약을 정맥주입 받도록 무작위 배정되었다(1:1). 1차 평가변수는 14주째의 임상적 관해(mPDAI 점수 < 5 및 mPDAI 총점의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의됨)였다. 표 5에 14주에 1차 및 2차 평가변수로부터 얻은 결과가 나와 있으며, 표 6은 34주에 2차 평가변수로부터 얻은 결과를 보여준다.
표 5. 14주째에 EARNEST에 대한 유효성 결과
| 평가변수 |
위약 n = 51 |
이 약 정맥주입 n = 51 |
이 약-위약 차이 (95% CI) [퍼센트 포인트] |
| 임상적 관해* |
9.8% |
31.4%† |
21.6 (4.9, 37.5) |
| PDAI 관해‡ |
9.8% |
35.3% |
25.5 (8.0, 41.4) |
| 임상적 반응§ |
33.3% |
62.7% |
29.4 (8.0, 47.6) |
*임상적 관해는 mPDAI 점수 < 5 및 mPDAI 총점의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.
†p < 0.05
‡PDAI 관해는 PDAI 점수 < 7 및 PDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3 포인트 감소로 정의된다.
§임상적 반응은 mPDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.
표 6. 34주째에 EARNEST에 대한 유효성 결과
| 평가변수 |
위약 n = 51 |
이 약 정맥주입 n = 51 |
이 약-위약 차이 (95% CI) [퍼센트 포인트] |
| 임상적 관해* |
17.6% |
35.3% |
17.6 (0.3, 35.1) |
| PDAI 관해‡ |
17.6% |
37.3% |
19.6 (1.9, 37.0) |
| 임상적 반응§ |
29.4% |
51.0% |
21.6 (1.9, 39.8) |
*임상적 관해는 mPDAI 점수 < 5 및 mPDAI 총점의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.
‡PDAI 관해는 PDAI 점수 < 7 및 PDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 3 포인트 감소로 정의된다.
§임상적 반응은 mPDAI 점수의 베이스라인으로부터 ≥ 2 포인트 감소로 정의된다.
환자의 약 2/3이 이전에 (궤양성 대장염 또는 회장 낭염에 대해) TNF-α 억제제 치료를 받았다(이 약 치료군에서 33명과 위약 치료군에서 31명). 이러한 환자들 중, 이 약 치료군에서 33.3%가 14주째에 임상적 관해를 나타냈고 위약 치료군에서는 9.7%가 임상적 관해를 나타냈다.
4) 비임상 정보
비임상 자료에서 안전성 약리학, 반복투여 독성, 유전독성, 발암성, 생식-발생 독성에 대한 기존 시험 결과에 근거하여 인간에 대한 특수한 위험요인은 확인되지 않았다.
단일클론 항체에 대한 약리학적 반응성 모델이 없으므로, 발암성을 평가하기 위해 이 약을 이용한 장기 동물 시험은 실시되지 않았다. 약리학적으로 반응성 있는 동물종 (사이노몰거스 원숭이)에서, 13주 및 26주 독성시험에서 종양형성과 잠재적으로 관련이 있을 수 있는 세포 과형성 또는 전신 면역조절의 근거는 확인되지 않았다. 또한, 시험관내 조건에서 α4β7 인테그린을 발현하는 인간 종양 세포주의 증식률 또는 세포독성에 대한 이 약의 영향은 확인되지 않았다.
이 약을 이용한 동물에 대한 특정 수태능 시험은 실시되지 않았다. 사이노몰거스 원숭이 반복투여 독성시험에서 수컷 생식기관에 대한 명확한 결론을 도출할 수 없다. 원숭이와 인간에서 수컷/남성 조직에 대한 이 약 결합이 없고 β7 인테그린-knockout 마우스에서 수컷 가임력의 손상이 없는 것으로 관찰됨에 따라, 이 약은 남성 가임력에 영향을 미칠 것으로 예상되지 않는다.
대부분의 임신기간 동안 임신한 사이노몰거스 원숭이에게 이 약을 투여하였을 때, 생후 6개월까지의 유아에서 최기형성, 출생 전후 발생에 대한 영향을 제시하는 근거는 확인되지 않았다. 분만 후 28일째에 2주마다 이 약 100 mg/kg으로 치료받은 사이노몰거스 원숭이 11마리 중 3마리의 모유에서 이 약이 낮은 수치(<300 mcg/L)로 검출되었으나 10 mg/kg을 투여받은 동물에서는 검출되지 않았다.
전문/일반
