| 용법용량 |
* 절대 임의복용하지 마시고 반드시 의사 또는 약사와 상담하시기 바랍니다.
[처방약어]
1) 사 시
보톡스가 표적근육내로 전달되도록 주사바늘의 끝으로부터 기록된 전기적 활성을 이용해 외안근에 주사한다. 외과적 노출 혹은 근전도의 측정없이 주사가 행해지면 안된다. 의사는 근전도 기법을 잘 알아야 한다. 적당히 희석된 독소(희석표 참조)를 적용량 보다 약간 많이 1.0㎖ 무균 투베르쿨린 주사기에 채운다. 주사기내 공기방울을 제거하고 근전도 주사바늘, 되도록이면 1 ½″, 27게이지 주사바늘에 부착시킨다. 주사바늘의 개방성과 주사기-바늘간의 누출을 확인하기 위해 적용량을 초과하는 과량을 적절한 폐기통에 버린다. 본제를 희석내지 이동시키는 경우에 바이알에 넣어지는 주사바늘과 주사기는 무균인 새 것을 사용해야 한다.
본제 적용 수분 전에 국소마취제 혹은 안(眼)충혈제거제를 투여하는 것이 권장된다.
Note : 사시처치시 매 근육 당 0.05~0.15㎖이 주사되어야 한다.
사시용법 : 희석된 본제(희석표 참조)의 표시된 초회투여량은 전형적으로 주사부위 근육의 마비를 일으킨다. 이 증상은 주사 1~2일후 시작되어 그 후 1주일간 강도가 커진다. 마비는 2~6주간 지속된 후 비슷한 기간에 걸쳐 점차로 소실된다. 6개월에 걸쳐 지속되는 과교정은 드물었다. 환자의 ½이 초회량에 의한 마비반응의 부적절 혹은 큰 편차 혹은 restriction과 같은 기계적 인자 혹은 동공배치를 안정화하기 위한 양안동시 움직임의 결여 때문에 차후 주사를 요구할 것이다.
I. Unit(이후 약자로 U)로 표시되는 초회 투여량
작은편차 치료를 위해서는 아래 표시된 저용량을 사용하시오.
단지 큰 편차일 경우만 고용량을 사용하시오.
A. 수직근 및 20 프리즘 diopter 보다 적은 수평 사시 : 해당 근육에 1.25 ~2.5U 투여
B. 20~50 프리즘 diopter 사이의 수평 사시 : 해당 근육에 2.5~5.0U 투여
C. 한달 이상 지속된 제6신경 마비 : 내직근으로 1.25~2.5U투여
Ⅱ. 잔류 혹은 재발 사시에 적용되는 차후 투여량
A. 환자들에서 투여량의 효과를 추정하기 위해 각 주사 7-14일후 재검사가 요구된다.
B. 표적근육에 적절한 마비가 일어난 후 재주사가 요구될 경우 초회 투여량에 필적하는 양을 적용해야 한다.
C. 표적근육에 불완전한 마비가 일어난 후 재주사가 요구될 경우 초회 투여량의 2배를 적용할 수 있다.
D. 이전 투여량의 효과는 주사된 혹은 그곳에 인접한 근육의 실질적인 기능을 보아 이전 투여량의 효과가 사라지기 전에 재주사를 하여서는 안된다.
E. 어느 근육에나 1회 권장 최대량은 25U
2) 눈꺼풀경련
눈꺼풀경련에 희석된 본제(희석표 참조) 적용시 근전도 지시없이 무균의 27-30게이지 주사바늘을 사용한다. 윗눈꺼풀 내측과 외측의 검판전(前) 눈둘레근과 아래눈꺼풀 외측의 검판전(前) 눈둘레근에 초회 투여 권장량은 1.25~2.5U(각 부위에 0.05㎖~0.1㎖)이다. 일반적으로 주사의 초회 효과는 3일내에 나타나고 최고 효과는 1-2주 사이에 일어난다. 각 처치효과는 대략 3개월간 지속되며, 이런 과정은 무한히 반복될 수 있다. 초회 처치로 효과가 불충분-일반적 정의로 2개월 이상 효과가 지속되지 않는 것-하다고 고려되면, 반복 처치기간 동안 투여량을 2배까지 증가시킬 수 있다. 그러나 각 부위당 5.0U 이상 주사함으로 얻어지는 이점은 거의 없는 것으로 보인다. 눈꺼풀경련을 치료하기 위해 매 3개월보다 더 빈번히 주사시 약간의 내성이 일어날 수 있으나, 영구적으로 나타나는 경우는 거의 드물다.
30여일간 투여시 축적량은 200U를 초과해서는 안된다.
3) 소아뇌성마비
희석된 본제(희석표 참조) 적용시 무균의 23~26게이지 주사바늘을 사용한다. 경직된 장딴지근의 내ㆍ외측 heads 두 부분에 각각 투여한다.
편마비의 경우에는 경직된 사지에 총량 4U/kg(체중)의 투여가 권장된다.
양측마비의 경우에는 경직된 양쪽 사지에 총량 6U/kg(체중)을 각각 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
임상적인 개선효과는 일반적으로 투여 후 2주 이내에 나타난다. 다음 번의 투여는 전투여치의 임상효과가 소실이 된 후 투여해야 하며, 단 이때의 기간은 전투여한 시점에서 최소한 3개월 이후이어야 한다.
4) 경부근긴장이상
희석된 본제(희석표 참조)를 가지고 적절한 크기의 주사바늘을 사용하여 투여한다(보통 25, 27 또는 30 게이지). 각각의 type에 대해서 다음 표에 나타난 용량과 주사부위가 추천된다.
| 경부근긴장이상의 분류 |
근 육 군 |
총용량; 주사부위수 |
| TypeⅠ 어깨가 올라간 방향으로 머리가 돌아간 경우. |
목빗근 어깨올림근 목갈비근 머리널판근 등세모근 |
50-100 U; 최소한 2부위 50 U ; 1-2부위 25-50 U; 1-2부위 25-75 U; 1-3부위 25-100 U; 1-8부위 |
| TypeⅡ 머리만 돌아간 경우 |
목빗근 |
25-100U; 25U이상 투여시 최소한 2부위 |
| TypeⅢ 어깨가 올라간 방향으로 머리가 기울어진 경우 |
목빗근 어깨올림근 목갈비근 등세모근 |
뒤쪽 경계부위에 25-100 U; 25U 이상 투여시 최소한 2부위 25-100 U; 최소한 2부위 25-75 U; 최소한 2부위 25-100 U; 1-8부위 |
| TypeⅣ 양후측 경부근육의 경련 |
머리널판근과 경부근육 |
50-200 U; 2-8부위, 양측에 투여. |
각각의 근육을 구별하는 것에 어려움이 있는 경우에는 근전도검사를 실시하면서 주사투여를 해야만 한다. 한 부위의 투여량이 50U를 넘어서는 안 된다. 목빗근에 투여시에는 100U를 넘어서는 안 된다. 삼킴곤란 발생을 최소화하기 위하여 목빗근에 투여시에는 양측에 투여해서는 안 된다. 치료의 첫 단계에서는 총 투여량이 200U를 넘어서는 안 되고 그 후 투여량은 초기투여에 대한 반응도에 따라 적절하게 조절한다. 한 번의 투여시에 300U를 초과해서는 안 된다. 각각의 주사부위에 0.25ml가 넘게 투여되지 않도록 보톡스주를 희석하여 사용하도록 한다. 희석액의 농도는 5U/0.1ml와 10U/0.1ml가 되게 하여 적당한 주사량을 고려하도록 한다.
임상적인 개선효과는 일반적으로 투여후 2주 이내에 나타난다. 최대의 임상적인 효과는 일반적으로 투여후 6주 정도에 나타난다. 다음 번의 투여는 전투여치의 임상효과가 소실이 된 후 투여해야 한다. 투여간격은 10주 이상을 유지하도록 권장하고 있다. 일반적으로 효과의 지속기간은 12주 정도이지만 임상자료에서 보고된 효과의 지속기간은 상당한 편차(2~33주)를 나타내고 있는데 이는 환자 개개인의 증상과 반응도의 차이에서 기인한다. 그러므로 정확한 투여 용량은 각각의 환자 상태에 맞추어서 결정해야만 한다.
5) 원발성 겨드랑이 다한증
보톡스를 0.9% 무보존제 무균식염수에 희석한다(100U/4mL). 30 게이지 주사바늘을 사용하여 50U(2.0mL)을 각 겨드랑이의 다한 부위의 여러 곳에 약 1~2cm 간격으로 고르게 나누어 피내 주사한다. 겨드랑이 다한부위는 Minor's iodine-starch 시험과 같은 표준염색기술을 사용하여 결정할 수 있다. 각 용량은 약 2mm 깊이로 피부표면에 45도 각도로 주사바늘 끝 경사면이 위를 향하도록 하여, 누출을 최소화하고 주사물이 피내에 남아있도록 한다. 겨드랑이당 50U 이외의 용량의 사용은 연구되지 않았으므로 추천될 수 없다.
임상적 개선은 일반적으로 주사 후 1주 이내에 나타난다. 겨드랑이 당 50U의 첫 주사를 맞은 환자의 반응 지속기간은 평균 7.5개월이었다. 보톡스의 반복 투여는 이전 주사의 임상적 효과가 감소하고, 담당의사가 재치료가 필요하다고 판단될 때 가능하다. 16주 이전에 재주사를 해서는 안 된다.
6) 상지경직
정확한 용량 및 주사 부위의 수는 관련된 근육의 크기, 수와 위치, 경직의 정도, 국소 근육 약화의 존재 여부, 이전 치료에 대한 환자의 반응에 따라 달라질 수 있다. 근육 긴장의 임상적인 개선은 주사 후 4~6주 사이에 관찰되었다.
표. 상지경직의 근육별 용량
| Muscle |
Total dosage |
: Number of sites |
| 위팔두갈래근(Biceps brachii) |
100-200U |
: up to 4 sites |
| 깊은손가락굽힘근(Flexor digitorum profundus) |
15-50 U |
: 1-2 sites |
| 얕은손가락굽힘근(Flexor digitorum sublimis) |
15-50 U |
: 1-2 sites |
| 요골쪽 손목굽힘근(Flexor carpi radialis) |
15-60 U |
: 1-2 sites |
| 척골쪽 손목굽힘근(Flexor carpi ulnaris) |
10-50 U |
: 1-2 sites |
임상시험에서는 용량은 최대 360U을 초과하지 않았으며, 각 근육에 나누어 주사되었다.
임상시험에서는 환자는 12~16주의 간격을 두고 재투약을 받았다. 재 주사시의 근육 경직의 정도에 따라 용량 및 투여근육의 변경이 있을 수 있다.
멸균된 25 - 30 게이지의 주사침이 표면근육에 사용되고, 적절한 길이의 주사침(22 게이지)이 깊은 근육조직에 사용된다. 근전도 검사의 유도와 신경 자극 기술이 관련 근육의 위치 선정에 유용하다.
7) 미간 주름
0.9% 무보존제 멸균 식염수로 100U/2.5 mL (4U/0.1 mL)가 되도록 희석한다. 30-33 게이지 주사바늘을 사용하여 각 눈썹주름근(corrugator muscle)의 두 곳과 눈살근(procerus muscle)의 한 곳 총 5개 부위에 0.1 mL씩 주사하여 총 20U을 주사한다.(아래 그림 참고)
눈꺼풀처짐의 합병증을 줄이기 위해 특히 큰 눈썹 억제근을 가진 환자에서는 위눈꺼풀올림근(levator palpebrae superioris) 근처의 주사는 피한다. 안쪽 눈썹주름근과 눈썹중앙에 주사할때는 안와 상연으로부터 최소 1cm 떨어진 곳에 주사하여야 한다.
본제 투여 시 혈관에 투여하지 않도록 주의하여야 하며, 안와 가장자리 밑의 삼출을 막기 위해서 주사 전 엄지 또는 검지를 안와 가장자리 아래에 단단하게 놓는다. 주사하는 동안 바늘은 위쪽 중간을 향해야 하며, 주입 용량을 정확하게 해야 한다.
눈썹주름근(Corrugator muscle)과 눈둘레근(Orbicularis oculi muscle)이 이마 중간을 움직이며 미간안면주름을 만든다. 눈살근(Procerus muscle)과 눈썹내림근(depressor supercilii muscle)이 이마를 아래로 당긴다. 이러한 근육들에 의해 찡그림 또는 미간 주름이 생성된다. 근육의 위치, 크기, 사용은 개개인별로 다양하므로 유효한 용량은 주입된 표면 근육을 작동시키는 환자 능력에 대한 전체 관찰에 의해 결정된다.
미간주름에 대한 본제의 치료효과는 약 3-4개월간 지속된다. 잦은 빈도의 본제의 투여에 대한 안전성 및 유효성은 임상적으로 평가되지 않았으며 권장되지 않는다.
일반적으로 본제 첫 투여는 1, 2일 후에 주사된 근육의 화학적 탈신경(chemical denervation)을 유도하고, 첫 주 동안 그 강도가 증가한다.
8) 만성 편두통
100U/2mL(5U/0.1mL) 로 희석이 추천된다. 만성 편두통에 추천 용량은 155U로 30게이지 0.5인치 주사바늘을 사용하여 각 주사부위당 0.1mL(5U)을 근육주사로 주사한다. 아래 표와 같이 머리/목 근육부위 7개 부위에 나누어 주사한다. 목부위 근육이 두꺼운 환자의 경우 1인치 주사바늘을 사용할 수 있다. 1곳(중심선)에만 주사하는 눈살근(procerus muscle)을 제외하고, 모든 근육에 아래 표에 나온대로 주사부위의 반을 머리와 목 근육 왼쪽에, 나머지 반을 오른쪽에 각 근육당 추천 용량을 대칭으로 주사한다. 재투여 기간은 12주가 권장된다. 추천되는 주사부위는 아래와 같다.
1. 각 근육주사부위 = 0.1mL = 5U 보톡스
2. 추천용량을 양측 대칭으로 나누어 주사
9) 방광기능장애
공통사항
치료시점에 요로감염이 있는 환자는 제외한다. 주사과정에 의해 발생가능한 요로감염을 예방하기 위해 예방적 항생제(아미노글리코사이드류 제외, 사용상주의사항의 3. 신중투여 항 참고)를 치료 1~3일전에 시작하여, 치료 후 1~3일까지 투여한다.
항혈소판제제를 투여받는 환자는 최소 치료 3일전에 복용을 중단한다. 항응고제 치료를 받는 환자는 출혈의 위험을 감소시키기 위해 적절한 주의를 기울여야 한다.
방광경 시행시 적절한 주의를 기울여야 한다.
9-1) 신경인성 배뇨근 과활동성
진료관행에 따라 진정제를 투여하거나/투여하지 않은 상태로, 희석된 국소마취제를 방광내 주입하거나 전신 마취제를 주사전 사용할 수 있다. 국소마취제를 주입할 경우, 주사전 방광을 비우고 멸균 생리식염수로 세척한다.
추천용량은 치료당 보톡스 200단위이고, 이를 초과할 수 없다.
2개의 보톡스 100단위 바이알을 각각 6mL의 0.9% 무보존제 멸균 생리식염수로 희석하고 부드럽게 섞는다. 각 바이알에서 4mL씩을 꺼내어 두개의 10mL 주사기에 각각 채운다. 각 바이알에 남아있는 2mL를 세번째 10mL 주사기에 채운다. 각각의 10mL주사기에 0.9% 무보존제 멸균 생리식염수 6mL씩을 채우고 부드럽게 섞는다. 이 결과로 3개의 10mL 주사기에 각 10mL씩(각각 약 67단위)의 희석액을 함유하고, 총 200단위의 보톡스 희석액이 만들어진다. 주사기에 희석된 본제는 즉시 사용한다. 사용하지 않은 멸균생리식염수는 폐기한다.
희석된 보톡스(200U/30mL)를 연성 혹은 경성 방광경을 통해 방광삼각부를 피해 배뇨근에 주사한다.
주사를 위한 적절한 시야확보를 위해, 과도한 팽창에 주의하여 충분한 양의 멸균 생리식염수로 방광을 채운다.
공기를 제거하기위하여, 주사를 시작하기 전 (주사바늘 길이에 따라) 1mL정도의 희석된 보톡스를 주사바늘에 채운다
바늘을 배뇨근에 약 2mm깊이로 주사하고, 각 1mL(약 6.7U)씩 1cm간격으로 30곳에 주사한다.(아래 그림 참고) 마지막 주사시에는 약 1mL의 멸균생리식염수를 주사하여 완전한 용량이 주사되도록 한다. 주사 후에는 방광내에 주입하였던 생리식염수를 빼낸다. 주사 후 최소 30분간 환자를 관찰하여야 한다.
이전 치료의 임상적 효과가 소실되었을 때(이중맹검, 위약대조 임상시험에서 보톡스 200U 주사 후 재투여 자격(기준대비 요실금 감소율 50%미만(임상시험 1) 또는 30% 미만(임상시험 2)로 정의)이 되는데 걸리는 시간의 중앙값은 295-337일[42-48주]였다.) 재투여를 고려할 수 있고, 이전 방광 주사 후, 최소 12주 이후에 재투여하여야 한다.
신경인성 배뇨근 과활동성과 과민성 방광의 배뇨근 주사 패턴
9-2) 과민성 방광
진료관행에 따라 주사에 앞서 진정제를 투여하거나/투여하지 않은 상태로, 희석된 국소마취제를 방광내 주입할 수 있다. 국소마취제를 주입한 경우, 주사전 방광을 비우고 멸균 생리식염수로 세척한다.
추천용량은 보톡스 100단위이고 이것이 최대 추천용량이다. 0.9% 무보존제 멸균생리식염수로 100U/10mL 희석이 추천된다.(아래 희석표 참고) 사용하지 않은 멸균생리식염수는 폐기한다. 희석된 보톡스(100U/10mL)를 연성 혹은 경성 방광경을 통해 방광삼각부를 피해 배뇨근에 주사한다. 주사를 위한 적절한 시야확보를 위해, 과도한 팽창에 주의하여 충분한 양의 멸균 생리식염수로 방광을 채운다.
공기를 제거하기위하여, 주사를 시작하기 전 (주사바늘 길이에 따라) 1mL정도의 희석된 보톡스를 주사바늘에 채운다.
바늘을 배뇨근에 약 2mm깊이로 찔러넣고, 각 0.5mL씩 약 1cm간격으로 20곳에 (총 10mL) 주사한다.(위 주사 패턴 그림 참고) 마지막 주사시에는 약 1mL의 멸균생리식염수를 주사하여 완전한 용량이 주사되도록 한다. 주사 후에는 환자가 배뇨가 가능한지 확인하여야 한다. 주사 후 최소 30분간 그리고 자발적으로 배뇨가 일어날 때까지 환자를 관찰하여야 한다.
이전 치료의 임상적 효과가 소실되었을 때(이중맹검, 위약대조 임상시험에서 보톡스 재투여 자격이 되는데 걸리는 시간의 중앙값은 169일[~24주]였다.) 재투여를 고려할 수 있고, 이전 방광 주사 후, 최소 12주 이후에 재투여하여야 한다.
10) 공통사항 - [희석방법]
본제를 용해시키기 위해 무보존제 멸균 생리식염수를 사용한다; 0.9% 염화나트륨 주사가 권고되는 희석액이다. 적당한 크기의 주사기에 적당량의 희석액을 넣는다. (아래 희석표 참고, 신경인성 배뇨근 과활동성은 용법용량 9번 항 참고) 보톡스에 거품이 일거나 유사한 세찬 동요가 일어나면 변성되므로, 바이알에 희석액을 서서히 넣는다.
진공상태에서 희석액이 바이알 속으로 넣어지지 않으면, 그 바이알을 폐기시킨다. 라벨에 용해시킨 날짜와 시간을 기록하고, 용해후 24시간내에 투여되어야 한다.
이 기간동안 용해된 본제는 냉장고(2~8℃)에 저장해야 한다. 용해시킨 본제는 무색투명하고 특기할만한 물질은 보이지 않아야 한다. 비경구 적용제제는 투여 전 특기할만한 물질과 변색 여부를 그 용액과 포장상태가 허락하는 한 언제나 시각적으로 세밀히 검사되어야 한다. 제제와 희석액에 보존제를 함유하지 않으므로 1바이알을 1명 이상의 환자에 사용하는 것은 권장되지 않는다.
< 희 석 표 >
Note : 이 희석액은 0.1㎖ 주사를 기준으로 계산한다. 또한 투여량의 증감은 주사 용량을 증감함에 의해 가능하다; 0.05㎖ (투여량에서 50% 감소) ~ 0.15㎖ (투여량에서 50% 증가).
11) 안전한 사용을 위한 안내
적응증별로 추천 용법용량에 따라 투여한다. 초회 투여시, 최소 추천용량을 사용하여야 한다. 성인환자에서 하나 이상의 적응증에 치료시에 최대 축적 용량은 일반적으로 3개월내에는 360U를 넘지 않아야 한다.
보톡스의 안전하고 효과적인 사용은 적절한 제품 보관과 정확한 용량의 선택 그리고 적절한 희석과 주사 기법에 달려있다.
약을 투여하는 의사는 관련된 신경근과 안와의 해부학적 구조, 이전 수술에 의한 해부학적 변화에 대해 이해하고 있어야 한다. 사시와 상지 경직 치료시 표준근전도기법에 대해 충분히 이해하고 있어야 하고, 이는 경부근긴장이상의 치료시에도 도움이 된다.
보톡스 주사 예정부위에 염증이 있거나 대상 근육에 과도한 약화 또는 위축이 있을 때 주의하여야 한다.
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| 이상반응 |
가. 일반사항
보툴리눔 독소로 치료 후 때때로 삼킴곤란, 폐렴 그리고/또는 심각한 무기력 또는 아나필락시스와 관련이 있는 사망이 드물게 보고되었다.
또한 때로는 치명적인 결과에 이르기도 하는 부정맥이나 심근경색을 포함한 심혈관계 이상사례가 드물게 보고되었다. 이러한 이상사례와 보툴리눔독소와의 정확한 인과관계는 확인되지 않았다.
보톡스가 판매된 후 다음과 같은 이상사례가 보고된 바 있으며, 보툴리눔 독소와의 연관성은 불명(unknown) 이었다. : 피부발진(다형홍반, 두드러기, 건선형발진을 포함), 가려움증, 알러지 반응
일반적으로 주사 후 일주일이내에 약물이상반응이 나타나며 통상 일과성이지만 수개월간 지속될 수 있다.
주사와 관련하여 국소 통증, 국소 감염, 염증, 감각이상, 감각저하, 압통, 타박상, 주사부위 당김, 주사부 종창, 홍반, 출혈, 주사부 열감, 주사부위 및 근린 근육의 긴장항진이 발생할 수 있다. 치료 후 감기양증상과 연관된 증상(예. 구역, 발열, 근육통)들이 보고되었다. 주사바늘에 관련된 통증 그리고/또는 불안은 적절한 의학적 조치를 필요로 하는 혈관미주신경 반응(i.e. 저혈압, 실신)을 초래할 수 있다. 주사부위의 국소적 쇠약은 보툴리눔 독소의 예측된 약리작용을 반영한 것이다. 그러나 인접한 근육의 쇠약은 독소가 퍼짐에 기인할 수 있다. 눈꺼풀경련, 경부근긴장이상 환자에게 보톡스를 투여한 후, 투여부위에서 떨어진 근육에서 근육쇠약 또는 전기생리학적 이상과 관련이 없는 전기생리학적지터(jitter, 파형의 순간적인 흐트러짐)의 증가를 나타낼 가능성이 있다.
나. 사시
주사부위에 인접한 외안근이 영향을 받아, 특히 고용량 투여시, 눈꺼풀처짐증 또는 수직편차를 일으킬 수 있다. 수평사시 치료를 위해 성인 2,058명에 3,650회 주사 시 유해반응 발생율은 다음과 같다.
눈꺼풀처짐증 15.7%
수직편차 16.9%
하나 내지 그 이상의 외안근 마비를 유도하여 공간 방향감각상실(spatial disorientation), 이중시야, 목표한 곳을 지나쳐 보임(past-pointing)을 일으킬 수 있다. 이환된 눈을 덮어주면 이런 증상들을 경감시킬 수 있다.
눈꺼풀처짐증 발생비율은 하직근 주사시 0.9%이고, 상직근주사시 37.7%이었다.
환자 3,104명의 수평(horizontal)근에 5,587회 일련의 주사 후, 6개월간 지속적으로 나타난 유해반응 발생률은 다음과 같다.
눈꺼풀처짐증 0.3%
2프리즘 디옵터이상의 수직편차 2.1%
이 환자들에게서 주사과정 그 자체에 의해 9례의 공막천공이 일어났다. 1례에서 초자체 출혈이 일어났으나 그 후 개선되었다. 망막박리나 시력상실의 사례는 없었다. 안구후부출혈이 16사례에서 일어났다. 5분후 망막순환을 회복시키기 위해 안와의 감압이 행해졌다. 눈꺼풀후부 출혈로 인한 시력상실은 없었다. 모양체 신경절 손상과 양립하는 동공변화가 5안에서 일어났다. (Adies pupil)
내사시 치료를 위해 내직근에 보톡스를 투여한 후 전안부 허혈이 발생한 사례가 있다.
다. 눈꺼풀경련
눈꺼풀경련환자를 대상으로 한 연구에서 보톡스를 한 눈에 평균 33Ｕ(3~5부위에 주사)씩 투여시 가장 흔한 유해반응은 눈꺼풀처짐증(20.8%), 표층점상각막염(6.3%), 안구건조증(6.3%)이었다. 이러한 유해반응은 중증으로 평가된 눈꺼풀처짐증 한 예를 제외하고 경증 내지는 중등도이었다.
이전의 연구에서 보고된 다른 유해반응은 다음과 같이 발생하였다(발생빈도 순서) : 자극감, 갈라짐(tearing), 토안, 눈부심, 눈꺼풀외반, 각막염, 복시, 눈꺼풀내반, 광범위한 피부발진, 국소주사 후 수일동안 지속되는 눈꺼풀피부의 국소 종창
제7신경장애환자 2례(1례는 무수정체안구)에서 보톡스를 눈둘레근에 주사시 눈깜박임의 감소로 심각한 각막노출, 지속적 상피결함, 각막궤양이 발생하였다. 무수정체안구 환자에서는 각막천공이 발생하여 각막이식을 필요로 하였다.
눈꺼풀경련환자에게 보툴리눔 독소를 투여 1일 후 급성폐쇄각녹내장이 발생한 사례가 1례 보고되었으며, 레이저홍체절개술과 섬유주절제술 후 4개월 만에 회복되었다.
또한 눈꺼풀경련 치료 후 근무력증의 악화, 국소성 안면신경마비, 실신이 보고되었다. 때때로 무시(霧視), 결막염이 나타날 경우에는 적절한 조치를 취한다.
국내 6년간 사용성적조사결과 총 660례 중 41례(6.2%)에서 유해반응이 발생하였고 주된 유해반응은 눈꺼풀처짐증이 17례(2.6%), 국소적 종창이 5례(0.8%), 유루이상 3례(0.5%), 안구자극감 3례(0.5%), 토안 3례(0.5%), 근육쇠약 3례(0.5%), 안구건조 3례(0.5%)이었고, 미지의 유해반응으로는 주사부위당김 2례(0.3%), 근긴장항진 2례(0.3%), 결막충혈 2례(0.3%), 안통 1례(0.2%)가 발생하였다.
라. 경부근긴장이상
경부근긴장이상 환자를 대상으로 하여 보톡스를 주사하고 안전성을 평가한 이중맹검, 약물공개 임상시험에서 가장 빈번하게 보고되는 유해반응은 삼킴곤란(19%), 상기도감염(12%), 목의 통증 (11%), 및 두통(11%) 이었다.
다른 한 시험에서 환자 2~10%에서 보고 된 유해반응은 빈도순으로 다음과 같았다.
: 기침증가, 유행성감기증상, 요통, 비염, 현기증, 과다근육긴장증, 주사부위 통증, 무력증, 구강건조, 언어장애, 발열, 구역 및 졸음, 경직, 저림, 복시, 눈꺼풀처짐, 및 호흡곤란이 보고 되었다.
경부근긴장이상 환자에게 보톡스 주사를 사용하여 나타나는 가장 흔한 중대한 유해반응은 삼킴곤란으로서 이 중 약 20%는 호흡곤란이 동반된다. 삼킴곤란은 대부분 경증 내지 중등도로 보고 된다. 그러나, 더 위중한 증후와 증상을 나타낼 수도 있다.
또한, 한 여성 환자에게 경부근긴장이상을 치료하기 위하여 보톡스 120단위를 주사하고 이틀 후 상완신경총병증이 발전한 경우가 있으며, 발성장애가 발생한 경우가 보고 된 바 있다.
연축성 사경에 있어서 가장 흔한 유해반응은 다음과 같다.
: 삼킴곤란, 주사부위의 통증 및 쓰림, 국소적 탈력감과 증후성 전신탈력감ㆍ권태감. 그러나 권태감은 위약을 투여받은 환자에서도 보고되어졌다. 삼킴곤란과 증후성 전신탈력감 및 국소적 탈력감은 주사한 근육주위로 독소가 퍼짐에 따른 보톡스의 약리의 확장에 기인하고 있다. 이들 투여량과 관련된 유해반응들은 여성에게서 더 흔하다. 그러므로 근육의 크기가 작아질수록 용량을 적절하게 맞추어야 한다. 다른 유해반응으로는 오심, 졸음, 두통, 무감각, 경직, 타박상이 있다.
국내의 재심사 조사결과 총 68례 중 3례(4.4%)에서 유해반응이 발생하였는데 미지의 유해반응인 근육통이 2례(2.9%)였으며 근육경직이 1례(1.5%) 발생하였다.
마. 소아뇌성마비
소아뇌성마비 환자에 있어서 경직에 의한 첨족기형의 치료에 대해 보톡스의 안전성이 평가되어졌다. 다른 근육주사 과정에서 예상되어졌듯이 이들 환자들에게 주사투여 시 국소적인 통증이 나타났다. 위 모든 치료와 관련된 유해반응들은 정도에 있어서 경증-증등도(mild-to-moderate)이었다.
치료와 관련되어서 가장 흔히 보고되는 유해반응들은 넘어짐, 다리통증, 국소근육약화, 그리고 무력감 등을 포함하고 있다. 연구기간동안 위와 같은 사례들을 최소한 한 번이라도 경험한 환자들의 비율은 아래와 같다.
| 보톡스, n = 215 |
| 넘어짐 |
9.3 % |
| 다리통증 |
2.3 % |
| 국소근육약화 |
2.3 % |
| 무력감 |
2.3 % |
발목위치와 걸음걸이 자세 및/또는 국소근육약화에 의한 넘어짐이 있을 수 있다. 국소근육약화는 보툴리눔 독소의 예상되는 약리작용으로 대변될 수 있다.
기타 치료관련 유해반응은 환자의 1%에서 보고되었다. : 종아리 경련, 발열, 무릎통증, 치료 후 주사 부위에서 발목통증, 졸음
임상경험으로부터 발생한 이상반응의 빈도는 다음과 같다. (매우 자주(≥1/10) ; 자주 ≥1/100, <1/10))
․ 매우 자주 : 바이러스 감염, 이염
․ 자주 : 근육통, 근무력증, 요실금, 섬망, 보행이상, 권태감, 홍반, 얼얼함.
국내의 재심사 조사결과 총 572례 중 8례(1.4%)의 이상반응이 발생하였는데 주사부위 통증이 4례(0.7%), 발열이 3례(0.5%), 발진이 1례(0.2%) 발생하였으며, 미지의 이상반응은 없었다.
바. 원발성 겨드랑이 다한증
임상시험에서 보고된 약물이상반응을 분류 및 빈도로 나타내면 다음과 같다[자주(≥1/100, <1/10) 드문 (≥1/1000, <1/100)].
신경계: 두통(자주); 혈관계: 홍조(자주); 위장계: 구역질(드문); 피부 및 피하조직: 다한증(겨드랑이 외 부위에서의 발한)(자주), 소양증(드문); 근골격 및 결합조직: 근육 약화, 근육통, 관절증, 극심한 통증(드문); 일반적 및 투여부위 관련: 주사부위 반응 및 통증(자주), 무력증, 주사부위 부종, 주사부위 통증(드문)
원발성 겨드랑이 다한증의 치료에서, 겨드랑이 이외의 부위에서의 발한이 4.5%의 환자에게서 주사 후 1개월 이내에 보고되었으며 발생 부위의 해부학적인 패턴은 나타나지 않았다. 이중 약 30%의 환자는 4개월 내에 증상이 종료되었다.
팔의 약화가 드물게(0.7%) 보고되었으며, 경증이고 일시적이었으며, 치료를 필요로 하지 않았으며 후유증 없이 회복되었다. 이 약물이상반응은 치료 또는 주사기술 또는 둘 모두에 관련된 것으로 예상된다. 보고되는 근육 약화의 드문 경우에 신경학적인 검사가 고려되기도 한다. 또한, 피내 주사를 정확하게 하기 위해, 2차 주사를 수행하기 전에 주사 기술을 재평가해 보는 것이 권장된다.
사. 상지경직
뇌졸중과 관련된 상지 경직의 치료를 위해 보톡스를 투여받은 339명에 대해 안전성이 평가되었다. 전반적으로 보고된 대부분의 약물이상반응은 경증 또는 중등도였다.
1-4%의 피험자에서 발생된 치료와 관련있는 것으로 보고된 약물이상반응을 빈도순으로 나열하였다 : 팔의 통증 및 긴장 항진
발열 및 감기증상도 약 1%의 피험자에게서 보고되었다. 1% 미만의 피험자에게서 보고된 치료와 관련있는 약물이상반응을 빈도순으로 나열하였다 : 촉각과민증, 관절통, 무력증, 활액낭염, 피부염, 두통, 주사부위 과민증, 불쾌감, 구역질, 감각 이상증, 기립성 저혈압, 소양증
뇌졸중과 관련된 하지 경직의 치료를 위해 보톡스를 단회 투여받은 82명에 대해 안전성이 평가되었다. 보고된 치료 관련 약물이상반응은 다음과 같다 : 사고에 의한 상해(1.2%), 불균형(1.2%), 감각 이상증(1.2%). 보고된 약물이상반응은 경증 또는 중등도였다.
이중맹검 상태에서 보톡스를 주사받은 56명의 피험자 중 44명이 공개라벨 연구에서 두 번째 주사를 받았다. 부가적으로 보고된 치료 관련 약물이상반응은 : 긴장 항진(4.5%), 무력증(2.3%), 두통(2.3%), 운동과잉증(2.3%) 이었다.
아. 미간 주름
미간주름 개선에 대한 보톡스의 사용을 평가하기 위한 18세에서 75세의 피험자를 대상으로 한 무작위배정, 위약대조 임상시험에서 보톡스 치료군(N=405)에서 1%이상 보고된 약물이상반응은 아래와 같다.
<표> 미간주름 치료 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 위약군과 비교하여 보톡스 투여군에서 높은 빈도(≥1%)로 보고된 약물이상반응
| 신체 기관별 약물이상반응 |
보톡스 (N=405) |
위약군 (N=130) |
| 일반적 장애와 투여부위 상태 |
|
|
| 안면통증 |
6 (1%) |
0 (0%) |
| 신경계 장애 |
|
|
| 안면마비 |
5 (1%) |
0 (0%) |
| 눈 장애 |
|
|
| 눈꺼풀처짐 |
13 (3%) |
0 (0%) |
| 근골격계 및 결합조직 장애 |
|
|
| 근육약화 |
6 (1%) |
0 (0%) |
자. 만성 편두통
687명의 보톡스 치료 환자 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 연구에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표와 같다.
| 신체 기관별 약물이상반응 |
보톡스 155U~195U (N=687) |
위약 (N=692) |
| 신경계 장애 두통 편두통 안면마비 |
32 (5%) 26 (4%) 15 (2%) |
22 (3%) 18 (3%) 0 (0%) |
| 안과계 장애 눈꺼풀 하수 |
25 (4%) |
2 (<1%) |
| 근골격계 와 결합조직 장애 목 통증 근골격계 경직 근육 약화 근육통 근골격계 통증 근육 경련 |
60 (9%) 25 (4%) 24 (4%) 21 (3%) 18 (3%) 13 (2%) |
19 (3%) 6 (1%) 2 (<1%) 6 (1%) 10 (1%) 6 (1%) |
| 일반적 장애와 주사부위 상태 주사부위 통증 |
23 (3%) |
14 (2%) |
| 심혈관계 장애 고혈압 |
11 (2%) |
7 (1%) |
<표> 2개의 이중맹검, 위약대조 만성 편두통 임상에서 위약군과 비교하여 보톡스 투여군에서 다빈도(≥2%)로 보고된 약물이상반응
이상사례로 인한 중단은 보톡스군에서 약 4% 위약군에서 약 1% 였다. 보톡스군에서 임상시험중단 사유로 가장 흔한 이상사례는 목 통증, 두통, 편두통 악화, 근육 약화, 눈꺼풀 하수였다.
위약군 대비 보톡스군에서 다빈도로 발생한 1% 이하의 기타 약물이상반응은 어지럼증, 안 건조, 눈꺼풀 부종, 삼킴 곤란, 안 감염, 턱 통증이었다. 입원을 요하는 편두통의 악화는 보톡스군에서 약 1%, 위약 군에서 약 0.3%가 치료 후 1주일 이내에 관찰되었다.
차. 신경인성 배뇨근 과활동성
이중맹검, 위약대조 연구에서 신경인성 배뇨근 과활동성에 주사 후 12주 이내에 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래와 같다.
<표> 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 배뇨근내 주사 후 12주간, 다빈도 (≥2%)로 보고되면서 위약 치료군보다 보톡스 치료군에서 더 빈번했던 약물이상 반응
| 신체 기관별 약물이상반응 |
보톡스 200U (N=262) |
위약 (N=272) |
| 감염 요로감염 |
64 (24%) |
47 (17%) |
| 신장애, 요로 장애 요폐 혈뇨 |
45 (17%) 10 (4%) |
8 (3%) 8 (3%) |
다음의 보톡스 200U 약물이상반응 발생율이 최초 투여 후 그리고 재투여 전 또는 연구 종료시에 보고되었다(노출 기간의 중앙값 44주) : 요로감염 (49%), 요폐(17%), 변비(4%), 근육 약화(4%), 배뇨곤란(4%), 실신(3%), 보행장애 (3%), 그리고 근육 경련(2%)
이중맹검, 위약대조 연구에 참여한 다발성 경화증 환자들에서 다발성 경화증의 악화 연간 환산율(i.e. 환자당 연간 다발성경화증 악화 례수)은 보톡스 군에서 0.23, 위약군에서 0.20이었다.
반복투여시 전반적 안전성 프로파일에는 변화가 없었다.
카. 과민성 방광
과민성 방광 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 보톡스 최초 주사후 12주 이내에 발생한 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 아래 표에 나와있다.
<표> 이중맹검, 위약대조 과민성방광 임상시험에서 배뇨근내 주사 후 12주간, 다빈도 (≥2%)로 보고되면서 위약 치료군보다 보톡스 치료군에서 더 빈번했던 약물이상 반응
| 약물이상반응 |
보톡스 100U (N=552) |
위약 (N=542) |
| 요로감염 배뇨곤란 요폐 세균뇨 잔뇨량* |
99(18%) 50(9%) 31(6%) 24(4%) 17(3%) |
30(6%) 36(7%) 2(0%) 11(2%) 1(0%) |
* 도뇨를 필요로 하지 않는 증가된 배뇨후 잔뇨. (도뇨가 필요한 경우는 증상과 상관없이 배뇨후 잔뇨≥350mL, 그리고 증상(e.g. 배뇨곤란)이 있으면서 200mL≤배뇨후 잔뇨<350mL)
당뇨병이 있는 보톡스 100U군과 위약군에서 당뇨병이 없는 환자군보다 높은 요로감염 발생율을 보였다.
<표> 이중맹검, 위약대조 과민성방광 임상시험에서 보톡스 주사후 당뇨병력에 따른 요로감염 경험 환자의 비율
| |
당뇨병이 있는 환자 |
당뇨병이 없는 환자 |
| 보톡스 100U (N=81) |
위약 (N=69) |
보톡스 100U (N=526) |
위약 (N=516) |
| 요로감염 |
25(31%) |
8(12%) |
135(26%) |
51(10%) |
보톡스 주사후 최대 배뇨후 잔뇨량≥200mL인 환자는 최대 배뇨후 잔뇨량<200mL인 환자에 비해 요로감염 발생율이 증가하였다. (각각 44%, 23%)
공개 비통제 연장연구에서 반복투여시에도 전반적인 안전성 프로파일에는 변화가 없었다.
타. 해외 시판 후 사례
보툴리눔 독소 치료 후 삼킴곤란, 폐렴 그리고 또는 기타 유의할만한 쇠약 또는 아나필락시스 등과 때때로 연관된 사망에 대한 자발보고가 있었다. [1. 경고항의 나. 라. 참조]
부정맥, 심근경색, 일부 치명적인 결과를 포함한 심혈관계 이상사례가 보고되었다. 이 환자들 중 일부는 심혈관질환의 위험인자들을 가지고 있었다. 이 사례들과 보툴리눔 독소 주사와의 정확한 연관성은 밝혀지지 않았다.
발작의 발생 또는 재발도 보고되었는데, 전형적으로 이러한 사례의 발생에 취약한 환자들이었다. 이 사례들과 보툴리눔 독소 주사와의 정확한 연관성은 밝혀지지 않았다.
눈꺼풀경련에 보톡스 사용시 폐쇄각 녹내장이 매우 드물게 보고되었다.
눈 주위에 보톡스 사용 후 눈꺼풀 부종이 보고된 바 있다.
미간주름에 보톡스 사용시 토끼눈증이 보고되었다.
만성 편두통 환자 및 미간 주름 대상으로 전두근 또는 그 주위에 보톡스 사용 후 메피스토 징후가 보고된 바 있다.
복통, 눈썹탈모를 포함한 탈모, 거식증, 흡인폐렴, 상완신경총병증, 탈신경/근육 위축, 설사, 구강건조, 말더듬증, 발성장애, 호흡곤란, 안면마비, 안면부전, 다한증, 청각장애, 지각감퇴, 국소무감각, 권태감, 근육약화, 근육통, 중증근무력증, 구역, 지각이상, 말초신경병증, 가려움증, 발열, 신경근병증, 호흡저하/호흡부전, 피부발진(다형홍반, 건선양 피부염, 건선형 발진 등 포함), 사시, 실신, 이명, 현훈, 흐린시야, 시각장애, 구토, 안구건조와 국소 근육단일수축/불수의근 수축의 약물이상반응들이 보톡스의 시판 후 사용에서 확인되었다.
이 반응들은 불명확한 규모의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 이것의 빈도를 확실히 추정하거나 약물노출과의 인과관계를 수립하는 것이 항상 가능하지는 않다.
파. 국내 사용성적조사에서 확인된 이상사례
① 국내에서 4년 동안 원발성 겨드랑이 다한증 환자 55명 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사에서 이상사례는 보고되지 않았다.
② 국내에서 4년 동안 18세 이상 성인의 뇌졸중과 관련된 국소근육경직 환자 237명 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사에서 이상사례 발현율은 2.5%(6명/237명, 7건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응으로 두통 1건이 보고되었다. 중대한 이상사례는 보고되지 않았다. 예상하지 못한 이상사례는 소화불량 2건, 변비 1건, 기면 1건, 파킨슨증후군 1건이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
③ 국내에서 4년 동안 중등도 내지 중증의 심한 미간 주름 환자 423명 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사에서 이상사례 발현율은 1.2%(5명/423명, 11건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.2%(5명/423명, 10건)이었고, 투여부위 이상 9건, 눈꺼풀처짐 1건이 보고되었다. 중대한 이상사례는 보고되지 않았다. 예상하지 못한 이상사례는 없었다.
④-1 <만성 편두통>
국내에서 4년 동안 672명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 11.90%(80명/672명, 92건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 10.12%(68명/672명, 73건)로, 근위약 3.72%(25명/672명, 26건), 안검하수 2.38%(16명/672명, 16건), 피부긴장 1.04%(7명/672명, 7건), 목/어깨통증 0.89%(6명/672명, 6건), 주사부위통증 0.45%(3명/672명, 3건), 눈꺼풀부종, 발진 각 0.30%(2명/672명, 2건), 요통, 목경직, 어지러움, 편두통, 두통악화, 편두통악화, 대장염, 주사부위가려움, 얼굴부종, 모발손실, 건성안 각 0.15%(1명/672명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.60%(4명/672명, 5건)로 편두통, 감기, 설사, 열, 객혈 각 0.15%(1명/672명, 1건)가 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 1.19%(8명/672명, 9건)로, 상복부통, 복부팽만, 대장염, 과민성대장증후군, 구강통증, 얼굴부종, 불면증, 객혈, 상세불명의 사고 각 0.15%(1명/672명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.30%(2명/672명, 2건)로, 대장염, 얼굴부종 각 0.16%(1명/672명, 1건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.15%(1명/672명, 1건)로 객혈 0.15%(1명/672명, 1건)이었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
④-2 <만성 편두통>
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989~2015.6.)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 추가로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
• 정신계: 불면증(7건), 우울증(3건)
⑤-1 <신경인성 배뇨근 과활동성 및 과민성 방광>
- 국내에서 4년 동안 총 686명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 8.6%(59명/686명, 78건)이었고 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 3.79%(26명/686명, 30건)이며, 요저류 1.31%(9명/686명, 9건), 배뇨곤란(dysuria) 0.73%(5명/686명, 5건), 요로감염, 근육통이 각각 0.29%(2명/686명, 2건), 혈뇨, 농뇨, 배뇨통, 배뇨곤란(difficulty of micturition), 빈뇨, 배뇨주저, 오심, 변비, 방광염, 신우신염, 남성회음부통증, 고환질환이 각각 0.15%(1명/ 686명, 1건)이 보고되었다. 중대한 이상사례 발현율은 1.17%(8명/686명, 9건)이며, 항문통증, 방광염, 신우신염, 치매, 정상압수두증, 관절통, 관절염, 저나트륨혈증, 알코올문제가 각각 0.15%(1명/686명, 1건)이며 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 0.15%(1명/686명, 1건)이며 신우신염이 보고되었다.
- 예상하지 못한 이상사례 발현율은 3.79%(26명/686명, 30건)이었고 골반통증, 두통이 각각 0.29%(2명/686명, 2건), 배뇨주저, 항문통증, 항문불편감, 소화불량, 대변실금, 가슴쓰림, 샅부위통증, 사지통증, 비뇨생식기탈출, 치매, 보행장애, 정상압수두증, 관절통, 관절염, 등통증, 당뇨병, 저나트륨혈증, 남성회음부통증, 고환질환, 부신피질기능부전, 자궁경부암, 불면증, 질염, 인후통, 알코올문제, 폐쇄머리손상이 각각 0.15%(1명/686명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.44%(3명/686명, 3건)이었고 배뇨주저, 남성회음부통증, 고환질환이 각각 0.15%(1명/686명, 1건)가 보고되었다.
- 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.87%(6명/686명, 7건)이었고 항문통증, 치매, 정상압수두증, 관절통, 관절염, 저나트륨혈증, 알코올문제가 각각 0.15%(1명/686명, 1건)가 보고되었다. 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
⑤-2 <신경인성 배뇨근 과활동성 및 과민성 방광>
이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2016.12)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것은 없었다.
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