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임상학적 또는 면역학적으로 질환의 진행이 확인되어 치료가 필요한 HIV감염환자 치료를 위한 단독요법 또는 뉴클레오시드 유도체와의 병용요법
용법용량
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다. [처방약어]
1회, 600mg(7.5ml)을 1일 2회 경구투여한다. 가능한한 음식과 함께 복용한다.
600mg씩 1일 2회 투여 개시시 오심을 나타내는 환자에는 다음과 같이 낮은 용량으로 투여를 시작하여 점차적으로 증량하면 해소할 수 있다; 1일 300mg씩 1일 2회, 2일간 400mg씩 1일 2회, 1일간 500mg씩 1일 2회 투여한 후에 600mg씩 1일 2회 투여한다.
뉴클레오시드 약물과 병용요법을 할 경우에는 우선 이 약을 2주일 간 이내 단독투여한후, 이어서 뉴클레오시드 약물과 병용투여하면 위장관내성을 개선시킬 수 있다. 장기간에 걸친 용량의 점차적 증량이 미치는 영향은 확립되어 있지 않다.
이 약 복용시의 쓴맛은 쵸콜렛 우유와 혼합하여 1시간 이내에 복용하면 경감될 수 있다. 이 약에 들어있는 용량컵은 사용후 즉시 더운물과 주방용세제로 세척할 것. 즉시 세척하면 약물 찌꺼기가 제거된다. 용량컵은 사용하기 전에 반드시 건조시켜야 한다.
이 약을 다른 프로테아제 억제제(예, 다루나비어 등)와 병용투여할 경우 이 약의 용량을 감소시킬 필요가 있다.
처방의가 다른 프로테아제 억제제와 이 약 리토나비어를 병용투여할 경우, 해당 프로테아제 억제제의 허가사항 및 임상시험정보를 참고하여야 한다.
1) 이 약은 항히스타민제, 진정 수면제 또는 항부정맥제의 간대사에 영향을 주므로 병용투여시 심각하거나 생명을 위협하는 이상반응이 발생할 수 있다.
2) 알레르기 반응 : 담마진, 연피부 발진, 기관지연축, 혈관부종을 포함한 알레르기 반응이 보고되었다. 아나필락시스 및 스티븐스존슨증후군이 드물게 보고되었다.
3) 간 : 정상 상한치의 5배를 초과하는 간의 트랜스아미나제 상승, 임상적 간염, 황달이 리토나비어 단독 또는 다른 항바이러스제와 병용투여된 환자에서 발생하였다. 원래 B형 또는 C형 간염이 있는 환자에서 트랜스아미나제 상승의 위험이 높을 수 있다. 따라서 기존에 간 질환, 간 효소 이상, 또는 간염이 있는 환자에서 리토나비어의 투여는 주의하여야 한다.
몇몇 치명적인 증례를 포함하여 간기능장애가 시판후 보고되었으며 일반적으로 여러 가지 약물을 동시에 복용하거나/및 진행성 AIDS가 있는 환자에서 발생하였다. 명확한 인과 관계는 확립되지 않았다.
4) 췌장염 : 췌장염은 고중성지방혈증이 발달한 환자를 포함하여 리토나비어 요법을 받고 있는 환자에서 관찰되었다. 몇몇 경우에서는 치명적이었다. 진행성 HIV 질환 환자들은 트리글리세리드 상승 및 췌장염에 대한 위험이 증가할 수 있다.
췌장염을 암시하는 임상적 증상(오심, 구토, 복통) 또는 실험실 검사치(혈청 리파아제 또는 아밀라아제 수치)의 이상이 발생한다면 췌장염을 고려해 보아야 한다. 이러한 징후 또는 증상을 나타내는 환자들은 평가되어야 하며 췌장염의 진단이 내려진다면 리토나비어 요법을 중단하여야 한다.
5) 당뇨병/고혈당증 : 새로운 당뇨병 발현, 기존 당뇨병의 악화, 고혈당은 프로테아제 억제제 요법을 받고 있는 HIV-감염 환자에서 시판후 감시동안 보고되었다. 몇몇 환자들은 이러한 증례의 치료를 위해 인슐린 또는 경구혈당강하제의 투여 시작 또는 용량 조절을 필요로 하였다. 몇몇 경우에서 당뇨병성 케톤산증이 발생하였다. 프로테아제 억제제 요법을 중단한 이런 환자들중 몇몇의 경우에서 고혈당증이 지속하였다. 이러한 증례는 임상시험동안 자발적으로 보고되었으므로 추정 빈도는 가능하지 않으며 프로테아제 억제제 요법과 이러한 증례 사이의 인과 관계가 확립되지 않았다.
6) 약물 상호작용
코르티코스테로이드 : 리토나비어 및 프로피온산 플루티카손과의 병용투여는 프로피온산 플루티카손의 혈장 농도를 유의하게 상승시키고 혈청 코티솔 농도를 감소시킨다. 흡입 또는 비강내 투여한 프로피온산 플루티카손과 리토나비어를 병용투여시 쿠싱 증후근 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 효과가 보고되었다. 리토나비어 및 budesonide처럼 플루티카손과 유사하게 대사되는 기타 흡입 코르티코스테로이드와 병용투여시 유사한 소견은 배제될 수 없다. 리토나비어 및 이러한 흡입 또는 비강내 투여되는 글루코코르티코이드를 병용투여시 특별한 주의를 필요로 한다.
발기기능장애 약물 : 리토나비어를 투여중인 환자에게, 발기부전의 치료를 위하여 sildenafil, tadalafil, vardenafil를 처방할 때 특별히 주의한다. 리토나비어와의 병용투여는 실질적으로 이러한 약물들의 농도를 상승시켜 저혈압, 발기 지속과 같은 이상반응이 증가할 수 있다. 폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 sildenafil의 병용 투여는 금기이다.
생약제제 : St. John's Wort(Hypericum perforatum)를 함유하는 제제와의 병용투여시 리토나비어의 혈장 농도가 감소할 수 있으므로 리토나비어를 투여중인 환자는 이 약과 병용투여해서는 안된다. 이는 치료 효과 소실 및 내성 발생을 초래할 수 있다.
HMG-CoA 환원효소 저해제 : HMG-CoA 환원효소 저해제인 simvastatin 및 lovastatin은 대사시 CYP3A에 매우 의존적이므로 이 약물들과 리토나비어와의 병용투여는 횡문근융해를 포함한 근육병증의 위험을 높일 수 있으므로 금기이다. CYP3A4에 의한 대사 영향이 조금 덜 한 atorvastatin과 리토나비어를 병용투여시 주의하여야 하며 용량 감소를 고려하여야 한다. Rosuvastatin의 배설은 CYP3A에 의존적이지 않지만, 리토나비어와 병용투여시 rosuvastatin의 상승이 보고되었다. HMG-CoA 환원효소 저해제 투여가 필요하다면 pravastatin 또는 fluvastatin이 권장된다.
Alpha1-Adrenoreceptor 길항제 : ketoconazole, 기타 CYP3A4 억제제, alfuzosin과의 약물 상호작용 결과에 근거하여, 리토나비어(600mg 1일 2회)와 병용투여시 alfuzosin 농도가 유의하게 증가할 수 있다. 따라서 alfuzosin과 리토나비어는 병용투여되어서는 안된다.
항미코박테리아약 : saquinavir/리토나비어와 rifampin를 병용투여시 간의 트랜스아미나제 증가에서 나타나듯이 중증의 간독성 위험으로 인하여 세 약물을 동시에 투여해서는 안된다.
프로테아제 억제제 : 이 약을 다른 프로테아제 억제제와 병용투여시 해당 프로테아제 억제제의 허가사항 및 임상시험정보를 참고하여야 한다. 리토나비어 200mg과 tipranavir의 병용투여는 몇몇 치명적인 증례를 포함한 간염 및 대상부전 간 질환의 보고와 연관되어 있다. 만성 B형간염과 C형간염에 동시감염된 환자들에게서 간독성 위험이 증가되어 추가적인 이상반응이 보고되고 있다.
금기
1) 이 약 또는 이 약에 함유되어 있는 성분에 과민증 환자
2) in vitro 시험에서 이 약은 cytochrome P450에 의한 대사를 억제하는 것으로 나타났다.
주로 문헌조사에 의하면 이 약은 cytochrome P450에 의해 대사되는 약물의 혈중농도를 현저히 상승시키는 것으로 나타났다. 이 약과 병용투여가 금기인 약물을 표 1에 나열하였다.
표 1. 이 약과 병용투여 금기인 약물들
3) 간염, 알코올중독, 간질 또는 두뇌손상 환자
4) 임부, 수유부 및 소아
신중투여
1) 이 약은 주로 간에서 대사되므로 간장해가 있는 환자에 투여시에는 주의를 기울여야 한다.
2) 혈우병환자 : 프로테아제 억제제를 투여한 A형 및 B형 혈우병환자에서 일시적인 피부혈종 및 혈관절증을 포함한 출혈증가가 보고되었다. 몇몇의 환자에게는 제8혈액응고인자(factor VIII)를 추가로 투여하였다. 보고된 증례 중 절반 이상이 프로테아제 억제제 투여를 계속하거나 재개되었다. 이 약과의 상호관계는 가정되어 있으나, 작용기전은 확립되지 않았다.
3) 이 약은 카라멜을 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에 신중히 투여한다.
4) 지방 재분포 : 중심부 비만, 후경부(dorsocervical) 지방 비대(buffalo hump), 말초성 소모, 안면 소모, 흉부 비대, 쿠싱형 외모를 포함한 체지방의 재분포/축적이 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 관찰되었다. 현재 이러한 증상의 작용기전 및 장기간 동안의 결과는 알려져 있지 않으며 인과 관계도 확립되어 있지 않다.
5) 지질 장애 : 리토나비어 단독 요법 또는 saquinavir와의 병용요법은 전체 트리글리세리드 및 콜레스테롤 농도를 실질적으로 증가시킬 수 있었다. 리토나비어 요법을 시작하기 전 및 치료동안 주기적으로 트리글리세리드 및 콜레스테롤 시험을 실시하여야 한다. 지질 장애는 임상적으로 적절하게 관리한다.
6) 면역 재구성 증후군 : 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다.
또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.
7) PR 간격 연장 : 리토나비어는 몇몇 환자에게서 무증상의 약간의 PR 간격 연장을 일으키는 것으로 나타났다. 리토나비어를 투여받고 있는 환자 중, 구조적 심장 질환 및 이미 존재하는 전도 시스템의 장애를 겪고 있는 환자나 PR 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물(verapamil 또는 atazanavir)을 투여 받고 있는 환자에게서, 드물게 이도 또는 삼도 방실차단이 보고되었다. 이러한 환자들에게 리토나비어를 투여 시 주의를 기울여야 한다.
이상반응
성인
이 약을 투여한 환자 중 무력감 외에 임상에서 자주 보고된 이상반응은 오심, 설사, 구토, 식욕부진, 복통, 미각도착, 입주위와 말초의 감각이상을 포함한 위장관 및 신경계 장애였다.
제2상 및 3상 임상시험에 참가한 모든 성인 환자들 중 2%이하에서 나타나고 적어도 이 약 투여와 관련 가능성이 있거나 미지의 관련이 있을 가능성이 있는 이상반응은 다음과 같다.
시판후 경험
1) 신경계 장애 : 발작에 대한 시판후 보고가 있었다. 인과관계는 확립되지 않았다.
2) 대사 및 영양 장애 : 일반적으로 위장관 증상과 관련 있으며 때때로 저혈압, 실신, 또는 신부전을 초래하는 탈수증이 보고되었다. 또한 실신, 기립저혈압 및 신부전은 탈수증이 발생하지 않고 보고되었다.
3) 심장애 : 심근경색이 보고되었다.
4) 생식기계 및 유방장애 : 월경과다가 보고되었다.
5) 피부 및 피하조직장애 : 독성표피괴사용해(TEN: Toxic Epidermal Necrolysis)
1) 다른 약물의 효과를 감소시키거나 증가시킬 수 있으며, 반응속도가 감소될 수 있다.
2) 운전자와 기계조작자는 특히 주의할 것
상호작용
CYP3A 활성을 증가시키는 약물들(예: Phenobarbital, carbamazepine, dexamethasone, phenytoin, rifampin, rifabutin)은 리토나비어의 클리어런스(clearance)를 증가시켜 혈장 중 농도를 감소시킬 수 있다.
리토나비어는 대사가 심한 약물의 혈장중 농도를 크게 증가시킬 수 있다. 리토나비어는 여러종류의 cytochrome P450 isoforms에 대하여 고친화성을 가지며, 친화정도는 다음의 순입니다: CYP3A4 ＞CYP2D6 ＞CYP2C9 ＞CYP2C19 ≫ CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. 리토나비어가 glucuronosyl transferases의 활성을 증가시킬 수 있다. 그러므로 적접적으로 글루쿠론화되는 약물의 경우는 리토나비어를 투여하는 동안 치료효과가 소실될 수 있으므로 용량을 조절할 필요가 있다. 리토나비어와 약물간의 상호작용을 확인하기 위하여 HIV 감염환자에 처방된 200종이상의 약물에 대하여 체계적인 조사를 수행하였다. 그 결과는 표3에 요약한 바와 같다. 이러한 약물들과 병용투여시에는 치료효과 및 이상반응 모니터링을 증가시켜야 한다. CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물들은 감량이 필요할 수 있다.
리토나비어를 disopyramide, mexiletine, nefazodone, 또는 fluoxetine과 병용투여하였을 때 심장 및 신경계 반응이 보고되었으므로 약물 상호작용 가능성을 배제하여서는 안된다.
리토나비어와의 병용투여가 일반적으로 처방되는 여러 약물의 약동력학에 미치는 영향은 다음과 같다.
Alprazolam : 리토나비어와 alprazolam의 병용투여시 alprazolam의 평균 Cmax는 통계학적으로 유의하게 감소하였으나(16%) 평균 AUC는 그렇지 않았다(12%). 유사하게, 진정효과 곡선 상에서는 통계학적으로 유의한 효과가 관찰되었으나 진정의 정도에서는 그렇지 않았다. 경등도의 정신운동 손상은 학습 효과와 혼동되었다. 이러한 약동학 및 약력학적 결과들은 alprazolam의 약리학적 효과를 고려할 때 일치하지 않으며 임상적으로 유의하지 않았다.
Amprenavir : 문헌상의 보고서에 따르면 HIV-프로테아제 억제제인 amprenavir의 농도는 리토나비어와 병용투여시 증가함이 나타나 있다.
Bosentan : 이 약과 bosentan의 병용투여시 bosentan의 정상상태 Cmax와 곡선하면적(AUC: Area Under the Curve)이 증가할 수 있다. 처방정보는 bosentan의 허가사항을 참고한다.
Bupropion : Bupropion은 주로 CYP2B6를 통하여 대사된다. 리토나비어의 반복 투여와 함께 Bupropion을 병용하면, Bupropion의 수치가 감소될 것으로 예상된다.
Buspirone: buspirone은 주로 CYP3A4로 대사된다. 리토나비어와 같은 CYP3A4를 효과적으로 억제하는 약물과 buspirone를 동시 투여할 경우 실질적으로 buspirone 농도를 상승시킬 것으로 예상된다. 리토나비어와 병용 투여시 저용량의 buspirone 또는 buspirone의 용량 감소가 권장된다.
Clarithromycin : 리토나비어 200mg을 매 8시간마다, clarithromycin 500mg을 매12시간마다 병용투여하였을 때 clarithromycin의 대사가 현저히 억제되었다. 리토나비어와 동시투여시 clarithromycin의 Cmax는 31%, Cmin은 182% 증가되었으며, AUC평균증가정도는 77%이었다. 14-［R］- hydroxy-clarithromycin 생성이 완전히 억제되었다. Clarithromycin은 치료영역(therapeutic window)이 넓어 신기능이 정상인 환자에게는 감량할 필요가 없다. 그러나 신기능장애가 있는 환자의 경우에는 용량조절이 필요하다. CLcr가 30-60mL/min인 경우 clarithromycin의 용량은 50%까지 감소시켜야 한다. CLcr이 30 mL/min 미만인 경우에는 clarithromycin의 용량을 75%까지 감소시켜야 한다.
clarithromycin 용량 1g/일 이상으로는 리토나비아와 병용투여하지 말 것.
Colchicine : 이 약과 colchicine의 병용투여시 colchicine의 농도가 증가할 것으로 예상된다. 처방정보는 colchicine의 허가사항을 참고한다.
Delavirdine : delavirdine은 CYP3A4를 매개로 한 대사 억제제이다. 발표된 시험에서 delavirdine 400mg 1일 3회의 임상적 용량을 1일 2회 리토나비어 600mg와 병용투여시(n=12 HIV 감염 환자) 정상 상태의 리토나비어 Cmax와 AUC가 약 50%, Cmin이 약 75%까지 증가한다고 보고되었다.
Desipramine : 리토나비어 500mg (매12시간)과 desipramine 100mg(1일 1회) 병용 투여시 desipramine의 AUC는 145%증가하였다. 그러므로 병용투여시 용량조절을 고려하여야 한다.
Didanosine : 리토나비어 600mg(매 12시간)과 didanosine(ddl) 200mg을 병용투여시 ddl의 steady-state Cmax와 AUC가 각각 16%, 13% 증가되었습니다. 반면, 리토나비어의 약물동태에는 영향이 거의 없었다. 리토나비어와 병용요법시 ddl의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다. 그러나 두 약물의 용량은 처방 부적합을 피하기 위해 2.5시간까지 분리되어야 한다.
Digoxin : 문헌 보고서에 따르면 리토나비어(300mg 매일 12시간)와 디곡신의 병용투여시 디곡신 농도가 유의하게 증가하였다. 이 두 약물을 동시투여시 주의하여야 하며 혈청 디곡신 농도를 적절하게 모니터링한다.
Disulfiram/Metronidazole : 이 약은 에탄올을 함유(연질캡슐 12%, 액제 43%)하고 있으므로 disulfiram 또는 disulfiram양 반응을 일으키는 약물들(예; metronidazole)과 병용투여하지 말 것.
Efavirenz : 500mg 리토나비어 1일 2회 및 efavirenz 600mg 1일 1회를 투여 받은 건강한 자원자에서 efavirenz의 정상상태의 AUC는 21%까지 상승하였고 리토나비어 AUC가 17% 연관되어 상승함을 관찰하였다.
Fentanyl : 이 약은 CYP3A4를 억제하므로 fentanyl의 혈장농도가 증가할 것으로 예상된다. 이 약과 fentanyl을 동시에 투여시 치료효과와 유해작용을 주의깊게 모니터링할 것이 권장된다.
Fluticasone propionate : 리토나비어 및 Fluticasone propionate과의 병용투여는 Fluticasone propionate의 농도를 상승시킬 수 있으므로 주의하여 사용한다. 특히 장기간 사용시에는 Fluticasone propionate의 대체제를 고려하여야 한다.
Fusidic Acid : fusidic acid와 리토나비어를 포함한 프로테아제 억제제의 병용투여시 혈장에서의 fusidic acid 및 프로테아제 억제제 농도가 증가할 것으로 예상된다(참고 : 2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것).
Hypericum perforatum(St. John's Wort) : 리토나비어를 투여받고 있는 환자는 St. John's Wort(Hypericum perforatum)을 함유하고 있는 제제와 병용투여시 리토나비어의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 병용투여해서는 안된다. 이 효과는 CYP3A4의 유도에 인한 것이며 치료 효과가 소실될 수 있고 내성이 생길 수 있다.
Indinavir : 리토나비어는 indinavir의 CYP3A-매개 대사를 억제한다. 건강한 피험자에서 indinavir 400mg-600mg 1일 1회 투여와 함께 리토나비어 200mg-400mg 1일 2회 투여는 indinavir 400mg-600mg 단회 투여에 비하여 indinavir AUC 185%-475%, Cmax를 21%-110%, Cmin을 11배- 33배까지 상승시켰다. 식사와 함께 400mg 리토나비어 및 400mg indinavir 1일 2회를 병용투여시 공복시의 indinavir 800mg 1일 3회 투여 결과와 비교시 유사한 indinavir AUC, 4배 증가한 Cmin, 50-60% 감소한 Cmax가 나타났다. 리토나비어와 indinavir의 병용투여시 indinavir 혈청 농도가 상승한다. 환자에서의 병용투여 사용에 대한 안전성 또는 유효성 자료는 제한적이다. indinavir 800mg 이상 1일 2회 및 리토나비어와의 병용투여시 신석증의 위험이 증가할 수 있다. 적절한 수분 공급과 환자의 모니터링이 필요하다.
Ketoconazole : 리토나비어(500mg q. 12h) 및 케토코나졸(200mg q.d.)의 병용투여시 평균 케토코나졸 AUC24 및 Cmax는 각각 244% 및 55%까지 상승하였다. 케토코나졸의 평균 반감기는 2.7에서 13.2h으로 증가하였다. 리토나비어의 평균 AUC24 및 Cmax는 각각 18 및 10%까지 증가하였다. 리토나비어의 용량 조절은 필요하지 않다; 그러나 케토코나졸 200mg/day 이상의 용량은 리토나비어와 병용투여시 주의하여 사용되어야 하며 케토코나졸의 용량 감소를 고려한다.
Nelfinavir : 리토나비어와 nelfinavir의 상호작용은 시토크롬 P450 억제 및 유도 모두 관련이 있어 보인다. 리토나비어 400mg 1일 2회와 병용투여시 M8(nelfinavir의 주요 활성대사체) 농도는 유의하게 상승하고 nelfinavir 농도는 M8 상승치보다 작게 상승하였다. 10명의 환자에서의 시험에서 nelfinavir 750mg 및 리토나비어 400mg 1일 2회 투여시 nelfinavir 750mg 1일 3회 단독요법보다 nelfinavir AUC(160%), Cmax(121%), Ctrough(123%)으로서 약간 높게 나타났다. M8의 AUC는 347%까지 상승하였다.
경구용 피임제 또는 피임 패치제 : 경구용 피임제의 한 성분인 ethinyl estradiol은 리토나비어 500mg(매12시간)과 병용투여시 평균 Cmax와 평균 AUC가 각각 32%, 40%감소되었다. 그러므로 ethinyl estradiol을 함유하는 경구용 피임제 또는 피임 패치제의 경우는 용량을 증가시키거나 혹은 다른 피임방법이 고려되어야 한다.
Rifabutin : 리토나비어 500mg(매12시간)을 rifabutin과 병용투여시 rifabutin의 AUC가 약 4배 증가되었으며 rifabutin의 활성 대사체인 25-0-deacetyl rifabutin이 약 35배 증가되었다. 이 상호작용은 임상시험에서 확인되었으므로 rifabutin 일반 용량 300mg/day의 3/4 용량까지의 감소가 권장되며(예, 150mg 2일 1회 또는 1주일 3회) 더 많은 감량이 필요할 수 있다.
Saquinavir : 리토나비어는 saquinavir의 대사를 강하게 억제하여 saquinavir의 혈장농도를 증가시킨다. HIV-감염 환자에서 saquinavir 경질캅셀제(400 또는 600mg b.i.d.) 및 리토나비어(400 또는 600mg b.i.d.)의 약 4주 동안의 병용요법후 saquinavir AUC는 saquinavir 600mg t.i.d. 단독요법 환자의 것보다 최소한 17배 컸다. 24주까지의 병용요법에서 리토나비어 또는 saquinavir의 400mg b.i.d.이상의 용량은 이상반응의 증가와 관련 있었다. InviraseⓇ(saquinavir mesylate 경질캅셀제)(400mg b.i.d.)와 리토나비어(400mg b.i.d.)의 병용투여시의 혈장 노출은 FortovaseⓇ(saquinavir mesylate 연질캅셀제)(400mg b.i.d.)와 리토나비어(400mg b.i.d.)의 병용투여시에서와 유사하다. saquinavir, 리토나비어, rifampicin과의 병용투여시의 심각한 간독성 위험으로 인하여(transaminases의 상승) saquinavir와 리토나비어는 rifampicin과 병용투여해서는 안된다.
Sildenafil : 발기부전의 치료를 위하여 사용하는 경우, 이상반응에 대한 모니터링을 증가하여 48시간 마다 25mg의 감소된 용량으로 주의하여 사용한다. 리토나비어와 병용투여시 sildenafil의 혈중 농도가 상승되어(AUC 11배 상승) 저혈압, 실신, 시각변화, 발기지속과 같은 sildenafil 관련 이상반응이 발생할 수 있다.
폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 sildenafil을 병용투여 하는 것은 금기이다.
Tadalafil : 발기부전의 치료를 위해 투여할시 이상반응 모니터링을 증가시키면서 72시간마다 10mg의 감소된 용량으로 주의하여 tadalafil을 사용하여야 한다. (참고 : ‘1. 경고’ 중 ‘6) 약물 상호작용’) 폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 tadalafil을 동시투여시 처방정보는 tadalafil의 허가사항을 참고한다.
Sulfamethoxazole/trimethoprim : 리토나비어 500mg(매12시간)을 sulfamethoxazole/trimethoprim과 병용 투여시 sulfamethoxazole의 AUC는 20% 감소하였으며, trimethoprim의 AUC는 20%증가되었다. 리토나비어와 병용투여시 sulfamethoxazole/trimethoprim의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다.
Theophylline : 리토나비어 500mg(매 12시간)과 theophylline을 병용투여시 theophylline의 평균 AUC는 43%까지 감소되었다. 그러므로 Theophylline의 용량증가가 필요하다.
Trazodone : 리토나비어와 trazodone의 병용투여시 trazodone 농도가 상승할 수 있다. 오심, 어지러움, 저혈압 및 실신 등의 이상반응이 관찰되었다. 리토나비어와 같은 CYP3A4 억제제와 병용투여시 주의하여야 하며 저용량의 trazodone이 고려되어야 한다.
항암제(dasatinib, nilotinib, Vincristine, Vinblastine : 리토나비어와 병용 시 혈청 농도가 상승하여 이상반응의 발생 위험성이 증가할 수 있다.
Voriconazol : 한 시험에서 리토나비어 400mg 1일 2회와 병용투여시 voriconazole 정상상태의 AUC가 평균 82%까지 감소하였다; 따라서 이 약물들의 동시 투여는 금기이다.
Warfarin : 약동학 시험에서 다용량 리토나비어(400mg BID)는 warfarin enantiomers의 단회 용량에 대한 약동학에 서로 다르게 영향을 주었다. S-warfarin AUC는 리토나비어에 의해 통계학적으로 유의하지 않았으나 일정하지 않게 영향을 받았다. S-warfarin보다 효능이 작은 R-warfarin AUC는 리토나비어와 병용투여시 평균 33%까지 감소하였다. warfarin의 항응고 효과에 대한 리토나비어의 병용투여 영향은 약동학 결과에 근거하여 예측하기 어렵다. 리토나비어와 warfarin의 동시투여동안 INR의 초기에 잦은 모니터링이 요구된다.
Zidovudine : 리토나비어 300mg (매6시간)을 zidovudine(AZT) 200mg (매8시간)과 병용투여시 zidovudine의 Cmax와 AUC가 각각 27%, 25% 감소되었다. 반면, 리토나비어의 약물동태에는 거의 영향이 없었다. 리토나비어와 병용요법시 AZT의 용량을 반드시 조절할 필요는 없다.
담배 : 흡연은 리토나비어의 AUC가 18%감소된 것과 관련이 있다.
표 3. 리토나비어와 병용투여시 여러 약물의 AUC와 Cmax에 미치는 영향 ¹예비결과 ↑증가 ↓감소 ↔변화없음
* Parallel group design : 각각 병용투여한 환자와 대조군 환자를 나타냄.
표 4. 리토나비어와 병용 투여시 여러 약물에 미치는 영향 ¹고=＞3배, 중=1.5-3배 ²AUC = area under the plasma concentration-time curve, 약물에 대한 노출정도의 척도
임부에 대한 투여
[임부금기 성분 조회]
리토나비어는 랫트에서 경구투여시 수컷에 대하여는 125mg/kg/일 (평균 AUC 61ug·hr/mL)까지, 암컷에 대해서는 75mg/kg/일 (91ug·hr/mL)까지는 생식에 영향을 나타내지 않았다. 보다 고용량은 간독성 때문에 투여할 수 없었다.
랫트 및 토끼를 이용한 동물실험에서 이 약 투여와 관련된 기형은 관찰되지 않았다. 랫트에서 모체에 75mg/kg/일 (평균 AUC 45ug·hr/mL) 투여시 발생학적인 독성(조기 흡수:resorptions, 태아의 체중감소, 골화지연, 발생변이)이 관찰되었다. 또한 랫트에 35mg/kg/일 (34ug·hr/mL) 투여시 cryptorchidism의 발생율이 약간 증가되었다. 토끼에서는 110 mg/kg/일의 용량에서 발생학적인 독성(흡수: resorptions), 동복자(同腹仔) 크기 감소, 태아의 체중감소)이 관찰되었다.
그러나 임부에 대한 적절하고도 잘 조절된 연구는 없으며 동물에 대한 생식독성 연구결과가 항상 사람에서의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니므로 이 약은 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 임부에게 투여할 것
수유부에 대한 투여
이 약이 유즙 중으로 분비되는 지의 여부는 알려져 있지 않다. 그러나 약물이 유즙 중으로 분비되고 리토나비어가 유아의 발달에 미치는 영향은 알려져 있지 않으므로 수유부에 대해서는 이 약 투여로 기대할 수 있는 치료상의 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여할 것
HIV에 감염된 산모는 감염되지 않은 유아에게 HIV를 전염시킬 우려가 있으므로 수유를 하지 말 것을 권장하고 있다.
소아에 대한 투여
소아에 대한 투여
12세 이하의 어린이에 대해서는 이 약 투여로 기대할 수 있는 유익성이 위험성을 상회하는 경우에만 투여할 것
1개월에서 21세의 HIV-감염 환자에서의 임상시험 및 시판후 경험을 통하여 항바이러스 활성 및 이상반응 프로필은 성인 환자에서와 유사하였다.
적용상의 주의
가능하다면 이 약은 음식과 함께 복용할 것. 환자는 처방된 대로 이 약을 매일 복용하여야 하며, 의사와 상의 없이 용량을 변경하거나 복용을 중단하지 말 것. 만약 복용을 빠뜨린 경우에는 가능한 한 빨리 다음 용량을 복용할 것. 그러나 복용을 빠뜨렸다고 해서 다음에 복용할 용량을 2배로 하지 말 것. 이 약은 병용투여하는 약물과 상호작용을 할 수 있으므로 복용중인 약물을 의사에게 빠짐없이 알려야 한다.
과량투여 및 처치
1) 급성 과량투여: 사람이 이 약을 과량복용한 경우는 드물며, 한 명의 환자가 임상시험중에 본제를 2일 동안 1,500mg/일 복용한 경우가 있었다. 이 환자의 경우 과량복용시 지각이상이 보고되었으며, 용량을 감소시킨 후에는 제거되었다. 리토나비어는 경구복용시에는 급성독성의 정도가 낮다. ALD와 LD50치는 마우스와 랫트 모두에서 2,500 mg/kg이상이었으며, 무영향량은 마우스의 경우에는 200 mg/kg, 랫트의 경우에는 250 mg/kg이었다. 신부전 및 호산구증가증이 시판후 조사에서 리토나비어의 과량투여에서 보고되었다.
2) 과량투여시의 처치: 특별한 해독제는 없으며, 환자의 임상상태 관찰과 바이탈사인의 모니터링 등 일반적인 보조요법을 실시한다. 만약, 필요하다면 위세척을 하거나 활성탄을 투여하여 흡수되지 않은 약물을 제거한다. 리토나비어는 간에서 주로 대사되고 단백결합율이 높아 약물을 제거하기 위해서 투석을 실시하는 것은 유의할 만한 이득은 없다.
임상검사치에의한 영향
성인
이 약에 의해 트리글리세리드(triglyceride), sGOT, sGPT, GGT, CPK 및 뇨산(uric acid)치가 변화되므로, 이 약을 투여하기 전 및 정기적으로 혹은 투여하는 동안 증상이 나타나는 경우 적절한 임상병리적 검사를 실시 할 것.(표4 참조)
¹ULN = 정상범위의 상한치(Upper limit of the normal range)
보관 및 취급상의 주의
1) 원래의 용기에 담아 냉장(2～8˚C) 보관할 것.
2) 이 약은 25˚C 이하 보관시 1개월간 안정하므로, 25˚C 이하 보관시에는 1개월 이내에 복용을 완료할 것
3) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관할 것
4) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질 유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것
기타
내성/교차내성
프로테아제 억제제들(protease inhibitors)사이에서 HIV가 교차내성이 있을 가능성에 대해서는 완전히 조사되지 않았다. 그러므로 이 약 투여로 인하여 동시 투여하였거나 혹은 연이어 투여한 프로테아제 억제제의 활성에 영향을 미칠지에 대해서는 알려져 있지 않다.
발암성 및 변이원성
S. typhimurium 및 E. coil를 사용한 Ames의 세균역돌연변이시험(bacterial reverse mutation assay), 마우스 임파종시험(mouse lymphoma assay), 마우스미소핵시험(mouse micronucleus test), 및 사람의 임파구에서의 염색체이상시험(chromosomal aberration assays) 등의 in vitro 및 in vivo시험에서 변이원성을 나타내지 않았다. 또한 랫트 및 마우스에서의 발암성시험에서 리토나비어는 시험용량에서 직접 작용하는 발암성 물질이 아닌 것으로 나타났다. 고용량 200mg/kg/day를 투여 받은 수컷 마우스에서 간세포 샘종이 증가하여 발생하였다. 비-유전독성 물질과 관련 있는 마우스 간에서의 이러한 종양은 사람 간의 반응과 관련성이 거의 없을 것으로 고려된다.
기 타
1) 이 약은 HIV감염증을 완치하는 약은 아니며, 기회감염을 포함한 HIV감염과 관련된 질환이 계속 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다. 그리고 현재까지는 이 약의 장기간의 효과는 알려져 있지 않음을 알려주어야 한다. 또한 이 약을 복용한다고 하여 성적인 접촉이나 혈액 등을 통하여 타인에게 HIV를 감염시킬 위험을 경감시키는 것은 아님을 주지시켜야 한다.
2) 동물실험에서 발암성이 있는 것으로 나타난 삭카린을 함유하고 있어 건강에 해로울 수 있다(감미제로서 삭카린이 함유된 제제에 한함).
Ritonavir에 대한 Mechanism_Of_Action 정보 Ritonavir inhibits the HIV viral proteinase enzyme which prevents cleavage of the gag-pol polyprotein, resulting in noninfectious, immature viral particles.
Pharmacology
Ritonavir에 대한 Pharmacology 정보 Ritonavir is a protease inhibitor with activity against Human Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1). Protease inhibitors block the part of HIV called protease. HIV-1 protease is an enzyme required for the proteolytic cleavage of the viral polyprotein precursors into the individual functional proteins found in infectious HIV-1. Ritonavir binds to the protease active site and inhibits the activity of the enzyme. This inhibition prevents cleavage of the viral polyproteins resulting in the formation of immature non-infectious viral particles. Protease inhibitors are almost always used in combination with at least two other anti-HIV drugs.
Ritonavir에 대한 Absorption 정보 The absolute bioavailability of ritonavir has not been determined.
Pharmacokinetics
Ritonavir의 약물동력학자료
흡수 : 잘 흡수된다.
분포 : 혈액, 림프절에 고농도로 분포
단백결합 : 98-99%
대사 : 5가지 대사체로 간대사된다. 대사체의 혈중농도는 낮다.
반감기 : 3-5 시간
최고혈중농도 도달시간 : 2-4 시간
소실 : 신배설되는 양은 미미하다.
Biotransformation
Ritonavir에 대한 Biotransformation 정보 Hepatic. Five metabolites have been identified. The isopropylthiazole oxidation metabolite (M-2) is the major metabolite and has antiviral activity similar to that of ritonavir, however, plasma concentrations are low. The cytochrome P450 enzymes CYP3A and CYP2D6 are primarily involved in the metabolism of ritonavir.
Toxicity
Ritonavir에 대한 Toxicity 정보 Human experience of acute overdose with ritonavir is limited. One patient in clinical trials took ritonavir 1500 mg/day for two days. The patient reported paresthesias which resolved after the dose was decreased. A post-marketing case of renal failure with eosinophilia has been reported with ritonavir overdose. The approximate lethal dose was found to be greater than 20 times the related human dose in rats and 10 times the related human dose in mice.
Ritonavir에 대한 Description 정보 An HIV protease inhibitor that works by interfering with the reproductive cycle of HIV. [PubChem]
Drug Category
Ritonavir에 대한 Drug_Category 정보 Anti-HIV AgentsHIV Protease Inhibitors
Smiles String Canonical
Ritonavir에 대한 Smiles_String_canonical 정보 CC(C)C(NC(=O)N(C)CC1=CSC(=N1)C(C)C)C(=O)NC(CC(O)C(CC1=CC=CC=C1)NC(=O)OCC1=CN=CS1)CC1=CC=CC=C1
Smiles String Isomeric
Ritonavir에 대한 Smiles_String_isomeric 정보 CC(C)[C@H](NC(=O)N(C)CC1=CSC(=N1)C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)OCC1=CN=CS1)CC1=CC=CC=C1
InChI Identifier
Ritonavir에 대한 InChI_Identifier 정보 InChI=1/C37H48N6O5S2/c1-24(2)33(42-36(46)43(5)20-29-22-49-35(40-29)25(3)4)34(45)39-28(16-26-12-8-6-9-13-26)18-32(44)31(17-27-14-10-7-11-15-27)41-37(47)48-21-30-19-38-23-50-30/h6-15,19,22-25,28,31-33,44H,16-18,20-21H2,1-5H3,(H,39,45)(H,41,47)(H,42,46)/t28-,31-,32-,33-/m0/s1/f/h39,41-42H
Chemical IUPAC Name
Ritonavir에 대한 Chemical_IUPAC_Name 정보 1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[[(2S)-3-methyl-2-[[methyl-[(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)methyl]carbamoyl]amino]butanoyl]amino]-1,6-di(phenyl)hexan-2-yl]carbamate
Drug-Induced Toxicity Related Proteins
RITONAVIR 의 Drug-Induced Toxicity Related Protein정보 Replated Protein:Lipoprotein lipase Drug:ritonavir Toxicity:lipodystrophy (fat redistribution favoring the accumulation of abdominal and cervical adipose tissue), hyperlipidemia, and insulin resistance. [바로가기]Replated Protein:Adiponectin Drug:ritonavir Toxicity:lipodystrophy (fat redistribution favoring the accumulation of abdominal and cervical adipose tissue), hyperlipidemia, and insulin resistance. [바로가기]Replated Protein:Transcription factor AP-2 alpha;AP-2 complex subunit alpha-2;AP-2 complex subunit beta-1 Drug:ritonavir Toxicity:lipodystrophy (fat redistribution favoring the accumulation of abdominal and cervical adipose tissue), hyperlipidemia, and insulin resistance. [바로가기]Replated Protein:Sterol regulatory element-binding protein 1 Drug:Ritonavir Toxicity:abnormality of hepatic steatosis. [바로가기]Replated Protein:Sterol regulatory element-binding protein 2 Drug:Ritonavir Toxicity:abnormality of hepatomegaly. [바로가기]Replated Protein:Sterol regulatory element-binding protein 1 Drug:Ritonavir Toxicity:abnormality of hepatomegaly. [바로가기]Replated Protein:Sterol regulatory element-binding protein 2 Drug:Ritonavir Toxicity:abnormality of hepatic steatosis. [바로가기]
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최근정보수정일 2024-12-18
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