| 이상반응 |
1) 임상시험에서 1,008례와 시판후조사와 특별조사를 통해 수집된 5,368례의 합인 6,376례 중 1,575례(24.7%)에서 유해사례가 관찰되었다. 주요 유해사례는 졸음(11.7%), 식욕부진(4.9%), γ-GTP, ALP, ALT(GPT)와 AST(GOT)등 상승(2.1%), 동기 저하 및 자발성 감소(3.8%), 운동실조(3.0%), 구역과 구토(2.7%), 피로감과 쇠약(2.2%)과 정신력감퇴(2.1%)등이다(원 개발국인 일본에서 재심사 결과).
(1) 임상적으로 유의한 약물유해반응
① 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)(< 0.1%), 독성 표피괴사용해(리엘 증후군), 홍색피부증(박탈성 피부염) (빈도불명)
환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 발열, 홍반, 수포/진무름, 가려움, 인두통, 눈의 충혈 그리고 입안염 등의 이상이 발견될 경우 이 약의 투여를 중지하고 부신 피질 호르몬을 투여하는 등의 적절한 조치를 한다.
② 과민증 (빈도불명)
초기증상으로 발진과 발열이 있을 수 있다. 림프절병증, 간기능 이상을 포함한 장기 기능이상, 백혈구 상승, 호산구 상승, 비정형 림프세포의 출현 등과 같은 지체된 중대한 과민반응이 나타날 수 있다. 따라서 환자는 신중하게 관찰되어야 하고, 이와 같은 증상이 나타날 경우에는, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 이러한 증상들은 휴먼헤르페스바이러스(HHV-6, human herpesvirus)와 같은 바이러스의 재발에 종종 수반되며, 발진, 발열 그리고 간기능 이상과 같은 증상이 재발하거나 뒤늦게 나타날 수 있으므로 주의를 요구한다.
③ 재생불량성 빈혈, 무과립구증, 순수적혈구 무형성(빈도불명), 혈소판 감소(< 0.1%) 환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타날 때에는 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
④ 급성신부전 (빈도 불명)
환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다.
⑤ 간질성 폐렴 (빈도불명)
발열, 기침, 호흡곤란, 흉부 X 선 이상, 호산구증가 등을 동반한 간질성 폐렴이 나타날 수 있다. 이러한 증상이 나타날 경우, 이 약의 투여를 중지하고 부신 피질 호르몬을 투여하는 등의 적절한 조치를 한다.
⑥ 간기능 장애 (< 0.1%), 황달 (빈도불명)
AST(GOT), ALT(GPT) 그리고 γ-GTP 등의 상승을 동반한 중대한 간기능 장애와 황달이 나타날 수 있다. 따라서 환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 이상이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다.
⑦ 횡문근융해 (빈도불명)
환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 근육통, 무력감, CK(CPK)의 증가, 혈액과 소변에서의 미오글로빈 증가 등이 나타나는 경우, 이 약의 투여를 중지하고 적절한 조치를 한다. 횡문근융해로 인한 급성신부전증의 발병 또한 주의를 기울여야 한다.
⑧ 신장/요로결석 (빈도불명)
환자는 신중하게 관찰되어야 한다. 콩팥경련통증, 배뇨통, 혈뇨, 결정뇨, 빈뇨, 잔뇨감, 핍뇨 등이 나타날 경우에는 투여를 중지하는 등의 적절한 조치를 한다.
⑨ 땀 배출 감소를 동반한 열사병 (빈도불명)
체온 상승과 함께 땀 배출 감소가 일어나 열사병이 나타날 수 있다. 땀 배출 감소, 체온상승, 홍조, 의식장애 등이 나타날 경우에는 이 약의 용량을 감소하거나 투여를 중지하고 체온을 저하시키는 등의 적절한 조치를 한다. [일반적 주의 항의 6)와 소아에 대한 투여항의 2) 참고]
⑩ 고염소혈증, 비음이온간격차이, 대사성 산증(만성 호흡성 알칼리증이 없는 상태에서의 기준치 이하의 혈청 중탄산염의 감소 등)은 이 약의 투여와 관련이 있다. 대사성 산증은 조니사미드의 탄산탈수효소를 억제하는 작용으로 인한 콩팥 중탄산염의 소실로써 유발된다. 이러한 전해질 불균형은 이 약을 사용한 환자들에게서 위약대조군 임상시험과 시판 후 과정에서 관찰되었다. 조니사미드로 인해 유발되는 대사성 산증은 이 약의 투여 중 어느 때라도 나타날 수 있으나 일반적으로 치료 초기에 나타난다. 중탄산염 감소는 보통 경증에서 중증 정도이고(성인에게 하루 300mg를 투여하였을 때, 평균 약 3.5 mEq/L 정도 감소한다.) 그 이상의 심각한 감소를 경험하는 환자는 거의 없다. 산증이 나타날 수 있는 상황 또는 치료(신장 질환, 심각한 호흡 장애, 간질중첩증, 설사, 수술, 케톤체유발식 또는 약물 등)는 조니사미드의 중탄산염을 낮추는 작용을 증가시킬 수 있다. 대사성 산증의 증상 또는 징후가 발견되거나 대사성 산증이 의심될 때에는 혈청 중탄산염의 측정을 권고한다. 만일 대사성 산증이 진행되거나 지속될 경우에는 이 약의 투여량을 감소하거나 투여 중지를 고려해야 한다(투여 중지를 할 때에는 서서히 투여량을 줄여야 한다). 지속적인 산증에도 불구하고 환자에게 이 약의 투여를 계속해야 한다면, 알칼리 치료를 고려해야 한다. 대사성 산증은 조니사미드 치료 중 뇌병증의 유무에 관계없이 보고된 고암모니아 혈증으로 이어질 가능성이 있다. 고암모니아 혈증의 위험은 이를 유발하는 다른 약물(ex.발프로산)을 동시에 복용하거나, 기저 요소 회로 장애가 있거나, 간 미토콘드리아 활동이 감소된 환자에서 증가할 수 있다. 조니사미드로 치료하는 동안 설명할 수 없는 무기력증이나 정신 상태 변화가 발생한 환자의 경우, 고암모니아 혈증 뇌병증을 고려하고 암모니아 수치를 측정하는 것을 권고한다.
⑪ 항간질약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항간질약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항간질약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항간질약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항간질약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항간질약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항간질약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항간질약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.
(2) 그 외의 유해사례
| 빈도 신체기관 |
> 1% |
0.1% - 1% |
< 0.1% |
빈도불명 |
| 과민반응* |
발진과 가려움 |
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호산구 증가와 전신증상을 동반한 약물 발진(DRESS***) |
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| 피부의 이상 |
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다형홍반, 탈모 |
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| 정신 신경계의 이상 |
졸림, 동기부족/자발성 감소, 정신활동 감소 권태/쇠약, 과민성/초조, 기억력 판단력 감소, 두통, 운동실조 |
어지러움, 의식장애, 수면장애, 우울증/불안/건강염려증, 환각/편집증, 환시/환청, 정신병 증상, 피해망상, 불수의운동/떨림, 감각이상, 저림, 발어장애, 평형장애 |
나쁜 기분, 이인증 |
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| 눈의 이상 |
복시/시각장애 |
눈떨림 |
눈통증 |
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| 위장관계의 이상 |
식욕부진, 메스꺼움/구토 |
위통/복통, 설사, 과다침분비, 갈증 |
입안염, 딸꾹질, 변비 |
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| 혈액의 이상 |
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백혈구 감소, 빈혈, 혈소판감소증 |
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호산구증가증 |
| 신장의 이상 |
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단백뇨, BUN/크레아티닌 상승, 혈뇨, 결정뇨, 빈뇨 |
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| 기타 |
체중 감소 |
땀분비 감소**), 발열, 흉부압박감, 배뇨장애/요실금, 면역글로불린감소 (IgA, IgG 등) |
심계항진, 쌕쌕거림, 여성형 유방, 항핵항체의 발현, 혈청칼슘 감소, 고암모니아혈증 |
대사성산증/ 콩팥뇨세관 산증, 미각이상 |
*) 어떠한 이상이라도 발견되는 경우에는, 투약 중단과 같은 적절한 조치를 한다.
**) 일반적 주의항의 6), 이상반응항의 1)-(9)와 소아에 대한 투여항의 2)를 참고한다.
***) DRESS : Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms
2) 시판 후 조사에서 나타난 이상반응
이 약의 시판 후 조사에서 다음의 이상반응이 보고되었다. 이들 반응은 불확실한 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 산정하거나 약물노출과의 인과관계를 추정할 수 없다.
- 중대한 이상반응 : 급성 췌장염, 횡문근융해증, 크레아틴포스포키나제 증가
- 그 외의 이상반응 : 폐쇄우각녹내장, 근시, 시력저하
3) 소아에서 나타난 이상반응
위약 통제 임상시험에 참여한 6∼17세의 소아에서 나타난 이상반응 프로파일은 성인의 것과 일관되었다.
식욕 감소, 체중 감소, 중탄산염 수치 감소, 신장 결석과 탈수증의 위험성 증가 등이 구체적인 안전성 문제였다. 이러한 모든 이상반응(특히 체중 감소)은 성장 및 발달에 유해한 영향을 미칠 수 있으며, 전체적으로 건강을 악화시킬 수 있다. 대체로 성장 및 발달에 미치는 장기적인 영향과 관련한 데이터는 제한적이다.
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