| 신중투여 |
1) 출혈
이 약을 투여받은 환자에서 중증 및 때때로 치명적 출혈성 이상반응을 포함하는 출혈 위험이 증가하는 것이 보고되었다(‘약물이상반응’ 참조). 위장관계 출혈 및 다른 중증 출혈의 증상 및 징후를 모니터링해야 하며, 중증 출혈이 있는 경우 이 약을 투여하지 않는다(‘용법용량’ 참조).
이 약과 FOLFIRI요법을 병용투여 받은 환자에서 혈소판감소증이 보고되었다. 매 투여주기 이전에 기저값으로서 그리고 임상적 필요에 따라 혈소판수와 함께 전혈구수 모니터링이 권장된다. 혈소판수가 75x109/L 이상이 될 때까지 이 약/FOLFIRI요법의 투여를 늦춘다(‘용법용량’ 참조).
2) 위장관계 천공
이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 경우를 포함하는 위장관계 천공이 보고된 바 있다(‘약물이상반응’ 참조). 위장관계 천공의 증상 및 징후를 모니터링 해야 하며, 위장관계 천공이 발생한 경우 이 약의 투여를 중단하도록 한다(‘용법용량’ 참조).
3) 누공
이 약을 투여받은 환자에서 위장관계 또는 비-위장관계의 누공이 발생한 바 있다(‘약물이상반응’ 참조). 누공이 발생한 환자의 경우 이 약의 투여를 중단하도록 한다(‘용법용량’ 참조).
4) 고혈압
이 약과 FOLFIRI요법을 병용투여(이 약/FOLFIRI요법) 받은 환자에서 3-4등급 고혈압(고혈압 및 1례의 본태성 고혈압 포함) 발생의 위험도가 증가하는 것이 관찰되었다(‘약물이상반응’ 참조).
기존의 고혈압은 이 약을 투여하기 전에 적절히 조절되어야 한다. 고혈압이 적절히 조절되지 않는 경우, 투여를 시작하지 않는다. 매 주기 시작 전 또는 임상적으로 필요한 경우를 포함하여, 이 약으로 치료하는 동안 매 2주마다 혈압을 모니터링하는 것이 권장된다. 고혈압 이상반응이 발생한 경우 적절한 항고혈압 치료를 받고, 정기적으로 혈압을 모니터링한다. 중증 고혈압의 경우, 조절될 때까지 투여를 중단하며, 이후 투여주기에서 용량을 2mg/kg로 감량한다. 적합한 항고혈압 치료에도 고혈압이 조절되지 않거나, 고혈압위기 또는 고혈압뇌병증이 발생한 경우, 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다(‘용법용량’ 참조).
고혈압은 기저 심혈관계 질환을 악화시킬 수 있다. 임상적으로 의미있는 심혈관계 질환(예: 관상동맥 질환 또는 울혈성 심부전)의 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우 주의한다. NYHA 등급 III 또는 IV의 울혈성 심부전이 있는 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.
5) 동맥류 및 동맥혈관 박리
고혈압 여부와 관계없이, VEGF inhibitor를 투여 중인 환자에게서 동맥류 형성 및/또는 동맥혈관 박리가 유발될 수 있다. 이 약 투여 개시 전, 고혈압 또는 동맥류 병력과 같은 위험인자를 보유한 환자는 그 위험성에 대해 주의 깊게 고려되어야 한다.
6) 혈전색전증
- 동맥 혈전색전증
이 약을 투여받았던 환자에서 동맥 혈전색전증(일과성허혈발작, 뇌혈관사고, 협심증, 심장내혈전, 심근경색, 동맥색전 및 허혈성대장염 포함)이 관찰되었다(‘약물이상반응’ 참조). 동맥 혈전색전증이 발생한 경우 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 참조).
- 정맥 혈전색전증
심부정맥혈전증과 폐색전(드물게 치명적인)을 포함하는 정맥 혈전색전증이 이 약을 투여받았던 환자에서 보고되었다(‘약물이상반응’ 참조).
생명을 위협하는(4 등급) 혈전색전증(폐색전 포함)이 동반된 환자에서 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 참조). 3 등급의 심부정맥혈전증이 있는 환자의 경우, 임상적 적용에 따라 항응고제로 치료하며, 이 약의 투여를 지속한다. 적절한 항응고제 치료에도 불구하고 재발하는 경우, 이 약의 투여를 중단한다. 3 등급이하의 정맥 혈전색전증이 동반된 환자는 면밀한 모니터링이 필요하다.
7) 단백뇨
이 약을 투여받은 환자에서 중증 단백뇨, 신증후군 및 혈전성미세혈관병증이 관찰되었다(‘약물이상반응’ 참조). 이 약을 투여하는 동안, 요분석 dipstick 그리고/또는 요중 단백질/크레아티닌 비(urinary protein creatinine ratio, UPCR)를 통해 단백뇨의 발생 또는 악화를 모니터링한다. Dipstick ≥ 2 이거나 UPCR > 1 인 경우 24시간-뇨수집을 한다.
2 g/24시간 이상의 단백뇨일 경우 이 약의 투여를 중단하고, 2 g/24시간 미만일 때 다시 시작한다. 재발할 경우, 단백뇨가 2 g/24시간 미만일 때까지 중단하고 용량을 2 mg/kg로 감량한다. 신증후군 또는 혈전성미세혈관병증이 발생한 경우 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 참조).
8) 호중구감소증 및 호중구감소성 합병증
이 약과 FOLFIRI요법의 병용투여(이 약/FOLFIRI요법)에서 호중구감소성 합병증(열성 호중구감소증 및 호중구감소성 감염) 발생이 더 높게 보고되었다.
기저값 그리고 매 주기 시작전에 감별혈구 계산이 동반된 전혈구수의 모니터링이 권장되며, 호중구수가 1.5x109/L 이상일 때까지 이 약/FOLFIRI요법의 투여를 늦추도록 한다(‘용법용량’ 참조). 호중구감소성 합병증 발생의 위험이 증가할 수 있는 환자의 경우, 3등급 이상 호중구감소증의 최초 발생시 G-CSF를 치료목적으로 사용하는 것과 이후의 2차 예방목적 사용을 고려할 수 있다.
9) 설사 및 탈수
이 약과 FOLFIRI요법의 병용투여시 중증 설사 발생률이 더 높았다. FOLFIRI요법의 용량을 조절하고(‘용법용량’ 참조), 지사제 투여 및 필요시 재수화를 적용한다.
10) 과민반응
전이성 결장직장암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험 중, 이 약과 FOLFIRI 요법을 병용투여 받은 환자에서 중증 과민반응이 보고된 바 있다.
중증 과민반응(기도경련, 호흡곤란, 혈관부종 및 아나필락시스 포함)의 경우, 이 약의 투여를 중단하고 의학적으로 적절하게 치료하도록 한다(‘용법용량’ 참조).
경증 및 중등증 과민반응(홍조, 발진, 두드러기 및 가려움 포함)의 경우, 과민반응이 해결될 때까지 이 약의 투여를 일시적으로 중단하며, 임상적 상황에 따라 코르티코스테로이드 그리고/또는 항히스타민제 치료를 시작할 수 있다. 이 후 주기에 대해 코르티코스테로이드 그리고/또는 항히스타민제로 전처치하는 것을 고려할 수 있다. 일부 환자에서 코르티코스테로이드 투여를 포함하는 예방에도 불구하고 과민반응이 재발하는 것이 관찰되었다. 이전에 과민반응이 있었던 환자에게 재투여할 경우 주의하도록 한다.
11) 상처치유관련 합병증
이 약은 동물모델에서 상처치유에 장애를 초래했다.
상처치유관련 합병증(상처 벌어짐, 문합부위 결함)의 잠재적 가능성이 이 약의 치료에서 보고된 바 있다. 수술이 예정되어 있는 경우 최소한 4주 이전에 이 약의 투여를 중단한다.
큰수술 후 적어도 4주동안, 수술 상처가 완전이 회복될 때까지 이 약의 투여를 시작하지 않는 것이 권장된다. 중심정맥관 삽입, 조직검사, 발치와 같은 소수술에 대해서는 수술 상처가 완전히 회복되면 투여를 시작/재시작할 수 있다. 의학적 중재가 필요한 상처치유관련 합병증이 발생한 환자의 경우, 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 참조).
12) 후두부 가역적 뇌병증 증후군(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
전이성 결장직장암 환자에 대한 3상 임상시험에서 PRES는 보고되지 않았으나, 이 약을 단독 투여받은 환자와 다른 화학요법제와 병용투여 받은 환자에서 PRES가 보고되었다. PRES는 정신상태 이상, 경련, 오심, 구토, 두통 또는 시각장애와 같은 증상으로 나타나며, 뇌의 자기공명영상(MRI)에 의해 확진된다.
PRES가 발생한 환자의 경우, 이 약의 투여를 중단한다(‘용법용량’ 참조).
13) 활동도(performance status) 및 동반질환
ECOG 활동도 2 이상이거나 유의한 동반질환이 있는 환자에서, 그렇지 않은 환자와 비교하여 좋지 않은 임상결과에 대한 위험이 높을 수 있다. 초기의 임상적 악화를 주의깊게 모니터링 한다.
14) 심부전 및 박출률 감소
이 약을 투여한 환자에서 심부전 및 박출률 감소가 보고되었다. 심부전 및 박출률 감소의 증상 및 징후를 모니터링 한다. 심부전 및 박출률 감소를 경험한 환자는 이 약 투여를 중단해야 한다.
|
| 이상반응 |
1）이전에 치료받은 적이 있는 전이성 결장직장암 환자를 대상으로 한, 매 2주마다 이 약 4 mg/kg을 FOLFIRI요법과 병용투여 받은 611명과 위약과 FOLFIRI요법을 병용투여 받은 605명에 대한 3상 임상시험에서, 이 약과 FOLFIRI요법의 병용투여(이 약/FOLFIRI요법)시 안전성을 평가하였다. 이 약/FOLFIRI요법의 평균 투여횟수는 9 주기 이었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 위약/FOLFIRI요법 투여군과 비교하여 최소 2 % 이상 발생한, 가장 흔하게 보고된 이상반응(모든 등급, 20% 이상에서 발생, 발생빈도 내림차순)은 백혈구감소증, 설사, 호중구감소증, 단백뇨, AST 증가, 구내염, 피로, 혈소판감소증, ALT 증가, 고혈압, 체중 감소, 식욕부진, 비출혈, 복통, 발성장애, 혈청 크레아티닌 증가 및 두통이었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 위약/FOLFIRI요법군과 비교하여 최소 2 % 이상 발생한, 가장 흔하게 보고된 3-4등급 이상반응(5 % 이상에서 발생, 발생빈도 내림차순)은 호중구감소증, 설사, 고혈압, 백혈구감소증, 구내염, 피로, 단백뇨 및 무력증이었다.
이 약/FOLFIRI요법 투여군의 1 % 이상에서 영구적 투약중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 고혈압(2.3 %)을 포함하는 혈관계 장애(3.8 %), 감염(3.4 %), 무력증/피로(1.6 %/2.1 %), 설사(2.3 %), 탈수(1 %), 구내염(1.1 %), 호중구감소증(1.1 %), 단백뇨(1.5 %), 그리고 폐색전(1.1 %)이었다.
2) 이상반응 정리표
MedDRA 기관 분류 및 빈도 구분에 따른, 이 약과 FOLFIRI요법 병용투여군(이 약/FOLFIRI요법 투여군)에서 보고된 이상반응 및 실험실검사 이상을 아래표에 제시하였다. 표에 포함된 이상반응은 전이성 결장직장암 임상시험에서 위약군과 비교하여 애플리버셉트 투여군에서 2 %이상 높은 빈도(모든 등급)로 보고된 임상적 이상반응 또는 실험실 검사 이상으로, 이 기준을 만족하지 않더라도 이 약의 다른 임상시험에서 나타난 항-VEGF 약물군에서 일관되게 보고되는 이상반응을 포함한다. 이상반응의 중등도는 NCI CTC 버전 3.0에 따라 구분하였다. 빈도는 모든 등급에 대한 결과값을 바탕으로 하였고, 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(1/10 이상), 흔하게(1/100 이상 및 1/10 미만), 흔하지 않게(1/1,000 이상 및 1/100 미만), 드물게(1/10,000 이상 및 1/1,000 미만), 매우 드물게(1/10,000 미만), 상세불명(데이터로부터 추정 불가).
전이성 결장직장암을 대상으로 한 임상시험 중 이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 보고된 이상반응
| 기관분류 빈도 구분 |
이상반응 |
| 모든 등급 |
3 등급 이상 |
| 감염 및 감염증 |
| 매우 흔하게 |
감염(1) |
감염(1) |
| 흔하게 |
호중구성 감염/패혈증(1), 요로감염, 인후두염 |
호중구성 감염/패혈증(1) |
| 흔하지 않게 |
|
요로감염 |
| 혈액 및 림프계 |
| 매우 흔하게 |
백혈구감소증(2), 호중구감소증(1)(2), 혈소판감소증(2) |
백혈구감소증(2), 호중구감소증(2) |
| 흔하게 |
열성 호중구감소증 |
열성 호중구감소증, 혈소판감소증(2) |
| 면역계 |
| 흔하게 |
과민반응(1) |
|
| 흔하지 않게 |
|
과민반응(1) |
| 대사 및 영양 |
| 매우 흔하게 |
식욕부진, 체중감소 |
|
| 흔하게 |
탈수(1) |
탈수(1), 식욕부진, 체중감소 |
| 신경계 |
| 매우 흔하게 |
두통 |
|
| 흔하게 |
|
두통 |
| 흔하지 않게 |
PRES(1)(4) |
PRES(1)(4) |
| 혈관계 |
| 매우 흔하게 |
고혈압, 출혈(1) |
고혈압 |
| 흔하게 |
동맥 혈전색전증(1), 정맥 혈전색전증(1) |
동맥 혈전색전증(1), 정맥 혈전색전증(1), 출혈(1) |
| 호흡기계, 흉부 및 종격동 |
| 매우 흔하게 |
호흡곤란, 비출혈, 발성장애 |
|
| 흔하게 |
입인두통증, 콧물 |
|
| 흔하지 않게 |
|
호흡곤란, 비출혈, 발성장애, 입인두통증 |
| 소화기계 |
| 매우 흔하게 |
설사(1), 구내염, 복통, 상복부통증 |
설사(1), 구내염 |
| 흔하게 |
직장출혈, 누공(1), 아프타구내염, 치질, 직장통증, 치통 |
복통, 상복부통증 |
| 흔하지 않게 |
위장관계 천공(1) |
위장관계 천공(1), 직장출혈, 누공(1), 아프타구내염, 직장통증 |
| 간담도계 |
| 매우 흔하게 |
AST 증가(2), ALT 증가(2) |
|
| 흔하게 |
|
AST 증가(2), ALT 증가(2) |
| 피부 및 피하조직 |
| 매우 흔하게 |
수족증후군 |
|
| 흔하게 |
피부 과다색소침착 |
수족증후군 |
| 흔하지 않게 |
상처치유관련 합병증(1) |
상처치유관련 합병증(1) |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 매우 흔하게 |
단백뇨(1)(3), 혈청 크레아티닌 증가 |
|
| 흔하게 |
|
단백뇨(1)(3) |
| 흔하지 않게 |
신증후군(1), 혈전성미세혈관병증(1) |
신증후군(1), 혈전성미세혈관병증(1) |
| 전신 및 투여부위 |
| 매우 흔하게 |
무력증 상태 |
무력증 상태 |
| (1) 비고: 이상반응은 MedDRA 버전 13.1을 이용하여 보고되었고, 등급은 NCI CTC 버전 3.0에 따라 평가되었다. ‘특정 이상반응에 대한 기술’ 참조 (2) 실험실 검사수치(실험실적 평가가 실시된 환자에 대한 비율) (3) 임상적 보고 및 실험실 검사 자료 통합 (4) 전이성 결장직장암에 대한 임상시험에서 보고되지 않았으나, PRES는 이 약을 단독투여했던 임상시험과 FOLFIRI 이외의 화학요법과 병용투여했던 임상시험에서 보고되었다. |
전이성 결장직장암에 대한 임상시험에서, 두 군 모두에서 유사한 빈도로(이 약/FOLFIRI 요법군에서 위약/FOLFIRI요법 투여군과 비교하여 그 차이가 2 %를 넘지 않는) 20 % 이상의 비율로 발생한 이상반응 및 실험실검사 이상은 다음과 같다: 빈혈, 오심, 구토, 변비, 탈모, 알카리성 인산분해효소(alkaline phosphatase) 증가, 고빌리루빈혈증.
3) 특정 이상반응에 대한 기술
출혈
이 약을 투여받은 환자에서 중증 및 때때로 치명적인 출혈성 이상반응을 포함하는 출혈의 위험이 증가한다. 전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 출혈(bleeding/haemorrhage)이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 37.8 %, 위약/FOLFIRI요법 투여군의 19.0 %에서 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 출혈의 종류는, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 27.7 %에서 발생한 경미한(1-2등급) 비출혈이었다. 위장관계 출혈, 혈뇨, 시술 후 출혈을 포함하는 3-4등급의 출혈이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 2.9 %, 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.7 %에서 보고되었다. 다른 임상시험에서, 치명적인 경우를 포함하는 중증의 두개내 출혈, 폐출혈/각혈이 이 약을 투여받은 환자에서 보고된 바 있다.
위장관계 천공
이 약을 투여받은 환자에서 치명적인 경우를 포함하는 위장관계 천공이 보고된 바 있다. 전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 위장관계 천공이 이 약/FOLFIRI요법 투여군 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3명/611명(0.5 %) 및 3명/605명(0.5 %)에서 보고되었다. 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 3명(0.5 %)은 모두 3-4 등급이었고, 위약/FOLFIRI요법 투여군에서 2명(0.3 %)이 3-4 등급이었다. 3개의 위약대조 3상 임상시험(결장직장암, 췌장암 및 폐암 대상)에서 위장관계 천공 발생률(모든 등급)은 이 약 투여군에서 0.8 %, 위약군에서 0.3 %이었다. 3-4 등급 위장관계 천공은 이 약 투여군의 0.8 %, 위약군의 0.2 %에서 발생하였다.
누공
이 약을 투여받은 환자에서 위장관계 또는 비-위장관계의 누공이 발생한 바 있다. 전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 9명/611명(1.5 %), 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3명/605명(0.5 %)에서 누공(항문, 장-방광, 장-피부, 결장-질, 장)이 보고되었다. 3-4등급 위장관계 누공이 이 약 투여군 중 2명(0.3 %), 위약군 중 1명(0.2 %)에서 발생하였다. 3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 누공(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 1.1 %, 위약 투여군에서 0.2 %이었다. 3-4등급 누공은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 0.2 %, 0.1 %이었다
고혈압
전이성 결장직장암에 대한 3상 임상시험에서, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 41.2 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 10.7 %에서 고혈압(모든 등급)이 보고되었다. 이 약과 FOLFIRI요법을 병용투여 받은 환자에서 3-4등급 고혈압(고혈압 및 1례의 본태성 고혈압을 포함) 발생 위험이 증가하는 것이 관찰되었다. 3등급 고혈압(기존의 항고혈압 치료 조절 또는 하나 이상의 약물투여가 요구되는)이 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.5 % 및 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 19.1 %에서 각각 보고되었다. 4등급 고혈압(고혈압위기)이 이 약/FOLFIRI 요법군의 1명(0.2 %)에서 보고되었다. 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 3-4등급 고혈압이 발생한 환자들 중, 54 %가 처음의 2회 치료주기동안 발생하였다.
혈전색전증(thrombotic and embolic events)
- 동맥 혈전색전증
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 동맥 혈전색전증(일과성허혈발작, 뇌혈관질환, 협심증, 심장내혈전, 심근경색, 동맥색전 및 허혈성대장염을 포함)이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 2.6 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.5 %에서 보고되었다. 3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 11명(1.8 %) 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3명(0.5 %)에서 발생하였다. 3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 동맥 혈전색전증(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 2.3 %, 위약 투여군에서 1.7 %이었다. 3-4등급 누공은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 1.7%, 1.0 %이었다
- 정맥 혈전색전증
정맥 혈전색전증으로 구분된 이상반응 용어는 심부정맥혈전증 및 폐색전을 포함한다. 전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 정맥 혈전색전증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 9.3 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 7.3 %에서 보고되었다. 3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 7.9 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 4.6 %에서 발생하였다. 폐색전은, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 4.6 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3.5 %에서 발생하였다. 3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 정맥 혈전색전증(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 7.1 %, 위약 투여군에서 7.1 %이었다.
단백뇨
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 단백뇨(임상적 및 실험실 검사 결과로부터 통합)가 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 62.2 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 40.7 %에서 보고되었다. 3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 7.9 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.2 %에서 발생하였다. 이 약/FOLFIRI요법 투여군 중 2명(0.5 %)에서 신증후군이 발생하였고, 위약/FOLFIRI요법 투여군에서는 보고되지 않았다. 이 약/FOLFIRI요법 투여군 중, 단백뇨 및 고혈압이 나타났던 1명이 혈전미세혈관병증으로 진단되었다. 3개의 위약대조 3상시험(결장직장암, 췌장암, 폐암) 전체에서, 신부전(모든 등급) 발생빈도는 이 약 투여군에서 0.5 %, 위약 투여군에서 0.1 %이었다.
호중구감소증 및 호중구감소성 합병증
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 호중구감소증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 67.8 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 56.3 %에서 보고되었다. 3-4등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 36.7 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 29.5 %에서 발생하였다. 이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 가장 흔하게 발생한 3-4등급 호중구감소성 합병증은 열성 호중구감소증(4.3 %)이었으며 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.7 %에서 발행하였다. 3-4등급의 호중구감소성 감염/패혈증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 1.5 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 1.2 %에서 발생하였다.
감염
요로감염, 인후두염, 상기도감염, 폐렴, 삽관부위감염, 치아감염을 포함하는 감염 발생빈도는, 위약/FOLFIRI요법 투여군 (모든 등급: 32.7 %, 3-4등급: 6.9 %)과 비교하여 이 약/FOLFIRI요법 투여군 (모든 등급: 46.2 %, 3-4등급: 12.3 %)에서 높았다.
설사 및 탈수
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 설사가 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 69.2 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 56.5 %에서 보고되었고, 모든 등급의 탈수가 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 9.0 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 3.0 %에서 보고되었다. 3-4등급 설사의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 19.3 %에서 발생하였고, 위약/FOLFIRI요법 투여군은 7.8 %에서 발생하였다. 3-4등급 탈수의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 4.3 % 및 위약/FOLFIRI 요법군의 1.3 %에서 발생하였다.
과민반응
전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 중증의 과민반응이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 0.3 % 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 0.5 %에서 각각 보고되었다.
상처치유관련 합병증
이 약의 치료는 상처 벌어짐, 문합부위 결함을 포함하는 상처치유관련 합병증의 잠재적 위험과 관련이 있다. 전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서, 모든 등급의 상처치유관련 합병증이 이 약/FOLFIRI요법 투여군의 3명(0.5 %) 및 위약/FOLFIRI요법 투여군의 5명(0.8 %)에서 보고되었다. 3등급의 경우, 이 약/FOLFIRI요법 투여군 중 2명(0.3 %)에서 보고되었고, 위약/FOLFIRI요법 투여군에서는 보고되지 않았다.
후두부 가역적 뇌병증 증후군(posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES)
PRES은 전이성 결장직장암을 대상으로 한 3상 임상시험에서 보고되지 않았으며, 이 약을 단독으로 투여받은 환자(0.5 %) 및 다른 화학요법과 병용투여받은 환자에서 보고되었다.
위약/FOLFIRI요법 투여군과 비교하여 이 약/FOLFIRI요법 투여군에서 5 % 이상(모든 등급) 높게 보고된, 기타의 이상반응 및 실험실검사 이상은 다음과 같다(이 약/FOLFIRI vs. 위약/FOLFIRI, 발생빈도 내림차순): 백혈구감소증(모든 등급: 78.3% 대 72.4%, 3-4등급: 15.6% 대 12.2%), AST 증가(모든 등급: 57.5% 대 50.2%, 3-4등급: 3.1% 대 1.7%), 구내염(모든 등급: 50.1% 대 32.9%, 3-4등급: 12.8% 대 4.6%), 피로(모든 등급: 47.8% 대 39.0%, 3-4등급: 12.6% 대 7.8%), 혈소판감소증(모든 등급: 47.4% 대 33.8%, 3-4등급: 3.3% 대 1.7%), ALT 증가(모든 등급: 47.3% 대 37.1%, 3-4등급: 2.7% 대 2.2%), 식욕부진(모든 등급: 31.9% 대 23.8%, 3-4등급: 3.4% 대 1.8%), 체중감소(모든 등급: 31.9% 대 14.4%, 3-4등급: 2.6% 대 0.8%), 발성장애(모든 등급: 25.4% 대 3.3%, 3-4등급: 0.5% 대 0%), 두통(모든 등급: 22.3% 대 8.8%, 3-4등급: 1.6% 대 0.3%), 무력증(모든 등급: 18.3% 대 13.2%, 3-4등급: 5.1% 대 3.0%), 수족증후군(모든 등급: 11.0% 대 4.3%, 3-4등급: 2.8% 대 0.5%), 피부 과다색소침착(모든 등급: 8.2% 대 2.8%, 3-4등급: 0% 대 0%).
4) 면역원성
모든 치료목적의 단백질 의약품과 마찬가지로, 이 약은 면역원성의 잠재적 가능성이 있다.
이 약의 항암제로서의 모든 임상시험에서 전반적으로, 항-약물항체(anti-drug antibody, ADA) 시험에서 이 약(3.8 %)과 위약(3.3 %)을 투여받은 환자들의 저항체가-항-약물항체(low tier anti-drug antibody) 반응 발생률이 유사하게 관찰되었다. 이 약에 대한 고항체가-항체반응(high tier antibody response) 은 어떤 환자에서도 관찰되지 않았다. 중화항체 시험 결과, 이 약을 투여받은 환자 17명(1.6 %) 및 위약을 투여받은 2명(0.2 %)이 양성이었다. 결장직장암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 위약/FOLFIRI 병용투여군의 ADA 시험 양성반응 비율(3.4 % (18/526))이 이 약/FOLFIRI 병용투여군(1.5 % (8/521))보다 더 높게 관찰되었고, 중화항체 시험에서 양성반응 비율은 위약/FOLFIRI 병용투여군(0.38 % (18/526))이 이 약/FOLFIRI 병용투여군(0.19 % (1/521))보다 더 높았다. 면역원성 양성 환자에서 이 약의 약동학적 프로파일에 미치는 영향은 관찰되지 않았다.
위약 또는 이 약을 투여받은 환자 사이의 유사한 ADA 시험 결과를 생각했을 때, ADA 시험을 바탕으로 한 이 약의 실질적 면역원성 발생률은 과대평가될 가능성이 있다.
면역원성 자료는 시험법의 민감도 및 특이성에 매우 의존적이며, 또한 관찰된 항체 양성 발생률은 시료의 취급, 시료 수집 시간, 병용약물, 기저질환을 포함하여 여러 요인의 영향을 받을 수 있다. 따라서, 이 약에 대한 항체 발생률과 다른 약물에 대한 항체 발생률을 비교하는 것은 잘못된 해석의 가능성이 있다.
5) 시판 후 경험
이 약 시판 후 아래의 이상반응이 보고되었다. 이들 이상반응은 자발적으로 보고된 것이기 때문에 빈도는 추정할 수 없다.
심장 이상 : 심부전, 박출률 감소
근골격계 및 연결조직 이상
- 턱뼈 괴사: 턱뼈 괴사는 이 약을 치료 받은 환자 중 비스포스포네이트 사용 및/또는 침습적 치과 치료를 포함한 턱뼈 괴사 위험 요소가 확인된 환자에서 주요하게 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 185명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 72.43%(134/185명, 총 514건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
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중대한 이상사례 22.16% (41/185명, 53건) |
중대한 약물이상반응 8.65% (16/185명, 17건) |
| 흔하게 (≥1/100 이고 <1/10) |
위장관 장애 |
복통*, 복부팽창*, 결장염*, 설사 |
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| 전신장애 및 투여부위 병태 |
발열*, 질환 진행* |
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| 감염 및 기생충감염 |
폐렴* |
폐렴* |
| 임상검사 |
중성구 수 감소 |
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| 대사 및 영양장애 |
식욕감소 |
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| 혈관장애 |
색전증 |
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| 흔하지 않게 (≥1/1,000 이고 <1/100) |
위장관 장애 |
장피부 루, 장폐색증*, 대장천공*, 구내염, 하복부통증, 장폐쇄*, 오심, 췌장염* |
복통, 복부팽창*, 장피부 루, 장폐색증*, 대장천공*, 구내염 |
| 전신장애 및 투여부위 병태 |
무력증, 말초부종* |
발열*, 무력증, 말초부종* |
| 감염 및 기생충감염 |
항문농양*, 감염성 소장대장염, 복막염*, 패혈증* |
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| 신장 및 요로장애 |
혈뇨, 급성 신손상*, 수신증* |
혈뇨 |
| 간담도 장애 |
담석증*, 간부전*, 황달* |
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| 호흡기, 흉곽 및 종격장애 |
호흡곤란, 폐염증* |
호흡곤란 |
| 심장장애 |
급성심근경색* |
급성심근경색* |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
근육 쇠약* |
근육 쇠약* |
| 혈액 및 림프계 장애 |
발열성 중성구 감소증 |
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| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
대퇴골 골절* |
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| 임상검사 |
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중성구수감소 |
| 대사 및 영양장애 |
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식욕감소 |
* 예상하지 못한 중대한 이상사례 또는 예상하지 못한 중대한 약물이상반응
또한, 예상하지 못한 이상사례와 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
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인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 49.73% (92/185명, 172건) |
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 22.16% (41/185명, 57건) |
| 흔하게 (≥1/100 이고 <1/10) |
전신장애 및 투여부위 병태 |
발열, 점막염증, 전신부종, 말초 부종, 질환진행 |
발열 |
| 위장관 장애 |
소화불량, 복부팽창, 장폐색증, 결장염 |
소화불량 |
| 신경계 장애 |
말초감각신경병증, 감각저하, 어지러움, 지각이상, 말초신경병증 |
말초감각신경병증, 감각저하, 지각이상 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
근육쇠약, 근육통, 사지통증, 관절통, 옆구리 통증, 근골격 통증, 경부통증 |
근육쇠약, 근육통 |
| 신장 및 요로 장애 |
배뇨곤란, 급성 신손상, 수신증 |
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| 호흡기, 흉곽 및 종격장애 |
딸꾹질, 기침 |
딸꾹질, 기침 |
| 감염 및 기생충 감염 |
폐렴 |
폐렴 |
| 정신장애 |
불면, 섬망 |
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| 피부 및 피하조직 장애 |
탈모증 |
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| 임상검사 |
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 혈소판 수 감소 |
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| 혈액 및 림프계 장애 |
빈혈 |
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| 대사 및 영양 장애 |
섭식저하 |
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| 외과 및 내과적 시술 |
발치 |
발치 |
| 흔하지 않게 (≥1/1,000 이고 <1/100) |
전신장애 및 투여부위 병태 |
의료기기 부위 종창, 통증, 탈장 통증, 의료기기 부위 통증, 비심장성 흉통 |
전신부종, 말초부종, 의료기기 부위 종창, 통증 |
| 위장관 장애 |
복부 불편감, 혈변배설, 대장천공, 하복부통증, 연하곤란, 위식도역류질환, 장폐쇄, 구강통증, 췌장염, 복막유착, 직장통증 |
복부팽창, 장폐색증, 복부 불편감, 혈변배설, 대장천공 |
| 신경계 장애 |
백색질 뇌병증, 하지불안증후군 |
어지러움, 말초신경병증 |
| 근골격 및 결합조직 장애 |
골통증, 등허리 통증, 근골격 경직증, 관절 주위염 |
사지통증, 골통증 |
| 신장 및 요로 장애 |
빈뇨, 요로 유착, 소변이상 |
급성신손상 |
| 호흡기, 흉곽 및 종격장애 |
폐염증, 습성기침 |
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| 감염 및 기생충 감염 |
항문농양, 대상포진, 복막염, 패혈증 |
대상포진 |
| 정신장애 |
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불면 |
| 피부 및 피하조직 장애 |
여드름양 피부염, 습진 |
탈모증, 여드름양 피부염, 습진 |
| 임상검사 |
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혈액 알칼리 인산 분해효소 증가, 혈소판 수 감소 |
| 혈액 및 림프계 장애 |
골수장애 |
빈혈 |
| 대사 및 영양 장애 |
심장 대사 증후군, 당뇨병 |
섭식저하 |
| 간담도장애 |
담석증, 간부전, 황달 |
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| 혈관장애 |
말초 냉감, 정맥염 |
말초 냉감, 정맥염 |
| 눈 장애 |
눈꺼풀의 부종, 눈부종 |
눈꺼풀의 부종 |
| 손상, 중독 및 시술 합병증 |
안와 주위 출혈, 대퇴골 골절 |
안와 주위 출혈 |
| 심장장애 |
급성심근경색 |
급성심근경색 |
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전문/일반
