1) 약리작용 정보
작용기전
에볼로쿠맙은 PCSK9와 특이적으로 결합하여 순환하는 PCSK9가 간세포 표면의 저밀도 지단백 수용체(LDLR)에 결합하는 것을 억제함으로써 PCSK9로 인한 LDLR 분해를 방지한다. 간 LDLR 수치가 증가함으로써 혈청 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 수치는 감소하게 된다.
약력학적 효과
임상시험에서, 이 약은 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합 이상지질혈증 환자에서 비결합 PCSK9, LDL-C, 총 콜레스테롤(TC), 아포지단백B(ApoB), 비고밀도 지단백 콜레스테롤(non-HDL-C), TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, 초저밀도지단백 콜레스테롤(VLDL-C), TG 및 지단백(a)(Lp(a))을 감소시켰고 HDL-C 및 ApoA1을 증가시켰다. 또한, 급성 관상동맥 증후군(ACS)의 급성 단계 환자에게도 LDL-C 감소를 나타내었다.
이 약 140 mg 또는 420 mg의 단회 피하투여는 4시간까지 순환하는 비결합 PCSK9의 최대 억제를 보이고 이후 각 14일 및 21일 반응에서 평균 최저점에 도달하는 LDL-C의 감소를 나타내었다. 비결합 PCSK9 및 혈청 지단백의 변화는 이 약 투여 중단 시 가역적이었다. 이 약 휴약기 동안 베이스라인을 초과하는 비결합 PCSK9 또는LDL-C 는 관찰되지 않았고, 이는 투여기 동안 PCSK9 및 LDL-C의 생성을 증가시키는 보상기전이 발생하지 않음을 시사한다.
2주 1회 140 mg 및 월 1회 420 mg의 피하 투여 요법은 평균 LDL-C 저하(10주째 및 12주째의 평균)에서 동등하였으며, 위약 투여군과 비교하여 베이스라인 대비 -72% ~ -57%의 결과를 보였다. 이 약의 단독요법 또는 다른 지질 저하제와의 병용요법 시 유사한 LDL-C의 감소를 나타내었다.
2) 약동학적 정보
흡수 및 분포
건강한 성인에게 이 약 140 mg 또는 420 mg을 단회 피하 투여한 후 3 ~ 4일 내에 최대 혈청 농도 중간값에 도달하였다. 140 mg 단회 피하 투여 시 평균 Cmax(SD)는 13.0 (10.4) μg/mL 이었고, 평균 AUClast(SD)는 96.5 (78.7) day•μg/mL 이었다. 420 mg 단회 피하 투여 시 평균 Cmax(SD)는 46.0 (17.2) μg/mL 이었고, 평균 AUClast(SD)는 842 (333) day•μg/mL 이었다. 3회의 피하 용량 140 mg은 단회 피하 용량 420 mg과 생물학적으로 동등하였다. 약동학모델에서 피하 투여 후 절대 생체 이용률은 72 %로 측정되었다.
이 약 420 mg의 단회 정맥 투여 후 정상 상태에서의 평균(SD) 분포용적은 3.3 (0.5) L로 추정되며 이는 이 약이 제한된 조직 분포를 보임을 나타낸다.
생체 내 변환
이 약은 천연 면역 글로불린으로써 아미노산 및 탄수화물로만 구성되며, 간 대사 메커니즘을 통하여 배설되는 것 같진 않다. 대사 및 배설은 작은 펩타이드 및 개개의 아미노산으로 분해되는 면역 글로불린 제거 경로를 따를 것으로 예상한다.
배설
이 약의 유효 반감기는 11 ~ 17일로 추정한다.
고용량 스타틴을 받는 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 이 약의 전신 노출은 저~중용량스타틴을 투여한 시험대상자보다 약간 낮았다(AUClast0.74[90%CI0.29;1.9]). 청소율이 약 20 % 증가하는 것은 PCSK9의 농도를 증가시키는 스타틴의 작용에 의한 것이며, 이는 지질에 대한 이 약의 약력학적 효과에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 집단 약물 동태 분석은 스타틴을 병용 투여한 고콜레스테롤혈증 환자(비-가족성고콜레스테롤혈증 또는 가족성 고콜레스테롤혈증)에서 이 약 혈청 농도에 유의한 차이가 없음을 보였다.
선형/비-선형
420 mg을 정맥 내 단회 투여 후, 전신 청소율의 평균(SD)은 12 (2) mL/시간으로 추정되었다. 12주에 걸쳐 피하로 반복 투여한 임상시험에서, 140 mg 이상의 용량 투여 요법으로 노출량의 비례 증가가 관찰되었다. 2주 1회 140 mg 투여(Cmin(SD) 7.21(6.6)) 또는 월 1회 420 mg 투여(Cmin(SD)11.2(10.8))후, 혈청 최저 농도에서 약 2~3배 축적이 관찰되었고, 혈청 최저 농도는 투여 12주까지 정상 상태에 도달하였다.
124주 동안 혈청 농도에서 시간에 따른 변화는 관찰되지 않았다.
신장애
신장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.
경증 내지 중등증 신장애 환자에서 비-신장애환자와 비교하여 약동학적 차이가 없으므로 용량을 조절할 필요가 없다.
정상신기능(추정 사구체 여과율[eGFR] ≥90 mL/min/1.73 m2,n=6), 중증 신장애(eGFR 15 ~ 29 mL/min/1.73 m2,n=6) 또는 투석을 받는 말기 신질환(ESRD, n = 6)을 가진 18명의 환자를 대상으로 한 임상 시험에서 140 mg 단회 피하투여 후 중증 신장애 및 투석을 받는 신질환 환자에서 이 약의 노출은 감소하였다. 이 약의 약력학 및 안전성은 정상 신기능을 가진 환자와 유사하였다. 따라서 중증 신장애 또는 투석을 받는 말기 신질환 환자에서 용량을 조절할 필요가 없다.
간장애
경증의 간장애(Child-Pugh class A) 환자에서 용량조절은 필요하지 않다. 이 약 140 mg 단회 피하투여 용량은 경증의 간장애 환자 8명, 중등증의 간장애 환자 8명 및 건강한 시험대상자 8명에서 연구되었다. 이 약에 대한 노출은 건강한 시험대상자와 비교하여 약 40~50 % 낮았다. 그러나 베이스라인 PCSK9 수치 및 PCSK9 중화의 정도 및 시간 경과는 경증 또는 중등증 간장애 환자 및 건강한 시험대상자 간에 유사하였다. 이는 결과적으로 유사한 시간 경과와 절대 LDL-C 저하의 정도를 가져왔다. 이 약은 중증의 간장애(Child-Pugh class C) 환자에서 연구된 바 없다.
체중
체중은 이 약 최저 농도에 영향을 미치는 집단 PK 분석에서 중요한 공변량이지만, LDL-C 감소에 영향을 미치지는 않는다. 2주 1회 140 mg의 반복 피하 투여 결과, 12주 최저 농도는 일반적인 81 kg 시험대상자에 비해 69 kg 환자에서 147 % 더 높게, 93 kg의 환자에서 70 % 더 낮게 나타났다. 이 약 420 mg 의 반복적 피하 월 투여량은 체중의 영향이 적었다.
기타 특수 인구 집단
인구 약동학 분석은 연령, 인종 또는 성별에 따라 용량 조절이 필요하지 않음을 제시한다. 이 약의 약동학은 LDL-C 저하에 어떠한 주목할 만한 효과 없이 체중에 의해 영향을 받았다. 따라서 체중에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.
이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 만 10세 이상~18세 미만 103명의 소아 환자에서 이 약의 약동학이 평가되었다(HAUSER-RCT). 매월 1회 이 약 420 mg 피하 투여 결과, 평균 (SD) 최저 혈청 농도는 12주, 22주 및 24주 시점에서 각각 22.4 (14.7) μg/mL, 64.9 (34.4) μg/mL 및 25.8 (19.2) μg/mL이었다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 만 10세 이상~18세 미만 12명의 소아 환자에서 이 약의 약동학이 평가되었다(HAUSER- OLE). 매월 1회 이 약 420 mg 피하 투여 결과, 평균 (SD) 최저 혈청 농도는 12주 및 80주 시점에서 각각 20.3 (14.6) μg/mL 및 17.6 (28.6) μg/mL이었다.
3) 임상시험 정보
가. 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증
원발성 고콜레스테롤 혈증 및 혼합형 이상지질혈증에서 임상적 효과
이 약 투여 후 빠르면 1주 만에 약 55%~75 %의 LDL-C 감소에 도달하였고 이는 장기 투여 기간 동안 유지되었다. 2주 1회 140 mg 및 월 1회 420 mg을 투여한 후 최대 반응은 일반적으로 1 ~ 2주 내에 나타났다. 이 약은 모든 하위군에서 위약 및 에제티미브 대비 효과적이었고, 연령, 인종, 성별, 지역, 체질량지수, 국가 콜레스테롤 교육 프로그램 위험(NCEP risk), 현재 흡연 여부, 베이스라인 관상동맥 심장질환(CHD) 위험요인, 조기 CHD의 가족력, 글루코오스내성(즉, 2형 당뇨병, 대사증후군, 또는 둘 모두 아님), 고혈압, 스타틴 용량 및 강도, 베이스라인 비결합 PCSK9, 베이스라인 LDL-C 및 베이스라인 TG와 같은 하위군 간에 주목할 만한 차이는 관찰되지 않았다.
어느 한 용량으로 치료한 모든 일차 고지혈증환자의 80 ~ 85 %에서 이 약은 10주째 및 12주째 평균으로 측정한 LDL-C 수준이 50% 이상 감소함을 입증하였다. 10주째 및 12주째 평균으로서 이 약의 두 가지 용량 중 하나로 투여한 환자의 최대 99%가 2.6 mmol/L 미만의 LDL-C을 달성했고, 최대 95%가 1.8 mmol/L 미만의 LDL-C을 달성했다.
이 약과 스타틴과의 병용, 다른 지질저하제 및 스타틴과의 병용 투여
LAPLACE-2는 스타틴(로수바스타틴, 심바스타틴 또는 아토르바스타틴)과 이 약을 병용투여 하도록 무작위 배정된 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 환자 1,896 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 12 주 임상시험이다. 로수바스타틴 또는 심바스타틴을 병용 투여한 경우 위약군과 이 약 투여군을 비교하였고, 아토르바스타틴을 병용 투여한 경우 에제티미브 투여군 및 위약 투여군을 이 약 투여군과 비교하였다.
로수바스타틴과 심바스타틴을 병용하는 경우 이 약은 위약에 비해 베이스라인 대비 LDL-C의 10주째 및 12주째의 평균치를 유의하게 감소시켰으며 아토르바스타틴을 병용하는 경우 이 약은 위약과 에제티미브 투여군에 비해 LDL-C의 10주째 및 12주째의 평균치를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). 로수바스타틴과 심바스타틴을 병용하는 경우 이 약은 위약에 비해 베이스라인 대비 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG 및 Lp (a)의 10주째 및 12주째의 평균치를 유의하게 감소시켰으며 HDL-C를 증가시켰다(p < 0.05). 아토르바스타틴을 병용하는 경우 이 약은 위약과 에제티미브 투여군에 비해 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 및 Lp(a) 를 유의하게 감소 시켰다(p < 0.001) (표2 및 3 참조).
RUTHERFORD-2는 지질 저하 요법을 받고 있는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증환자 329 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약-대조, 12 주임상시험이다. 이 약은 위약과 비교하여 10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 LDL-C를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). 이 약은 위약과 비교하여 10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 VLDL-C, TG 및Lp (a)를 유의하게 감소시켰으며, HDL-C와 ApoA1을 증가시켰다(p < 0.05) (표2 참조).
표2. 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자에서 위약과 비교한 이 약의 치료효과–10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, 95% CI)
| 임상시험 |
투여 요법 |
LDL-C (%) |
Non-HDL-C (%) |
ApoB (%) |
TC (%) |
Lp(a) (%) |
VLDL-C (%) |
HDL-C (%) |
TG (%) |
ApoA1 (%) |
TC/ HDL-C ratio % |
ApoB/ ApoA1 ratio % |
| LAPLACE-2 (HMD) (로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴 병용투여) |
140 mg Q2W (N = 555) |
-72b (-75, -69) |
-60b (-63,‑-58) |
-56b (-58,‑-53) |
-41b (-43,‑-39) |
-30b (-35,‑-25) |
-18b (-23,‑-14) |
6b (4,8) |
-17b (-22,‑-13) |
3b (1,5) |
-45b (-47,‑-42) |
-56b (-59,‑-53) |
| 420 mg QM (N = 562) |
-69b (-73,‑-65) |
-60b (-63,‑-57) |
-56b (-58,‑-53) |
-40b (-42,‑-37) |
-27b (-31,‑-24) |
-22b (-28,‑-17) |
8b (6,10) |
-23b (-28,‑-17) |
5b (3,7) |
-46b (-48,‑-43) |
-58b (-60,‑-55) |
| RUTHERFORD-2 (HeFH) |
140 mg Q2W (N = 110) |
-61b (-67,‑-55) |
-56b (-61,‑-51) |
-49b (-54,‑-44) |
-42b (-46,‑-38) |
-31b (-38,‑-24) |
-22b (-29,‑-16) |
8b (4,12) |
-22b (-29,‑-15) |
7a (3,12) |
-47b (-51,‑-42) |
-53 (-58,‑-48) |
| 420 mg QM (N = 110) |
-66b (-72,‑-61) |
-60b (-65,‑-55) |
-55b (-60,‑-50) |
-44b (-48,‑-40) |
-31b (-38,‑-24) |
-16b (-23,‑-8) |
9b (5,14) |
-17b (-24,‑-9) |
5a (1,9) |
-49b (-54,‑-44) |
-56b (-61,‑-50) |
약어: Q2W = 2 주1 회, QM = 월1 회, HMD = 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증; HeFH = 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증; a위약과 비교 시 p 값< 0.05. b위약과 비교 시p 값< 0.001.
스타틴 불내성 환자
GAUSS-2는 스타틴에 불내성 또는 스타틴의 유효 용량에 불내성인 환자 307 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 에제티미브-대조, 12 주 임상시험이다. 이 약은 에제티미브와 비교하여 LDL-C를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). 이 약은 에제티미브와 비교하여 10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 및 Lp (a)를 유의하게 감소 시켰다(p < 0.001) (표3 참조).
스타틴 병용 없이 이 약 단독 투여
MENDEL-2는 614 명의 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자를 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약 및 에제티미브-대조, 12 주 임상시험이다. 이 약은 위약 및 에제티미브와 비교하여 10주째 및 12주째의 평균치로서 베이스라인 대비 LDL-C를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). 이 약은 위약 및 에제티미브와 비교하여 10주째 및 12주째의 평균치로서 베이스라인 대비 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1 및 Lp (a)를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001). (표3 참조).
표3. 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증 환자에서의 에제티미브와 비교한 이 약의 치료효과–10주째 및 12주째의 평균으로서 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, 95% CI)
| 임상시험 |
투여요법 |
LDL-C (%) |
Non-HDL-C (%) |
ApoB (%) |
TC (%) |
Lp(a) (%) |
VLDL-C (%) |
HDL-C (%) |
TG (%) |
ApoA1 (%) |
TC/ HDL-C ratio % |
ApoB/ ApoA1 ratio % |
| LAPLACE-2 (HMD) (아토르바스타틴병용군) |
140 mg Q2W (N = 219) |
-43c (-50, ‑-37) |
-34c (-39, ‑-30) |
-34c (-38, ‑-30) |
-23c (-26, ‑-19) |
-30c (-35, ‑-25) |
-1 (-7, -5) |
7c (4, 10) |
-2 (-9, -5) |
7c (4, 9) |
-27c (-30, ‑-23) |
-38c (-42, ‑-34) |
| 420 mg QM (N = 220) |
-46c (-51, ‑-40) |
-39c (-43, ‑-34) |
-40c (-44, ‑-36) |
-25c (-29, ‑-22) |
-33c (-41, ‑-26) |
-7 (-20, -6) |
8c (5, 12) |
-8 (-21, -5) |
7c (2, 11) |
-30c (-34, ‑-26) |
-42c (-47, ‑-38) |
| GAUSS-2 (스타틴불내성) |
140 mg Q2W (N = 103) |
-38b (-44, ‑-33) |
-32b (-36, ‑-27) |
-32b (-37, ‑-27) |
-24b (-28, ‑-20) |
-24b (-31, ‑-17) |
-2 (-10, -7) |
5 (1, 10) |
-3 (-11, -6) |
5a (2, 9) |
-27b (-32, ‑-23) |
-35b (-40, ‑-30) |
| 420 mg QM (N = 102) |
-39b (-44, ‑-35) |
-35b (-39, ‑-31) |
-35b (-40, ‑-30) |
-26b (-30, ‑-23) |
-25b (-34, ‑-17) |
-4 (-13, -6) |
6 (1, 10) |
-6 (-17, -4) |
3 (-1, 7) |
-30b (-35, ‑-25) |
-36b (-42, ‑-31) |
| MENDEL-2 (스타틴 병용 없이 이 약 단독 투여) |
140 mg Q2W (N = 153) |
-40b (-44, ‑-37) |
-36b (-39, ‑-32) |
-34b (-37, ‑-30) |
-25b (-28, ‑-22) |
-22b (-29, ‑-16) |
-7 (-14, -1) |
6a (3, 9) |
-9 (-16, ‑-1) |
3 (0, 6) |
-29b (-32, ‑-26) |
-35b (-39, ‑-31) |
| 420 mg QM (N = 153) |
-41b (-44, ‑-37) |
-35b (-38, ‑-33) |
-35b (-38, ‑-31) |
-25b (-28, ‑-23) |
-20b (-27, ‑-13) |
-10 (-19, ‑-1) |
4 (1, 7) |
-9 (-18, 0) |
4a (1, 7) |
-28b (-31, ‑-24) |
-37b (-41, ‑-32) |
약어: Q2W = 2 주1 회, QM = 월1 회, HMD = 원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합성 이상지질혈증, a에제티미브와 비교시 p 값< 0.05, b에제티미브와 비교시 p 값< 0.001, c에제티미브와 비교시 명목 p 값< 0.001.
원발성 고콜레스테롤혈증 및 혼합형 이상지질혈증에서의 장기유효성
DESCARTES는 식이요법 단독, 아토르바스타틴 또는 아토르바스타틴과 에제티미브의 병용요법을 투여 받은 고지혈증 환자 901 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약-대조, 52 주임상시험이다. 이 약 월 1회 420 mg은 52 주에 베이스라인 대비 LDL-C를 위약보다 유의하게 감소 시켰다(p < 0.001). 치료효과는 12 주에서 52 주까지의 LDL-C 감소로 입증된 바와 같이 1 년 이상 지속되었다. 위약과 비교하여 52주에 베이스라인 대비 LDL-C의 감소는 LDL-C 및 심혈관계 위험에 최적화된 지질 저하 요법들에서 일관 되게 나타났다.
이 약은 위약과 비교하여 52주에 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG 및 Lp (a)를 유의하게 감소시켰고 HDL-C 및 ApoA1을 증가시켰다(p < 0.001) (표4 참조).
표4. 원발성 고콜레스테롤혈증과 혼합형 이상지질혈증 환자에서 위약과 비교한 이 약의 치료효과- 52주까지 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, 95% CI)
| 임상시험 |
투여요법 |
LDL-C (%) |
Non-HDL-C (%) |
ApoB (%) |
TC (%) |
Lp(a) (%) |
VLDL-C (%) |
HDL-C (%) |
TG (%) |
ApoA1 (%) |
TC/ HDL-C ratio % |
ApoB/ ApoA1 ratio % |
| DESCARTES |
420 mg QM (N = 599) |
-59b (-64, ‑-55) |
-50b (-54, ‑-46) |
-44b (-48,‑-41) |
-33b (-36,‑-31) |
-22b (-26,‑-19) |
-29b (-40,‑-18) |
5b (3, 8) |
-12b (-17, ‑-6) |
3a (1, 5) |
-37b (-40,‑-34) |
-46b (-50, ‑-43) |
주: QM = 월1 회, a위약과 비교시 명목 p 값< 0.001, b위약과 비교시 p 값< 0.001.
OSLER와 OSLER-2는 '모'시험에서 치료를 완료한 환자에서 이 약의 장기 안전성과 유효성을 평가한 두 건의 무작위 배정, 대조, 공개라벨 연장 임상시험이다. 각 연장 임상시험에서 환자는 임상시험의 첫 해 동안 이 약 + 표준치료(에볼로쿠맙군) 또는 단일 표준치료(대조군)에 2 : 1 의 비율로 무작위 배정 되었다. 첫 해가 끝날 때(OSLER 52 주 및 OSLER-2 48 주), 모든 환자는 4 년(OSLER) 또는 2 년(OSLER-2) 동안 이 약을 공개 라벨로 투여 받는 이 약 투여기에 등록 되었다.
총 1,324 명의 환자가 OSLER에 등록 되었다. 이 약 월 1회 420 mg은 대조군과 비교하여 12 주째와 52 주째에 LDL-C를 베이스라인 대비 유의하게 감소시켰다(nominal p < 0.001). 치료 효과는 모시험의 12 주부터 공개 라벨 연장시험의 260 주까지 LDL-C 감소로 입증된 바와 같이 272 주 동안 유지되었다. 총3,681 명의 환자가 OSLER-2에 등록 되었다. 이 약은 대조군과 비교하여 12주 및 48주에 LDL-C를 베이스라인 대비 유의하게 감소 시켰다(nominal p < 0.001). 공개 라벨 연장 임상시험에서 12 주부터 104 주까지 LDL-C 의 감소가 입증된 바와 같이 치료효과가 유지되었다. 이 약은 대조군과 비교하여 OSLER 임상시험에서 베이스라인부터 52 주까지 그리고, OSLER-2 임상시험에서 베이스라인부터 48주까지 TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1, VLDL-C, TG 및 Lp (a)를 유의하게 감소 시켰으며, HDL-C와 ApoA1을 증가시켰다(nominal p < 0.001). LDL-C와 다른 지질 매개변수는 OSLER 또는 OSLER-2의 시작 시점에 이 약 중단 후 12 주이내에 반등의 증거 없이 베이스라인으로 회복하였다.
TAUSSIG는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 포함한 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 환자에서 다른 지질 저하 요법의 보조제로서 이 약의 장기 안전성과 유효성을 평가한 다기관, 공개라벨, 5 년 연장 임상시험이다. 총 194 명의 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증(non-HoFH) 환자와 106 명의 동형접합 고콜레스테롤혈증 환자가 TAUSSIG 임상시험에 등록되었다. 이 임상시험에서 등록 시 2 주 420 mg 으로 시작한 지질분리 반출법을 받는 환자를 제외한 모든 환자는 처음에 이 약 월 1회 420 mg을 투여 받았다. 비-분리반출법 환자의 투여 빈도는 LDL-C 반응과 PCSK9 수치에 근거하여 2 주에 1회 420 mg까지 증량할 수 있다. 이 약의 장기사용은 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증(non-HoFH) 환자에서 LDL-C의 감소로 보여진 바와 같이 지속적인 치료 효과가 입증 되었다(표5 참조).
기타 지질 매개 변수(TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C 및 ApoB/ApoA1)의 변화는 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증(non-HoFH) 환자에서 장기 약물 투여의 지속적인 효과를 입증하였다.
표5. 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증(non-HoFH) 환자에서 LDL-C에 대한 이 약의 효과–OLE 216주까지 베이스라인 대비 평균값 백분율 변화(및 관련 95% CI)
| 환자 인구집단 (N) |
OLE Week 12 (n =191) |
OLE Week 24 (n = 191) |
OLE Week 36 (n = 187) |
OLE Week 48 (n = 187) |
OLE Week 96 (n = 180) |
OLE Week 144 (n = 180) |
OLE Week 192 (n = 147) |
OLE Week 216 (n = 96) |
| 중증 FH (non‑HoFH) (N = 194) |
54.9 (-57.4, -52.4) |
54.1 (-57.0, -51.3) |
54.7 (-57.4, -52.0) |
56.9 (-59.7, -54.1) |
53.3 (-56.9, -49.7) |
53.5 (-56.7, -50.2) |
48.3 (-52.9, -43.7) |
47.2 (-52.8, -41.5) |
주: OLE = 공개라벨연장, N (n) = 중증의 가족성 고콜레스테롤혈증(non-HoFH) 최종 분석 세트의 특정 예정 방문(n)에서 평가 가능한 환자 수(N) 및 관찰된 LDL-C 수치를 가진 환자 수.
지속적으로 매우 낮은 수준의 LDL-C (즉, 0.65 mmol / L 미만[25 mg/dL 미만])에 대한 장기 안전성은 확인되지 않았다. LDL-C 수치가 0.65 mmol / L 미만인 환자와 LDL-C가 높은 환자의 안전성 프로파일 사이에 임상적으로 유의한 차이가 없음을 입증하는 활용 가능한 자료가 있다.
소아 환자의 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료
HAUSER-RCT는 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 만 10세 이상~18세 미만 157명의 소아 환자를 대상으로 24주간 수행된 무작위배정, 다기관, 위약대조, 이중눈가림, 평행군 임상시험이다. 환자는 저지방 식이요법과 기본 요법으로 최적화된 지질저하제(최적 용량의 스타틴. 용량 증가는 요구되지 않음) 투여가 요구되었다. 시험에 등록된 환자는 2:1 비율로 24주 동안 매월 1회 이 약 420 mg을 피하로 투여받거나 위약을 투여받도록 무작위배정되었다.
베이스라인에서 24주까지 이 약과 위약 간 평균 LDL-C의 백분율 변화의 차이는 38%였다(95% CI: 45%, 31%; p < 0.0001). LDL-C의 감소는 베이스라인 이후 최초 평가 시점인 12주 시점부터 관찰되었고 전체 시험 기간 동안 계속 유지되었다.
이 약은 위약과 비교하여 24주에 기타 지질 매개 변수(비-HDL-C, ApoB, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1)의 평균 백분율 변화도 유의하게 감소시켰다(p < 0.0001) (표 6 참조).
표6. 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 소아 환자에서 위약과 비교한 이 약의 치료 효과 – 24주까지 베이스라인 대비 평균 백분율 변화 (%, 95% CI)
| 임상시험 |
투여요법 |
LDL-C (%) |
Non-HDL-C (%) |
ApoB (%) |
TC/ HDL-C Ratio (%) |
ApoB/ ApoA1 Ratio (%) |
| HAUSER-RCT (HeFH 소아 환자) |
420 mg QM (N = 104) |
-38.3 (-45.5, -31.1) |
-35.0 (-41.8, -28.3) |
-32.5 (-38.8, -26.1) |
-30.3 (-36.4, -24.2) |
-36.4 (-43.0, -29.8) |
주: QM = 매월 (피하); CI = 신뢰구간; LDL-C = 저밀도 지단백 콜레스테롤; HDL-C = 고밀도 지단백 콜레스테롤; ApoB = 아포지단백 B; ApoA1 = 아포지단백 A1, TC = 총콜레스테롤
모든 조정된 p값 <0.0001
N = 전체 분석 세트에서 무작위배정되어 투약받은 환자 수.
나. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증
동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증 치료
TESLA는 만 12 ~ 65 세의 동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자 49 명을 대상으로 한 다국가, 다기관, 이중눈가림, 무작위배정, 위약-대조12 주 임상시험이다. 다른 지질 저하제(예: 스타틴, 담즙산 결합수지)의 보조제로서 이 약 월 1 회420 mg은 위약과 비교하여 12 주에 LDL-C와 ApoB를 유의하게 감소시켰다(p < 0.001) (표7 참조). 기타지질매개변수(TC, 비-HDL-C, TC/HDL-C 및 ApoB/ApoA1)의 변화는 동형 접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 이 약 투여의 치료 효과를 입증 하였다.
표7. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 위약과 비교한 이 약의 치료 효과–12주까지 베이스라인 대비 평균 백분율 변화(%, 95% CI)
| 임상시험 |
투여요법 |
LDL-C (%) |
Non-HDL-C (%) |
ApoB (%) |
TC (%) |
Lp(a) (%) |
VLDL-C (%) |
HDL-C (%) |
TG (%) |
TC/ HDL-C Ratio (%) |
ApoB/ ApoA1 Ratio (%) |
| TESLA (HoFH) |
420 mg QM (N = 33) |
-32b (-45, ‑-19) |
-30a (-42, ‑-18) |
-23b (-35, ‑-11) |
-27a (-38, ‑-16) |
-12 (-25, 2) |
-44 (-128, 40) |
-0.1 (-9, 9) |
0.3 (-15, 16) |
-26a (-38, ‑-14) |
-28a (-39, ‑-17) |
주: HoFH = 동형접합가족성고콜레스테롤혈증; QM = 월1회; a위약과비교시 nominal p 값< 0.001; b위약과비교시 p 값< 0.001.
HAUSER-OLE는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증을 가진 만 10세 이상~18세 미만 소아환자 12명을 대상으로 LDL-C 감소에 대한 이 약의 안전성, 내성 및 유효성을 평가하기 위해 80주간 수행된 공개라벨, 단일군, 다기관 임상시험이다. 환자는 저지방 식이요법과 기본 요법으로 지질저하제 투여가 요구되었다. 이 시험에서 모든 환자에게 이 약 420 mg을 매월 1회 피하 투여하였다. 베이스라인에서 80주 시점까지 LDL-C의 백분율 변화 중간값의 감소는 최초 평가 시점인 12주 시점부터 관찰되었고 전체 시험 기간 동안 계속 유지되었다. 이 약은 80주에 기타 지질 매개 변수(비-HDL-C, ApoB, TC/HDL-C, ApoB/ApoA1)의 백분율 변화 중간값도 감소시켰다 (표 8 참조).
표8. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 이 약의 치료 효과 – 80주까지 베이스라인 대비 백분율 변화 중간값 (Q1, Q3)
| 임상시험 |
투여요법 |
LDL-C (%) |
Non-HDL-C (%) |
ApoB (%) |
TC/ HDL-C ratio (%) |
ApoB/ ApoA1 ratio (%) |
| HAUSER-OLE (HoFH 소아 환자) |
420 mg QM (N = 12) |
-14.3 (-40.6, 3.5) |
-13 (-40.7, 2.7) |
-19.1 (-33.3, 11.6) |
-3.7 (-41.6, 7.6) |
-3 (-35.7, 9.3) |
주: QM = 매월 (피하); LDL-C = 저밀도 지단백 콜레스테롤; HDL-C = 고밀도 지단백 콜레스테롤; ApoB = 아포지단백 B; ApoA1 = 아포지단백 A1, TC = 총콜레스테롤
N = 중간 분석 세트에서 무작위배정되어 투약받은 환자 수.
동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증에서의 장기 유효성
TAUSSIG 임상시험에서, 이 약의 장기 사용은 분리반출법을 받지 않는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 약 20 % ~ 30 % 의 LDL-C 감소가 입증 되었으며, 분리반출법을 받는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 경우 약 10 % ~ 30 %의 LDL-C 감소가 입증 되었다(표9 참조). 기타 지질 매개 변수(TC, ApoB, 비-HDL-C, TC/HDL-C 및ApoB/ApoA1)의 변화는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 이 약의 장기투여의 지속적인 효과를 입증하였다. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 청소년 환자(만 12 세 이상 만 18 세미만) 14명에서의 LDL-C 감소 및 기타 지질 매개 변수의 변화는 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자의 전체 인구 집단과 유사하다.
표9. 동형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서 LDL-C에 대한 이 약의 효과–OLE 216주 까지 베이스라인 대비 평균 백분율 변화 (및 관련 95% CI)
| 환자 인구집단 (N) |
OLE Week 12 |
OLE Week 24 |
OLE Week 36 |
OLE Week 48 |
OLE Week 96 |
OLE Week 144 |
OLE Week 192 |
OLE Week 216 |
| HoFH (N = 106) |
-21.2 (-26.0, -16.3) (n = 104) |
-21.4 (-27.8, -15.0) (n = 99) |
-27.0 (-32.1, -21.9) (n = 94) |
-24.8 (-31.4, -18.3) (n = 93) |
-25.0 (-31.2, -18.8) (n = 82) |
-27.7 (-34.9, -20.5) (n = 79) |
-27.4 (-36.9, -17.8) (n = 74) |
-24.0 (-34.0, -14.0) (n = 68) |
| 비-분리반출법 (N = 72) |
-22.7 (-28.1, -17.2) (n = 70) |
-25.8 (-33.1, -18.5) (n = 69) |
-30.5 (-36.4, -24.7) (n = 65) |
-27.6 (-35.8, -19.4) (n = 64) |
-23.5 (-31.0, -16.0) (n = 62) |
-27.1 (-35.9, -18.3) (n = 60) |
-30.1 (-37.9, -22.2) (n = 55) |
-23.4 (-32.5, -14.2) (n = 50) |
| 분리반출법 (N = 34) |
-18.1 (-28.1, -8.1) (n = 34) |
-11.2 (-24.0, 1.7) (n = 30) |
-19.1 (-28.9, -9.3) (n = 29) |
-18.7 (-29.5, -7.9) (n = 29) |
-29.7 (-40.6, -18.8) (n = 20) |
-29.6 (-42.1, -17.1) (n = 19) |
-19.6 (-51.2, 12.1) (n = 19) |
-25.9 (-56.4, 4.6) (n = 18) |
주: OLE = 공개 라벨 연장. N (n) = HoFH 최종 분석 세트의 특정 예정 방문(n)에서 평가 가능한 환자 수(N) 및 관찰된 LDL-C 수치를 갖는 환자 수.
다. 죽상경화성 심혈관계질환
죽상경화성 질병 부담에 대한 효과
혈관 내 초음파(IVUS)로 측정한, 이 약 월 1회 420 mg 투여의 죽상동맥경화성 질병 부담에 대한 효과는 안정된 최적의 스타틴 요법을 받는 관상 동맥 질환 환자 968명에서 78주 이중눈가림, 무작위배정, 위약대조군 시험에서 평가 되었다. 이 약은 위약대조군과 비교하여 죽상종용적비율(PAV; 1.01% [95% CI 0.64, 1.38], p < 0.0001) 및 총죽상종용적(TAV; 4.89 mm3[95% CI 2.53,7.25],p<0.0001)을 감소시켰다. PAV으로 측정한 죽상경화증의 퇴행은 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자의 각각 64.3% (95% CI 59.6, 68.7) 및 47.3% (95% CI 42.6, 52.0)에서 관찰 되었다. TAV 으로 측정 시 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자 중 61.5% (95% CI 56.7, 66.0) 및 48.9% (95% CI 44.2, 53.7)에서 각각 관찰 되었다. 퇴행을 입증하는 환자의 비율은 위약 투여군에 비해 현저하게 높았다. 이 시험에서 죽상경화성 질환의 퇴행 및 심혈관계 질환 사이의 상관관계는 밝히지 않았다.
확립된 죽상경화성 심혈관질환 성인 환자에서 심혈관계 위험의 감소
이 약의 임상시험(FOURIER)은 40 ~ 86 세(평균연령62.5 세)의 확립된 죽상경화성 심혈관 질환을 가진 27,564 명의 시험대상자를 대상으로 하는 무작위 배정, 이벤트 구동형(event-driven), 이중눈가림 임상시험이다; 81 %는 이전에 심근경색을 경험하였고, 19 %는 이전에 뇌졸중을 경험하였고, 13 %는 말초동맥질환이 있었다. 99 % 이상의 환자가 중등 내지 고강도의 스타틴 및 항혈소판제, 베타차단제, 안지오텐신 전환효소(ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제와 같은 적어도 하나의 다른 심혈관계 약물을 투여하였다; 베이스라인 LDL-C의 중앙값(Q1, Q3) 은 2.4 mmol/L (2.1, 2.8)이었다. 이벤트 지표에 더해, 모든 환자가 최소 1 개의 주요 심혈관계 위험인자 또는 2 개의 경미한 심혈관계 위험인자를 가지고 있어, 절대 CV 위험도 측면에서도 투여 그룹 간에 균형을 이루었다; 80 %는 고혈압, 36 %는 당뇨 환자였고, 28 %는 매일 흡연하는 사람이었다. 환자는 이 약(2 주 1회 140 mg 또는 월 1 회 420 mg) 또는 위약에 1:1로 무작위 배정 되었다; 평균 추적 관찰기간은 26 개월 이었다.
임상시험 전반에 걸쳐 LDL-C의 실질적인 감소가 관찰 되었으며, 각 평가 시 LDL-C 범위 중앙값은 0.8 ~ 0.9 mmol/L이었다. 환자의 25 %는 0.5 mmol/L 미만의 LDL-C 농도에 도달하였다. 매우 낮은 수치의 LDL-C 도달에도 불구하고 새로운 안전성 문제는 관찰되지 않았다; 새로운 당뇨병 및 인지 관련 사건의 빈도는 LDL-C 수치가 0.65 mmol/L 미만인 환자와 LDL-C 수치가 높은 환자에서 유사하였다.
이 약은 최초 심혈관계 질환으로 인한 사망까지의 시간, 심근경색, 뇌졸중, 관상동맥 재관류술 또는 불안정협심증으로 인한 입원으로 정의되는 심혈관계 질환의 위험을 유의하게 감소시켰다(표10 참조); 일차 및 주요 이차 복합 평가변수에 대한 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선은 약 5 개월에서 분리되었으며 절대 위험 감소의 규모는 시간이 지남에 따라 꾸준히 증가 하였다(그림1. MACE 3 년 Kaplan-Meier 곡선참조). 객관적인 MACE 복합 상대 위험도는 20 %까지 감소하였다. 베이스라인 이후 하위그룹의 탐색적 랜드마크 분석에서 1 차년도 이후의 일차 및 이차 종합 평가변수에 대한 이 약의 상대 위험 감소는 치료 첫 해에 관찰된 것 보다 컸다. 치료 효과는 모든 하위 그룹(연령, 질병유형, 베이스라인LDL-C, 베이스라인 스타틴 강도, 에제티미브 사용 및 당뇨병 포함)에서 일관성이 있었으며 심근경색, 뇌졸중 및 관상동맥 재관류술의 위험 감소가 원인 이었다; 전반적인 심혈관계 사망률에는 유의한 차이가 관찰되지 않았으나, 임상시험은 이러한 차이를 감지하도록 설계되지 않았다.
표10. 이 약의 주요 심혈관계 질환에 대한 효과
| |
위약 (N=13,780) n(%) |
이 약 (N=13,784) n(%) |
위험비 (95% CI)a |
p 값b |
| MACE+ (MACE 관상동맥재관류술, 또는 불안정협심증으로 인한 입원의 복합) |
1,563 (11.34) |
1,344 (9.75) |
0.85 (0.79, 0.92) |
< 0.0001 |
| MACE (심혈관계사망, 심근경색, 또는 뇌졸중의 복합) |
1,013 (7.35) |
816 (5.92) |
0.80 (0.73, 0.88) |
< 0.0001 |
| 심혈관계 사망 |
240 (1.74) |
251 (1.82) |
1.05 (0.88, 1.25) |
0.62 |
| 모든 원인의 사망 |
426 (3.09) |
444 (3.22) |
1.04 (0.91, 1.19) |
0.54 |
| 심근경색(치명적/비치명적) |
639 (4.64) |
468 (3.40) |
0.73 (0.65, 0.82) |
< 0.0001c |
| 뇌졸중(치명적/비치명적)d |
262 (1.90) |
207 (1.50) |
0.79 (0.66, 0.95) |
0.0101c |
| 관상동맥재관류술 |
965 (7.00) |
759 (5.51) |
0.78 (0.71, 0.86) |
< 0.0001c |
| 불안정협심증으로 인한 입원e |
239 (1.7) |
236 (1.7) |
0.99 (0.82, 1.18) |
0.89 |
a대화형 음성응답 시스템(IVRS)을 통해 수집된 무작위 층화 요인에 의해 계층화된 Cox 모델 기반.
bIVRS를 통해 수집된 무작위 층화 요인에 의해 계층화된 2-sided log-rank test.
c명목 유의성.
d뇌졸중에 대한 치료효과는 허혈성 뇌졸중의 위험 감소에 의해 주도되었음; 출혈성 또는 상세불명의 뇌졸중에는 영향을 미치지 않았음.
e불안정 협심증으로 인한 입원까지의 시간 평가는 사후 시행됨.
그림1. MACE 사례(심혈관계사망, 심근경색 또는 뇌졸중의 복합)까지의 시간; 3 년 카플란-마이어(Kaplan-Meier)
4) 비임상 정보
햄스터에서 이 약 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량으로 투여했을 때 발암성을 나타내지 않았다. 이 약의 돌연변이 가능성은 평가되지 않았다.
햄스터 및 사이노몰거스 원숭이에서 이 약 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량으로 노출시켰을 때 수컷 또는 암컷 생식능에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
사이노몰거스 원숭이에서 이 약을 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량을 투여 시 배태아 또는 출생 후 발달(최대생후6개월)에 대한 영향은 관찰되지 않았다.
이 약 투여 3개월 후 키홀림펫헤모시아닌(KLH)으로 면역시킨 사이노몰거스원숭이에서 T-세포 의존 항체 반응이 감소한 것 외에, 이 약을 월 1회 420 mg 용량보다 더 높은 용량을 투여했을 때, 햄스터(최대3개월) 및 사이노몰거스 원숭이(최대6개월)에서 부작용은 관찰되지 않았다. 이 시험에서 관찰된 혈청 LDL-C 및 총콜레스테롤의 감소는 약리학적 효과이고 투여 중단 시 회복되었다.
사이노몰거스 원숭이에서 로수바스타틴과 이 약의 3개월간 병용 투여 시, 환자에게 이 약 월 1회 420 mg 투여한 것 보다 훨씬 높은 노출에서도 이상사례는 관찰되지 않았다. 혈청 LDL-C와 총 콜레스테롤의 감소는 이전에 이 약 단독 투여 후 관찰된 것보다 더 컸고 투여 중단 시 회복되었다.
전문/일반
