발프로산으로서 초회량으로 1일 체중 ㎏당 15㎎을 경구투여하며, 발작이 억제되거나 또는 증량에 따른 부작용이 나타나지 않을 때까지 1주일 간격을 두고 1일 체중 ㎏당 5-10㎎까지 증량한다. 최대 투여량은 1일 체중 ㎏당 30㎎이다. 1일 최대 투여량이 250㎎을 초과하면 분할투여한다. 위장관의 자극을 경험한 환자는 음식물과 함께 투여하거나, 초회량을 저용량에서부터 천천히 증량하여 투여하는 것이 바람직하다. 구강 및 인후의 자극을 피하기 위하여 이 약을 씹지말고 삼켜야 한다.
1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 투여할 경우에는 신중히 투여한다. : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인
2) 췌장장애 또는 선천성 효소 결핍 환자
3) 골수손상의 병력이 있는 환자
4) 약물 과민증 환자
5) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자
6) 혈액응고장애 또는 저혈소판증 환자
7) 여러 항뇌전증약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아
8) 중복장애와 심각한 형태의 뇌전증을 가지고 있는 소아 및 청소년
9) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. (황색 5호 함유제제에 한함)
10) 고지단백혈증, 당뇨병성고지질혈증 및 췌장염 등 지방대사 이상 환자 또는 지질성 유제를 신중히 투여해야 하는 환자
이상반응
1) 간ㆍ담도계 : 자주 간기능 검사치 변화, 드물게 심각한 간 손상이 나타날 수 있다.
2) 정신신경계 : 이 약의 투여기간 동안 발작의 빈도가 증가 또는 그와 관계없이 몇 건의 의식혼미와 기면 상태가 보고되었으며 때때로 일시적인 혼수 상태(뇌장애)로까지 이르게 되었다. 치료를 중단하거나 용량을 감소하면 그 빈도는 줄어든다. 이러한 경우는 대부분 병용투여(특히 페노바르비탈 또는 토피라메이트와의 병용)할 때 또는 이 약의 용량을 갑자기 증가시킬 때 나타난다.
약물 중단 이후 몇주 내지 몇 개월 후에 가역적인, 잠행성 및 진행성 발현을 하는 인지장애(완전한 치매 증상으로 진행할 수 있다)가 매우 드물게 보고되었다. 단편적인 가역적 파킨슨증이 보고된바 있다. 또한, 일시적 그리고/또는 용량과 관련되어 나타나는 체위성 미세 진전 및 졸음이 종종 보고되었다.
또한 진정효과는 발프로산 단독 투여시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타났다. 진정효과는 다른 항뇌전증약의 투여를 감소시키면 소실된다. 진전은 발프로산을 투여중인 환자에게서 보고되었으며 용량의존적이었다. 운동실조, 두통, 착란, 경련, 경면, 진전, 실조 드물게 환각, 어지럼, 불면, 불안, 시각이상, 안구진탕, 복시, 고정자세 불능, 눈앞에 점이 보이는 현상, 구음장애, 감각 변화, 과다 침분비 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 발견되면 감량 등 적절한 처치를 한다. 드물게 발프로산 단독 또는 페노바르비탈과 병용투여한 환자에서 혼수가 나타났으며 고암모니아혈증을 수반한 의식장애가 나타났다. 대부분의 환자는 투여를 중지함으로써 증상이 개선되고 회복되었으며 또한 정서적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 행동과다증, 행동치매가 보고되었다.
간기능 검사 수치에는 변화를 수반하지 않는 단편적인 중등도의 고암모니아혈증이 특히, 복합요법에서 종종 발생할 수 있으나 투여를 중지해서는 안된다. 또한, 신경계 증상(혼수로 진전 가능성이 있다.)과 관련되어 나타나는 고암모니아혈증이 보고된 바 있다. 이러한 경우, 추가적인 검사가 고려되어야 한다.
항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43 %였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24 %였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5 ∼ 100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.
3) 소화기계 : 식욕항진을 동반한 비정상적 체중 증가, 복통, 때때로 식욕부진, 위부불쾌감, 변비 또는 드물게 구내염 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 나타나는 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.
또한, 구역, 위통, 구토, 설사와 같은 위장관계 이상이 일부 환자들에게 투여 초기에 종종 나타날 수 있으나, 보통 투여를 중지하지 않아도 수일 이내에 사라진다. 매우 드물게 치명적인 경우를 포함한 췌장염이 보고되었으며, 이러한 경우 즉시 투여를 중지한다.
4) 내분비계 : 발프로산을 투여한 환자에서 자주 불규칙한 월경 및 속발성 무월경, 다낭난소증후군, 드물게 가슴비대, 유즙누출증, 안드로겐과다혈증이 보고되었으며 비정상적인 갑상선기능 검사도 보고되었다.
5) 피부 및 피하조직 : 자주 일시적 및/또는 용량과 관련된 탈모, 모발 퇴색(hair fading), 곱슬머리(hair curling), 드물게 피부발진, 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 중독성 표피괴사증(리엘 증후군)이 나타났다는 보고가 있다. 발진성 홍반과 같은 피부반응이 이 약 투여시 발생할 수 있다.
6) 근골격계 : 무력증이 보고되었다.
7) 혈액 및 림프계 : 일반적으로, 관련된 임상증상은 없으면서 피브리노겐 또는 응고인자 VIII의 농도 감소 또는 출혈시간의 연장 효과가 보고된 바 있으나 보통 과량투여시 나타난다(이 약은 혈소판 응집과정 중 2단계 반응을 억제한다.). 과글리신혈증이 보고되었으며 이는 비케톤성 과글리신혈증이 있는 환자에는 치명적이다. 빈혈, 큰적혈구증가, 범혈구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 용혈성빈혈, 거대적아구증, 과립구감소증, 호산구증가, 혈소판응집능 저하, 림프구감소, 호중구감소 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우에는 감량, 휴약 등 적절한 처치를 한다. 점상 출혈, 좌상, 혈종생성, 진성출혈, 순수 적혈구 무형성증을 포함한 골수부전이 보고되었다.
8) 귀와 미로기관 : 가역적 또는 비가역적인 난청이 드물게 보고되었으나, 그 원인과 효과의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다. 아주 드물게 이명이 나타났다.
9) 신장 및 비뇨생식기계 : 드물게 간질성 신염이 일어날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정될 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 야뇨증이 매우 드물게 보고되었다. 이 약 투여와 관련되어 단편적인 가역적 판코니 증후군이 발생하였다는 보고가 있으나, 그 작용기전은 아직 알려지지 않았다.
10) 대사 및 영양장애 : 드물게 고인슐린혈증, 인슐린 유사 성장인자 결합단백 I(IGFBP-I) 감소, 체온저하, 매우 드물게 저나트륨혈증, 항이뇨호르몬 분비이상 증후군(SIADH)이 나타날 수 있다.
11) 면역계 : 알레르기 반응, 혈관부종, DRESS 증후군(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms Syndrome)
12) 선천적, 유전적인 질환 : ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여‘ 항목 참고
13) 기타 : 홍반성 낭창, 혈관염, 알러지 반응, 뇌위축, 치매, 혈뇨, 구갈, 가끔 권태감, 비출혈, 매우 드물게 전신적 또는 국소적 부종이 나타나는 경우가 있다. 체중 감소 또는 증가가 나타날 수 있는데 체중 증가는 다낭난소증후군(polycystic ovary syndrome)의 위험 인자가 되므로 주의하여 모니터링 하여야 한다. 또한 루푸스양 증후군이 보고되었다.
1) 경련 유발 약물 또는 뇌전증의 역치를 낮추는 약물과의 동시 투여는 신중하게 고려되어야 하며, 위험성의 심각성에 따라 권장되지 않을 수 있다. 이러한 약물에는 대부분의 항우울제(이미프라민계 약물, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제), 신경이완제(페노치아진 및 뷰티로페논), 메플로퀸, 부프로피온, 트라마돌 등이 있다.
2) 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제(메로페넴, 베타미프론, 실라스타틴, 파니페넴, 이미페넴(외삽법), 아즈트레오남(외삽법)) 또는 리팜피신을 투여중인 환자 : 이 약의 혈중 농도를 저하시켜 뇌전증 발작이 재발할 수 있다. 만약 이러한 항생제들과 이 약의 병용투여 및 투여 중단시에 임상적 모니터링, 이 약의 혈중농도 검사 및 필요하다면 발프로산염의 용량 조절이 권장된다.
3) 이 약은 발프로산으로 대사되므로 발프로산의 과량 투여를 막기 위하여 동일한 대사 과정을 거치는 다른 약물(예 : 디발프로산염, 발프로미드)과 병용투여하지 않도록 한다.
4) 이미프라민 항우울약은 경련 발작을 유발할 수 있으므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰한 후 항뇌전증약의 용량을 조절할 필요가 있다.
5) 이 약은 페노바르비탈의 혈중농도를 증가시키기 때문에(간대사를 억제함) 특히 소아에게서 진정작용이 나타날 수 있다. 또한 페노바르비탈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 따라서 병용 투여시에는 처음 15일 동안 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 만약 진정작용이 나타나면 즉시 페노바르비탈의 용량을 감소시키고 혈중농도를 체크한다. 발프로산은 청소율 감소의 원인이 될 수 있다는 증거가 있다. 이러한 현상은 심한 중추신경계 쇠약을 초래할 수 있다(페노바르비탈 1회 60mg 투여시 반감기 50% 증가, 혈장 청소율 30% 감소). 발프로산과 페노바르비탈의 병용이 바르비탈염 또는 발프로산 혈청치의 현저한 상승없이 중추신경계 쇠약을 일으킨다는 보고도 있다. 바르비탈염 병용요법을 받고 있는 모든 환자는 신경계 독성에 대해 면밀히 모니터한다. 가능한 한 바르비탈산염 혈중 농도를 측정하여야 하며, 필요시에는 바르비탈산염 용량을 적절하게 감량한다.
6) 이 약은 프리미돈의 혈중 농도를 증가시켜 프리미돈의 부작용(예를 들어 진정작용)을 악화시키는데 이러한 작용은 장기간 투여시에 없어진다. 또한 프리미돈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 특히 병용 투여의 초기에는 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 진정 작용이 나타날 경우 용량을 감소하고 혈중 농도를 모니터링한다.
7) 발프로산과 페니토인의 병용투여시 발작의 악화에 대해 보고되었다. 대부분의 연구는 페니토인 총 혈중농도의 감소를 기술하고 있다. 그러나 페니토인 총 혈중농도의 증가도 보고되었다. 페니토인 총 혈중농도는 초기에 감소하고 이후에는 증가한다고도 보고되었다. 유리형 페니토인과 단백결합 페니토인의 혈중 농도비의 증가와 함께 페니토인 총 혈중농도는 감소한다고 보고되었다. 페니토인의 용량은 임상 측면의 요구에 따라 조절되어야 한다. 특히 유리형 페니토인의 증가로 과량 투여에 의한 증상이 나타날 수 있으므로(발프로산은 페니토인 대신 혈장단백과 결합하여 이 약물의 간대사를 감소시킨다.) 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 페니토인의 혈중농도를 검사할 때 유리형의 농도도 체크해야 한다. 또한 페니토인에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중 농도가 감소할 수 있다. 따라서 임상적 모니터링, 혈중 검사 및 필요하다면 두 항뇌전증약의 용량을 조절한다.
8) 효소유도 효과를 가진 항뇌전증약(페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀 포함)은 발프로산 나트륨의 혈중농도를 감소시키므로 병용투여시 임상반응과 혈중농도에 따라 용량을 조절해야 한다. 이러한 효소유도 약물과의 병용투여는 간독성 그리고 고암모니아혈증의 위험성을 증가시킬 수 있다. 특히 이 약은 카르바마제핀과 병용투여시 카르바마제핀의 독성을 증가시켜서 임상독성이 보고된 바 있다. 따라서, 특히 병용투여 초기에 임상 모니터링이 권장되고 필요시 적절한 시기에 용량을 조절한다.
9) 이 약은 혈중 지도부딘의 농도를 증가시켜 지도부딘의 독성을 증가시킬 수 있다.
10) 메플로퀸은 발프로산의 대사를 증가시키며 경련 효과를 가지고 있으므로 병용 투여시 뇌전증 발작이 일어날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
11) 이 약과 항응고제(와파린) 또는 아스피린을 병용투여할 경우 출혈 경향이 증가할 수 있다. 아스피린은 또한 발프로산의 혈장단백 결합을 감소시킬 수 있다. 따라서 정기적으로 혈액응고상을 모니터링하는 것이 바람직하다. 발열 및 통증이 있는 경우, 특히 유아에는 이 약과 아스피린을 병용투여해선 안된다.
12) 시메티딘, 플루옥세틴 또는 에리스로마이신과 병용투여할 경우 발프로산 나트륨의 간대사를 감소시켜 혈중농도가 증가할 수 있다.
13) 일반적으로 발프로산나트륨은 효소유도 효과가 없다. 따라서 호르몬에 의한 피임요법을 받고 있은 여성에게서 에스트로겐-프로게스테론 제제의 효과를 감소시키지 않는다.
14) 비타민 K 의존성 인자에 대해 작용하는 항응고제와 병용투여할 경우 프로트롬빈 농도에 대한 면밀한 조사가 실시되어야 한다.
15) 이 약은 신경이완제, 바르비탈계 약물, 벤조디아제핀계 약물(디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 등), MAO 억제약물 및 항정신병약, 항우울약의 혈중농도를 상승시켜 그 작용을 증강하므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 필요시 용량을 조절한다.
16) 발프로산은 알코올의 중추신경계 억제작용을 증가시킬 수 있다.
17) 알코올을 포함하여 간독성 가능성이 있는 약물과 병용시 간 독성이 악화될 수 있다.
18) 이 약과 클로나제팜의 병용은 결신 발작의 병력을 가진 환자에서 결신 상태를 유발할 수 있다.
19) 건강한 지원자에게 에토석시미드 500mg과 발프로산(800～1,600mg/일)을 병용투여시 에토석시미드 단독투여에 비해 에토석시미드의 제거 반감기가 25% 증가하였고, 총청소율이 15% 감소하였다. 에토석시미드와 발프로산(특히 다른 항뇌전증약과 함께)을 투여중인 환자는 서로의 혈중농도 변화를 모니터해야 한다.
20) 펠바메이트는 유리된 발프로산의 혈장 농도를 선형적으로 약 18%까지 용량의존적으로 증가시킬 수 있으므로 임상적 및 실험실적 관찰을 해야 하고 병용투여 및 투여 중단시에 필요하다면 발프로산염의 농도를 조절해야 한다. 발프로산은 펠바메이트의 혈중농도를 약 50%까지 상승시킬 수 있다.
21) 라모트리진을 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 간대사율이 저하되어 반감기가 26～70시간 증가되었으므로 발프로산과 병용투여시에는 라모트리진을 감량투여한다. 이 약과 라모트리진을 병용투여시, 발진, 심각한 피부반응(리엘증후군)의 위험이 증가될 수 있으므로 일반적으로 이 약과 라모트리진의 병용은 권장되지 않는다. 병용 투여가 필요하다면 면밀한 임상 모니터링이 요구된다.
22) 정상 성인 남자 지원자에게 발프로산(1회 500mg 1일 2회)과 탄산리튬(1회 300mg 1일 3회)을 병용투여시 리튬의 항정상태는 영향이 없었다. 리튬과 병용투여시 두 약물의 혈중 농도를 정기적으로 모니터링해야 한다.
23) 이 약과 토피라메이트를 동시에 투여할 때 주로 발프로산염에 기인하여 고암모니아혈증 또는 뇌질환 발현의 위험성이 있다. 치료 초기 및 징후가 나타날 경우에 더욱 면밀한 임상적 및 실험실적 모니터링이 요구된다.
24) 코데인과 같은 다른 활성 물질의 대사와 단백결합도 영향받을 수 있다.
25) 니모디핀(경구투여 및 외삽법에 의한 주사투여)과 병용투여시 발프로산염에 의한 대사 감소로 인하여 혈중 농도가 증가하여 니모디핀의 혈압 강하 효과가 증가할 수 있다.
26) 에스트로겐 함유제제
에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다.
제한된 문헌 연구 결과에 따르면, 발프로산과 에스트로겐 함유제제를 동시에 투여받은 몇몇 환자들에게서 발프로산 청소율이 약 20% 증가하여, 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으킨 것으로 나타났다. 개인 간 변동성을 보였으며, 이 약동학적 상호작용으로 약동학-약력학 상호작용을 규정하기에는 자료가 부족하다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.
27) 메토트렉세이트
일부 증례 보고에서 메토트렉세이트 투여 후 발작이 발생하면서 발프로산의 혈청 농도가 유의하게 감소했다. 처방의는 임상 반응(발작 조절 또는 기분 조절)을 모니터링하고 적절한 경우 발프로산 혈청 농도 모니터링을 고려해야 한다.
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The database contains the following fields: The generic name of each chemical For module A10 (liver enzyme composite module): Overall activity category for each compound (A for active, M for marginally active, or I for inactive) based on the number of active and marginally active scores for each compound at the five individual endpoints (see research article for full description of method) Number of endpoints at which each compound is marginally active (M) Number of endpoints at which each compound is active (A) For modules A11 to A15 (alkaline phosphatase increased, SGOT increased, SGPT increased, LDH increased, and GGT increased, respectively): Overall activity category for each compound (A for active, M for marginally active, or I for inactive) based on the RI and ADR values (see the research article for full description of method) Number of ADR reports for each compound, given as <4 or ≥4 Reporting Index value for each compound, except where no shipping units were available (NSU) Group 1 comprises of compounds for which ADR data were available for the first five years of marketing, so when no ADR reports were listed during this period the compounds were evaluated as inactive. Group 2 comprises of compounds for which a 'steady state' period of ADR data were available (1992-1996). In cases where no ADR reports were filed during this period, the compounds were scored as 'NA' (data not available) since they may have had one or more ADR reports during their first five years of marketing which should not be negated by a lack of ADR reports during the steady-state period. VALPROIC ACID [GGT Increase] [Composite Activity] (Score)A (Marginal) 1 (Active) 3
제목 없음2008년 8월 1일 약가화일상 8월달 신규등재 및 삭제되는 품목 포함한 병용연령 금기 품목리스트 기준 1. 현재 검색한 제품에 대한 병용금기 제품 존재여부 및 검색
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2. 연령대금기 존재여부
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