운전 및 기계조작에 대한 영향
이 약은 운전 및 기계사용 능력에 대해 영향을 미치지 않거나 극히 경미한 영향을 미친다.
전문가를 위한 정보
1) 약력학적 특성
(1) 작용기전
릴피비린은 HIV-1의 디아릴피리미딘(diarylpyrimidine) 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NNRTI)이다. 릴피비린의 활성은 HIV-1 역전사효소(reverse transcriptase; RT)의 비-경쟁적 억제에 의한다. 릴피비린은 사람 세포의 DNA 중합효소 α, β, γ는 억제하지 않는다.
(2) 약력학적 효과
미생물학
① In vitro 항바이러스 활성
릴피비린은 급성 감염 T 세포주에서 야생형 HIV-1의 실험실주에 대한 활성을 나타내었으며, HIV-1/IIIB에 대한 EC50중앙값은 0.73 nM (0.27 ng/mL)였다. 릴피비린이 EC50 2510 ~ 10830 nM(920~3970 ng/mL) 범위로 HIV-2에 대한 제한적인 in vitro 활성을 갖는 것으로 입증되었지만, 임상자료는 없으므로 HIV-2 감염에 대한 이 약의 치료는 권장되지 않는다.
릴피비린은 HIV-1 M군(아형 A, B, C, D, F, G, H) 일차 분리주에 대해 EC50값이 0.07 ~ 1.01 nM (0.03 ~ 0.37 ng/mL) 범위로 나타났으며, O군 일차 분리주에 대해서는 EC50값이 2.88 ~ 8.45 nM (1.06 ~ 3.10 ng/mL) 범위로 나타나면서 광범위한 항바이러스 활성을 보였다.
릴피비린은 다음과 병용하여 상가적인 항바이러스 활성을 보였다: N(t)RTIs 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 스타부딘 및 테노포비르; PIs 암프레나비르, 아타자나비르, 다루나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 티프라나비르; NNRTI의 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀; 융합 억제제 엔푸비르티드; 진입 억제제 마라비록. 릴피비린은 NRTI인 라미부딘 및 지도부딘 및 통합효소 억제제 랄테그라비르와 병용 투여 시 상승적 항바이러스 활성에 부가적으로 작용한다.
② 내성
• 세포 배양액
서로 다른 기원과 아형의 야생형 HIV-1 및 NNRTI 내성 HIV-1에서 시작하여 세포 배양액에서 릴피비린 내성 균주를 선택하였다. 가장 흔하게 관찰된 아미노산 돌연변이는 다음과 같다: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C 및 M230I.
릴피비린에 대한 내성은 분석의 생물학적 기준값(BCO)을 초과하는 EC50값(FC)의 배수 변화로 결정되었다.
• 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자
내성 분석의 경우, 1차 유효성 분석에서보다 더 광범위한 바이러스학적 실패의 정의가 사용되었다. 3상 시험에서 얻은 48주 통합 내성 분석에서, 이 약 투여군에서 62건(총 72건 중)의 바이러스학적 실패가 베이스라인 및 실패 시점에서의 내성 데이터를 가지고 있었다. 이 분석에서 최소 2건의 릴피비린에 대한 바이러스학적 실패에서 발생한 NNRTI 내성과 관련된 아미노산 돌연변이는 다음과 같다: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y, 및 F227C. 가장 흔한 돌연변이는 제 48주 및 제 96주 분석에서 동일하였다. 이 시험에서, 베이스라인에서의 V90I 및 V189I 돌연변이는 반응에 영향을 미치지 않았다. E138K 돌연변이는 릴피비린 치료 동안 가장 빈번하게 나타났으며, 일반적으로 M184I 돌연변이와 함께 나타났다.
이 약에 바이러스학적으로 실패한 시험대상자가 에파비렌즈에 바이러스학적으로 실패한 시험대상자보다 라미부딘/엠트리시타빈 관련 내성이 더 많이 발생하였다.
제 96주 통합 내성 분석에서, 48주부터 96주까지 투여군 간에 유사하게 더 낮은 비율의 바이러스학적 실패가 관찰되었다(이 약 투여군에서 3.2%, 에파비렌즈 투여군에서 2.3%).
이용 가능한 모든 in vitro 및 in vivo 자료를 고려할 때, 베이스라인에서 다음의 아미노산 돌연변이가 존재하는 경우, 릴피비린의 활성에 영향을 미칠 가능성이 있다: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, V181C, V181I, V181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L.
③ 교차 내성
• Site-directed NNRTI 돌연변이 바이러스
가장 흔하게 발견되는 K103N과 Y181C를 포함하여, NNRTI 내성과 관련 있는 RT 위치에 하나의 아미노산이 돌연변이된 67개의 HIV-1 재조합 실험실주 패널에서, 릴피비린은 이 중 64개 바이러스주(96%)에 대해 항바이러스 활성을 보였다. 릴피비린에 대한 감수성 상실과 관련된 단일 아미노산 돌연변이는 K101P, Y181I 및 Y181V였다. K103N 돌연변이는 그 자체가 릴피비린에 대한 감수성을 감소시키지 않았으나, K103N과 L100I의 복합 돌연변이는 릴피비린에 대한 감수성을 7배 감소시켰다.
• 재조합 임상 분리주
에파비렌즈 및/또는 네비라핀 내성인 4786개 HIV-1 재조합 임상 분리주의 62%에 대하여 릴피비린의 감수성은 유지되었다(FC≤BCO).
• 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 환자
제 3상 시험 ECHO와 THRIVE의 48주차 통합 분석에서 이 약에서 바이러스학적 실패가 있는 62명의 대상자 중 31명이 표현형 내성 데이터와 함께 릴피비린에 대한 감수성을 상실했다. 이 중 28명은 에트라비린에 내성을 보였고, 27명은 에파비렌즈에 내성을 보였으며, 14명은 네비라핀에 내성을 보였다. 이러한 교차 내성 결과는 3상 임상 시험의 96주차 통합 분석에서 확인되었다.
96주차 통합 분석에서, 이 약 치료군 중 바이러스학적으로 실패한 시험대상자에서, 베이스라인 바이러스 부하가 100000 copies/mL 이하이면서 릴피비린에 내성을 보이는 경우에 베이스라인 바이러스 부하가 100000 copies/mL 초과의 경우보다 표현형 교차 내성을 보이는 시험대상자가 적었다. 베이스라인 바이러스 부하가 100000 copies/mL 이하고 릴피비린에 내성이 있는 5명의 릴피비린에 대해 바이러스학적으로 실패한 시험대상자 중 3명, 4명, 1명이 각각 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀에 교차 내성을 보인 반면, 베이스라인 바이러스 부하 100000 copies/mL 초과인 릴피비린에 대해 바이러스학적으로 실패한 시험대상자 30명 중에서는 각각 27명, 28명, 15명이 에파비렌즈, 에트라비린 및 네비라핀에 교차 내성을 보였다.
QT/QTc 간격 및 심장 전기생리학에 대한 영향
권장용량 25mg q.d. 에서의 이 약이 QTcF 간격에 미치는 효과는 60명의 건강한 성인을 대상으로 한 무작위배정, 위약 및 활성(목시플록사신 400mg 1일 1회) 대조 교차 연구에서 평가되었으며, 정상 상태에서 24시간 동안 13회 측정이 이루어졌다. 이 약 권장용량 25mg q.d.은 QTc에 대해 임상적으로 유의한 영향을 나타내지 않았다.
건강한 성인에서 이 약의 치료 용량 이상인 75mg q.d. 와 300mg q.d.를 투여한 결과, 베이스라인 보정을 거친 후 위약 대비 QTcF 간격의 최대 평균 시간 일치(95% 상한 신뢰 구간) 차이는 각각 10.7(15.3)ms와 23.3(28.4)ms였다. 이 약 75mg q.d.와 300mg q.d.를 항정 상태까지 투여 시 각각 권장용량인 25mg q.d.에서 관찰된 평균 항정 상태 Cmax보다 약 2.6배 및 6.7배 높은 평균 Cmax를 나타냈다.
2) 약동학적 특성
릴피비린의 약동학적 특성은 건강한 성인대상자와 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인환자에서 평가되었다. 릴피비린에 대한 노출은 일반적으로 건강한 시험대상자보다 HIV-1 감염 환자에서 더 낮았다.
(1) 흡수
이 약의 경구 투여 후, 릴피비린의 최대 혈중 농도는 보통 4-5시간 이내에 나타났다. 이 약의 절대 생체 이용률은 알려지지 않았다.
음식이 흡수에 미치는 영향:
릴피비린에 대한 노출은 일반 열량 식사(533kcal) 나 고지방 고열량 식사(928kcal)를 섭취했을 때에 비해 이 약을 공복 상태에서 복용했을 때 약 40% 낮았다. 이 약을 단백질이 풍부한 영양 음료와 함께 복용했을 때, 릴피비린의 노출은 식사와 함께 복용했을 때보다 50% 낮았다.
(2) 분포
릴피비린은 체외(in vitro)에서 혈장 단백질, 주로 알부민에 약 99.7% 결합한다. 인체 내에서 혈장 이외의 구획(예: 뇌척수액, 생식기 분비물)에서의 릴피비린의 분포는 평가되지 않았다.
(3) 대사
In vitro 실험에 따르면 릴피비린은 사이토크롬 P450(CYP)3A 시스템에 의해 매개되는 산화적 대사를 겪는다.
(4) 배설
릴피비린의 최종 반감기는 약 45시간이다. 14C-릴피비린을 단 회 경구 투여 후, 대변에서 평균 85% 및 요(소변)에서 평균 6.1%의 방사능이 각각 회수되었다. 대변에서 미변화 릴피비린은 투여 용량의 평균 25%를 차지했다. 요(소변)에서 미변화 릴피비린은 극소량(용량의 < 1%)만 검출되었다.
(5) 특수 환자군
소아(18세 미만)
소아에서 이 약의 약동학 연구는 수행되지 않았다.
고령자(65세 이상)
HIV 감염 환자에서의 집단약동학 분석결과 18세에서 78세까지의 범위 내에서 이 약의 약동학적 특성의 차이가 없음을 보여준다. 고령자에서의 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. (용법용량 참조)
신장애
신장애 환자에 대한 약동학적 연구는 수행되지 않았다. 릴피비린의 신장 배설은 무시할 만한 수치이다. 따라서 신장애가 릴피비린 제거에 미치는 영향은 미미할 것으로 예상된다. 릴피비린은 혈장 단백질에 강하게 결합되어 있기 때문에 혈액 투석이나 복막 투석에 의해 상당히 제거될 가능성은 낮다. 심각한 신장애 또는 말기 신장 질환이 있는 환자의 경우 이 약 투여 시 주의가 필요하다.
간장애
릴피비린은 주로 간을 통해 대사되고 제거된다. 경증 간장애 환자 8명(Child Pugh 점수 A)을 8명의 대조군과 비교하고 중등도 간장애 환자 8명(Child Pugh 점수 B)을 8명의 대조군과 비교한 연구에서 릴피비린의 반복투여 시 노출은 경증 간장애 환자에서 47%, 중등도 간장애 환자에서 5% 더 높았다. 경증 또는 중등도의 간장애 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않다. 이 약은 중증 간장애 환자(Child Pugh 점수 C)에 대해 연구되지 않았다. (용법용량 참조)
B형 간염 및/또는 C형 간염 바이러스 동시 감염
집단 약동학 분석에서 B형 및/또는 C형 간염 바이러스 동시 감염은 릴피비린에 대한 노출에 임상적으로 관련된 영향을 미치지 않았다.
임신과 산후
항레트로바이러스 요법의 일환으로 1일 1회 이 약 25mg을 복용한 후 총 릴피비린에 대한 노출은 산후와 비교하여 임신 중에(2기 및 3기에 유사) 더 낮았다(표 6 참조). 산후와 비교하여 임신 중 결합되지 않은 활성 릴피비린 약동학 매개변수의 감소는 총 릴피비린보다 덜 두드러졌다.
임신 2기 동안 이 약 25mg을 1일 1회 투여받은 여성에서 총 릴피비린 Cmax, AUC24h 및 Cmin 값에 대한 평균값은 산후와 비교하여 각각 21%, 29% 및 35% 낮았다. 임신 3기 동안 Cmax, AUC 24h 및 Cmin 값은 산후와 비교하여 각각 20%, 31% 및 42% 낮았다.
표 6: 임신 2기, 임신 3기 및 산후 기간 동안 항레트로바이러스 요법의 일환으로 릴피비린 25mg을 1일 1회 투여한 후 총 릴피비린의 약동학 결과
| 총 릴피비린의 약동학(PK) (평균 ±SD, tmax: 중앙값[범위]) |
산후 (6-12 주) (n=11) |
임신2기 (n=15) |
임신3기 (n=13) |
| Cmin, ng/mL |
84.0 ± 58.8 |
54.3 ± 25.8 |
52.9 ± 24.4 |
| Cmax, ng/mL |
167 ± 101 |
121 ± 45.9 |
123 ± 47.5 |
| tmax, h |
4.00 (2.03-25.08) |
4.00 (1.00-9.00) |
4.00 (2.00-24.93) |
| AUC24h, ng.h/mL |
2714 ± 1535 |
1792 ± 711 |
1762 ± 662 |
3) 임상시험
(1) 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 대상
이 약의 유효성은 2개의 무작위 이중 눈가림, 활성대조, 3상 임상시험 TMC278 C209(ECHO) 및 TMC278 C215(THRIVE)의 96주 데이터 분석을 기반으로 한다. 두 임상시험은 기저요법(BR, background regimen)을 제외하고 설계가 동일했다. 96주에서, 바이러스학적 반응 속도(검출 불가능한 바이러스 부하; < 50 HIV 1 RNA copy/mL)가 이 약 25mg 1일 1회 및 기저요법을 추가로 투여 받은 시험대상자와 에파비렌즈 600mg 1일 1회 및 기저요법을 추가로 투여 받은 시험대상자에서 평가되었다. 이 약에 대한 유효성은 각각의 시험에서 에파비렌즈와 비열등성을 보였다.
항 레트로바이러스 치료경험이 없는 HIV-1 감염 환자가 등록되었으며, 이 중 혈장 HIV-1 RNA≥5000 copies/mL 이며, 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(N(t)RTI)에 대한 감수성이 있는 시험대상자와 NNRTI 내성-관련 돌연변이 (NNRTI RAMs)가 없는 시험대상자가 선별되었다. ECHO시험에서는 기저요법이 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(N(t)RTIs), 즉 테노포비르 디소프록실 푸마레이트와 엠트리시타빈으로 고정되었다. THRIVE시험에서 기저요법(BR)은 2명의 연구자가 선택한 뉴클레오티드 역전사효소 억제제(N(t)RTIs)로 구성되었다. (테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈 또는 지도부딘+라미부딘 또는 아바카비르+라미부딘). ECHO시험에서 무작위배정은 스크리닝 때 바이러스 부하로 층화 되었다. THRIVE시험에서 무작위배정은 스크리닝 때 바이러스 부하와 N(t)RTI 기저요법으로 층화 되었다.
이 분석에는 96주의 치료를 마쳤거나 이전에 중단한 ECHO 시험의 690명 시험대상자와 THRIVE 시험의 678명의 시험대상자가 포함되었다.
ECHO와 THRIVE시험의 통합분석에서 인구학적 특성 및 질병의 베이스라인 특성은 이 약 투여군과 에파비렌즈 투여군 사이에 균형을 이루었다(표 7).
| 표 7. ECHO와 THRIVE임상시험에서 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1에 감염된 성인 시험대상자의 인구통계학, 질병 베이스라인 특성 (통합분석) |
| |
통합분석 |
| |
이 약+ BR* N=686 |
에파비렌즈 + BR* N=682 |
| 인구통계학적 특성 |
|
|
| 나이 중앙값, 세 (범위) |
36 (18-78) |
36 (19-69) |
| 성별 |
|
|
| 남성 |
76% |
76% |
| 여성 |
24% |
24% |
| 인종 |
|
|
| 백인 |
61% |
60% |
| 흑인/아프리카계 미국인 |
24% |
23% |
| 아시아인 |
11% |
14% |
| 그 외 |
2% |
2% |
| 해당 국가 규제에 의해 정보가 없는 경우 |
1% |
1% |
| 질병 기초 특성 |
|
|
| 중앙값 혈장 HIV-1 RNA (범위), log10 copies/mL |
5.0 (2-7) |
5.0 (3-7) |
| 중앙값 기본 CD4+ 세포 수 (범위), x 106 cells/L |
249 (1-888) |
260 (1-1137) |
| B/C형 간염 바이러스 동시 감염 환자 비율 |
7.3% |
9.5% |
| 기저요법을 받은 환자 비율: 테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈 지도부딘+라미부딘 아바카비르+라미부딘 |
80.2% 14.7% 5.1% |
80.1% 15.1% 4.8% |
| *BR : 기저요법 |
ECHO 및 THRIVE 시험의 통합 데이터에서 이 약으로 치료된 시험대상자와 에파비렌즈로 치료된 시험대상자에 대한 48주차 및 96주차의 유효성 결과는 표 8에서 확인할 수 있다. 96주차의 반응률(확인된 검출할 수 없는 바이러스 부하; < 50 HIV-1 RNA copies/mL)은 이 약의 투여군과 에파비렌즈 투여군 사이에서 유사했다. 바이러스학적 실패의 발생률은 96주차에 에파비렌즈 투여군보다 이 약의 투여군에서 더 높았다. 그러나 대부분의 바이러스학적 실패는 치료 후 첫 48주 이내에 발생했다. 이상반응으로 인한 중단은 96주차에 이 약 투여군보다 에파비렌즈 투여군에서 더 높았다. 이러한 중단의 대부분은 치료 후 첫 48주 동안 발생했다.
| 표 8. 성인을 대상으로 한 ECHO 및 THRIVE 시험에서 무작위 치료의 바이러스학적 결과(48주차(1차) 및 96주차에서의 통합 분석 결과; ITT-TLOVR*) |
| |
48주차 결과 |
96주차 결과 |
| % |
이 약 + BR N=686 |
에파비렌즈 + BR N=682 |
이 약 + BR N=686 |
에파비렌즈+ BR N=682 |
| 확인된 검출할 수 없는 바이러스 부하 (< 50 HIV‑1 RNA copies/mL) §# |
84.3 |
82.3 |
77.6 |
77.6 |
| 바이러스학적 실패† |
9.0 |
4.8 |
11.5 |
5.9 |
| 사망 |
0.1 |
0.4 |
0.1 |
0.9 |
| 이상사례(AE)로 인한 중단 |
2.0 |
6.7 |
3.8 |
7.6 |
| 다른 이유(non-AE)로 인한 중단¶ |
4.5 |
5.7 |
7.0 |
8.1 |
| N =치료그룹의 환자수 * 바이러스학적 반응실패에 의한 치료의향분석 § 대상자들은 바이러스학적 반응(두 번의 연속적인 바이러스 부하 < 50 copies/mL)을 달성하고 48/96주까지 유지했다. # 반응률 예측 차이(95% CI)는 48주차에서 1.6% (‑2.2%; 5.3%), 96주차에서 ‑0.4% (‑4.6%; 3.8%)이며, 두 값 모두 층화 요인 및 연구를 포함하여 로지스틱 회귀분석에서의 p값은 < 0.0001 (12% 마진에서의 비열등성)이다. † 리바운더(반응에 도달한 이후, 확인된 바이러스 부하가 ≥ 50 copies/mL)나 억제되지 않은 대상자(확인되지 않은 바이러스 부하 <50 copies/ml, 유효성 결여 또는 상실로 인한 중단이나 치료 지속)를 포함한다. ¶ 예: 추적관찰 실패, 불순응, 동의 철회 |
96주차에, ECHO와 THRIVE 시험 통합 분석에서 베이스라인 CD4+ 세포수로부터의 평균 변화는 이 약 군에서 +228 x 106 cells/L, 에파비렌즈 군에서 +219 x 106 cells/L 였다[추정 치료 차이(95% CI): 11.3 (-6.8; 29.4)).
48주차와 96주차의 바이러스학적 반응(< 50 HIV 1 RNA copy/mL)과 베이스라인 바이러스 부하, CD4 세포수 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI) 기저요법에 의한 바이러스학적 실패의 하위군 분석결과가 표 9에 제시되어 있다.(ECHO와 THRIVE 시험의 통합 분석)
| 표9: 베이스라인 바이러스 부하 및NRTIs 기저요법 별 바이러스학적 반응(< 50 HIV‑1 RNA copies/mL, ITT-TLOVR) 및 바이러스학적 실패(ECHO와 THRIVE 시험에서 성인환자의 48주차(1차), 96주차 통합 분석) |
| |
48주차 결과 |
96주차 결과 |
| |
이 약+ BR N=686 |
에파비렌즈+ BR N=682 |
이 약+ BR N=686 |
에파비렌즈+ BR N=682 |
| |
N |
n (%) |
N |
n (%) |
N |
n (%) |
N |
n (%) |
| 베이스라인 혈장 바이러스 부하(copies/mL) 별 48주차* 및 96주차*에서 HIV-1 RNA< 50 copies/mL인 환자 비율 |
| ≤ 100000 |
368 |
332 (90.2%) |
330 |
276 (83.6%) |
368 |
309 (84.0%) |
329 |
263 (79.9%) |
| > 100000 |
318 |
246 (77.4%) |
352 |
285 (81.0%) |
318 |
223 (70.1%) |
353 |
266 (75.4%) |
| > 100000 to ≤ 500000 |
249 |
198 (79.5%) |
270 |
223 (82.6%) |
249 |
178 (71.5%) |
270 |
205 (75.9%) |
| > 500000 |
69 |
48 (69.6%) |
82 |
62 (75.6%) |
69 |
45 (65.2%) |
83 |
61 (73.5%) |
| 베이스라인 혈장 바이러스 부하(copies/mL) 별 바이러스학적 실패† |
| ≤ 100000 |
368 |
14 (3.8%) |
330 |
11 (3.3%) |
368 |
21 (5.7%) |
329 |
12 (3.6%) |
| > 100000 |
318 |
48 (15.1%) |
352 |
22 (6.3%) |
318 |
58 (18.2%) |
353 |
28 (7.9%) |
| > 100000 to ≤ 500000 |
249 |
33 (13.3%) |
270 |
13 (4.8%) |
249 |
43 (17.3%) |
270 |
18 (6.7%) |
| > 500000 |
69 |
15 (21.7%) |
82 |
9 (11.0%) |
69 |
15 (21.7%) |
83 |
10 (12.0%) |
| 베이스라인 CD4세포수(x 106 cells/L)별 48주차* 및 96주차*에서 HIV-1 RNA< 50 copies/mL인 환자 비율 |
| < 50 |
34 |
20 (58.8%) |
36 |
29 (80.6%) |
34 |
19 (55.9%) |
36 |
25 (69.4%) |
| ≥ 50‑< 200 |
194 |
156 (80.4%) |
175 |
143 (81.7%) |
194 |
138 (71.1%) |
175 |
131 (74.9%) |
| ≥ 200‑< 350 |
313 |
272 (86.9%) |
307 |
253 (82.4%) |
313 |
252 (80.5%) |
307 |
244 (79.5%) |
| ≥ 350 |
144 |
130 (90.3%) |
164 |
136 (82.9%) |
144 |
123 (85.4%) |
164 |
129 (78.7%) |
| 베이스라인 CD4세포수(x 106 cells/L)별 바이러스학적 실패† |
| < 50 |
34 |
6 (17.6%) |
36 |
1 (2.8%) |
34 |
6 (17.6%) |
36 |
4 (11.1%) |
| ≥ 50‑< 200 |
194 |
27 (13.9%) |
175 |
14 (8.0%) |
194 |
37 (19.1%) |
175 |
14 (8.0%) |
| ≥ 200‑< 350 |
313 |
21 (6.7%) |
307 |
14 (4.6%) |
313 |
26 (8.3%) |
307 |
15 (4.9%) |
| ≥ 350 |
144 |
8 (5.6%) |
164 |
4 (2.4%) |
144 |
10 (6.9%) |
164 |
7 (4.3%) |
| N(t)RTI 기저요법 별 48주차* 및 96주차*에서HIV-1 RNA < 50 copies/mL인 환자 비율 |
| 테노포비르 디소프록실 푸마레이트+엠트리시타빈 |
550 |
459 (83.5%) |
546 |
450 (82.4%) |
550 |
423 (76.9%) |
546 |
422 (77.3%) |
| 지도부딘+라미부딘 |
101 |
88 (87.1%) |
103 |
83 (80.6%) |
101 |
82 (81.2%) |
103 |
79 (76.7%) |
| 아바카비르+라미부딘 |
35 |
31 (88.6%) |
33 |
28 (84.8%) |
35 |
27 (77.1%) |
33 |
28 (84.8%) |
| N=치료군의 환자수 n=대상자 수 * TLOVR 알고리즘에 따른 결측값 대체. † 리바운더(반응에 도달한 이후, 확인된 바이러스 부하가 ≥ 50 copies/mL)나 억제되지 않은 대상자(확인되지 않은 바이러스 부하<50 copies/ml, 유효성 결여 또는 상실로 인한 중단이나 치료 지속)를 포함한다. |
(2) 카보테그라비르 제제와 병용 치료한 바이러스학적으로 억제된 HIV-1 감염 성인 환자
경구 도입요법으로 카보테그라비르정과 병용하거나 카보테그라비르주와 릴피비린 주사요법을 놓친 시험대상자에 대한 이 약의 사용은 두 개의 임상 3상, 무작위, 다기관, 활성대조, 평행군, 공개, 비열등성 임상시험 (Trial 201584: FLAIR [NCT02938520], Trial 201585: ATLAS [NCT2951052])과, 하나의 임상 3b상 무작위, 다기관, 평행군, 공개, 비열등성 임상시험(임상 207966: ATLAS-2M [NCT03299049])에서 바이러스학적으로 억제(HIV-1 RNA<50 copies/mL)된 시험대상자에서 평가되었다. 자세한 내용은 릴피비린 주사제와 카보테그라비르 정제 및 주사제의 허가사항을 참고한다.
4) 비임상 안전성 자료
(1) 전신독성시험
릴피비린의 동물 독성시험은 마우스, 랫트, 토끼, 개 및 원숭이(Cynomolgus monkey)를 대상으로 수행되었다. 독성의 표적 기관 및 시스템은 부신피질 및 관련 스테로이드 생합성(마우스, 랫트, 개, 원숭이(Cynomolgus monkey)), 생식기관(암컷 마우스, 암컷 및 수컷 개), 간(마우스, 랫트, 개), 갑상선 및 뇌하수체(랫트), 신장(마우스, 개), 조혈시스템(마우스, 랫트, 개) 및 응고시스템(랫트)이었다.
(2) 생식독성시험
랫트를 대상으로 수행된 시험에서, 모체 독성을 나타냈던 릴피비린 용량인 최대 400 mg/kg/day까지의 릴피비린은 교미 또는 생식능력에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 이 용량은 권장용량 25mg q.d. 에서 사람에 대한 노출보다 약 40배 높은 노출과 관련된다. 동물시험은 관련 배-태자독성에 대한 근거 또는 생식기능에 대한 영향을 나타내지 않았다. 랫트와 토끼에서 릴피비린은 최기형성이 없었다. 랫트 및 토끼에서 배-태자 무독성량 (NOAEL)에서의 노출은 권장용량 25 mg q.d.에서 사람에서의 노출보다 각각 15 및 70배 높았다. 랫트에서 출산 전후 발달평가에서, 릴피비린은 모체가 최대 400 mg/kg/day까지 투여되었을 때 수유 중 또는 이유 후 자손의 발달에 어떠한 영향도 미치지 않았다.
(3) 발암성 및 돌연변이원성
마우스와 랫트에 릴피비린을 최대 104주까지 경구식이를 통해 투여함으로써 릴피비린의 잠재적 발암성이 평가되었다. 마우스에는 일일 용량 20, 60 및 160 mg/kg/day이 투여되었고, 랫트에는 40, 200, 500 및 1500 mg/kg/day가 투여되었다. 간세포 샘종 및 암종의 발생율 증가가 마우스와 랫트에서 관찰되었다. 갑상선 난포세포 샘종 및/또는 암종의 발생율 증가가 랫트에서 관찰되었다. 릴피비린 투여는 마우스 또는 랫트에서 다른 모든 양성 또는 악성 신생물의 발생율을 통계적으로 유의하게 증가시키지 않았다. 마우스와 랫트에서 관찰된 간세포 결과는 간 효소 유도와 관련된 설치류 특이적인 것으로 평가된다. 유사한 기전이 사람에서는 존재하지 않는다; 따라서, 이러한 종양은 사람과는 관련되지 않는다. 난포세포 결과는 티록신(thyroxine)의 청소율 증가와 관련된 랫트 특이적인 것으로 평가되며 사람과의 관련성은 없는 것으로 간주된다. 발암성 시험의 가장 최저 시험용량에서 릴피비린에 대한 전신 노출(AUC를 토대로)은 권장용량(25mg q.d.)에서 사람에서 관찰된 것과 비교하여 21배 (마우스) 및 3배(랫트)였다.
릴피비린은 대사 활성시스템의 존재 및 부재 시 시험된 생체 외 Ames 복귀돌연변이 시험과 생체 외 마우스 림프종 염색체 구조이상 검사에서 음성으로 나타났다. 릴피비린은 마우스를 대상으로 한 생체 내 소핵시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았다.
릴피비린은 대사 활성시스템의 존재 및 부재 시 시험된 생체 외 Ames 복귀돌연변이 시험과 생체 외 마우스 림프종 염색체 구조이상 검사에서 음성으로 나타났다. 릴피비린은 마우스를 대상으로 한 생체 내 소핵시험에서 염색체 손상을 유발하지 않았다. |
전문/일반
