| 이상반응 |
신장애, 진전, 다모증, 고혈압, 설사, 식욕부진, 구역, 구토와 같은 주요 이상반응이 임상시험과 사이클로스포린 투여에서 관찰되었다.
이상반응들은 보통 용량 의존성으로 감량에 의해 소강된다. 여러가지 적응증에서 이상반응의 전반적인 스펙트럼은 본질적으로 같다. 그러나 발현율과 정도에 차이점이 있다. 이식 후 필요한 고용량의 개시용량과 긴 유지요법의 결과로서, 다른 적응증으로 인해 이 약을 투여 받는 환자에서보다 이식 환자에서 이상반응은 더욱 더 빈번하고 보통 더 심하다.
유사 아나필락시스 반응이 정맥 투여 후에 관찰되었다.
1) 감염 및 침습
사이클로스포린 및 사이클로스포린을 함유하는 처방 등 면역억제제를 투여받고 있는 환자는 감염(바이러스성, 세균성, 진균성, 기생충성)의 위험이 높다. 전신 또는 국소 감염 모두 발생할 수 있다. 이전부터 있었던 감염은 악화될 수 있으며 폴리오마바이러스 감염의 재활성화는 폴리오마바이러스 관련 신장병증(PVAN) 또는 JC 바이러스 관련 진행성 다초점성 백질뇌병증(PML)이 유도될 수 있다. 중대하고(또는) 치명적인 결과가 보고된 바가 있다.
2) 양성, 악성 및 비특이성(낭종 및 폴립 포함) 종양
사이클로스포린 및 사이클로스포린을 함유하는 처방 등 면역억제제를 투여받고 있는 환자는 임파 종 또는 임파증식성 질환 및 다른 악성 종양(특히 피부) 발달 위험성이 높다. 악성 종양의 빈도는 면역억제요법의 정도와 기간에 따라 증가한다. 일부 악성 종양은 치명적일 수 있다.
3) 이상반응은 빈도순서에 따라 나열하였고 단회 보고도 포함된다. : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
| 혈액 및 림프계 |
| 흔하게 |
백혈구 감소 |
| 흔하지 않게 |
빈혈, 혈소판감소증, |
| 드물게 |
세관이상 용혈성빈혈, 용혈성요독증후군 |
| 대사 및 영양계 |
| 매우 흔하게 |
고지혈증, 고혈당증, 식욕부진 |
| 흔하게 |
고뇨산혈증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증 |
| 신경계 |
| 매우 흔하게 |
진전, 편두통을 포함한 두통 |
| 흔하게 |
반복성 경련, 감각이상 |
| 흔하지 않게 |
경련, 혼돈, 지남력장애, 반응성감소, 초조, 불면증, 시각장애, 시각피질상실, 혼수, 불완전마비, 소뇌성운동실조 등의 뇌병증 증후 |
| 드물게 |
운동다발신경병증 |
| 매우 드물게 |
양성두개강 상승에 따른 시신경유두부종을 포함한 시신경원반부종및 그로 인해 생길 수 있는 시각장애 |
| 혈관계 |
| 매우 흔하게 |
고혈압 |
| 흔하게 |
홍조 |
| 소화기계 |
| 매우 흔하게 |
구역, 구토, 위부불쾌감, 설사, 잇몸증식증 |
| 흔하게 |
복통, 소화성궤양 |
| 드물게 |
췌장염 |
| 간 및 담도계 |
| 흔하게 |
간독성, 간기능 이상 |
| 피부 및 피하조직 |
| 매우 흔하게 |
다모증 |
| 흔하게 |
여드름, 발진 |
| 흔하지 않게 |
알레르기 발진 |
| 근골격계 |
| 흔하게 |
근육연축, 근육통 |
| 드물게 |
근력저하, 근육병증 |
| 신장 및 비뇨기계 |
| 매우 흔하게 |
신장애 |
| 생식기 및 유방계 |
| 드물게 |
월경장애, 여성형 유방 |
| 일반적 장애 및 투여부위 |
| 흔하게 |
피로, 발열, 부종 |
| 흔하지 않게 |
체중증가 |
4) 기타
(1) 혈액계 : 백혈구·혈소판 감소증, 림프종, 비출혈, 임파선병증, 혈액응고질환이 나타날 수 있다. 아주 드물게 세관이상 용혈성 빈혈 및 신부전(용혈성 요독증) 환자에서 혈소판 감소증이 나타날 수 있으므로 이와 같은 경우에는 감량 또는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 사구체 모세혈관 혈전증이 나타날 수 있으며 이러한 증상은 용혈성 요독증후군(신장 모세 맥관계 혈전증, 사구체 모세혈관이나 구심성 세동맥을 막는 혈소판 섬유혈전, 미세 혈관병성 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증, 신기능 저하)과 유사하다.
(2) 소화기계 : 위부불쾌감, 식욕부진, 치은염, 치통, 위염, 딸꾹질, 위궤양, 고창, 직장출혈, 구내염, 잇몸출혈, 설염, 침샘비대, 구강건조, 연하곤란, 식도염, 위장관염, 복부팽창, 드물게 상위장관 출혈, 변비, 대장염 등이 나타날 수 있다.
(3) 심혈관계 : 매우 흔하게 고혈압(특히, 심장 이식 환자), 드물게 심근경색증, 흉통, 심부전, 말초허혈이 나타날 수 있다.
(4) 간 및 담도계 : 담즙정체, 간염, 간부전, ASTㆍALTㆍALPㆍLDHㆍ총빌리루빈의 상승, 황달, 간독성 등 간장애가 나타날 수 있으며 이러한 증상이 나타나는 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.
(5) 신장 및 비뇨기계 : 혈청 크레아티닌 및 혈청 BUN의 상승, 신우염, 배뇨곤란, 빈뇨, 다뇨, 혈뇨, NPN 상승, 요도감염, 때때로 용혈성 요독증 증후군 등 신장애가 나타날 수 있다.
(6) 췌장 : 급성 췌장염(초기증상 : 혈당상승, 아밀라제상승 등)이 나타날 수 있으며 이러한 경우 감량 또는 투여 중지 등 적절한 처치를 한다.
(7) 피부 및 부속기계 : 알레르기 피진, 여드름, 탈모, 피부궤양, 비정상 색소침착, 혈관부종, 피부염, 피부건조, 습진, 손톱질환, 두드러기, 머리카락 끊어짐, 각화증, 발진, 드물게 가려움이 나타날 수 있다.
(8) 정신신경계 : 착감각, 전신경련 및 착란, 졸음, 기면, 어지럼, 저림, 불안, 우울, 성욕감퇴, 성욕증가, 집중곤란, 신경과민. 특히 간이식환자에서는 그 원인이 이 약에 의한 것인지 또는 기타 다른 원인에 의한 것인지 확실하지 않으나 뇌질환, 시각 및 운동장애, 부분적 의식상실이 나타날 수도 있다. 또한 가역성 후 백질뇌증증후군, 고혈압성뇌증 등의 중추 신경계 장애가 나타날 수 있으므로 방향감상실, 전신경련, 의식장애, 착란, 운동마비, 소뇌성 운동실조, 시각장애, 시신경유두부종, 불면 등의 뇌증 증후가 나타난 경우에는 CT, MRI에 의한 화상진단과 함께 감량 또는 중지 등 적절한 처치를 한다. 드물게 다발성 신경병증이 나타날 수 있다.
(9) 베체트병 환자에 있어서 중추신경계 부증상(두통, 운동실조, 정동실금(情動失禁), 추체외로증상, 의식장애, 수액세포증대, 진전, 저림, 발열 등)의 악화가 나타날 수 있으므로 이러한 경우에는 감량 또는 중지 등 적절한 처치를 한다.
(10) 감염합병증 : 세균, 진균, 바이러스에 의한 감염증(폐렴, 패혈증, 농양, 연조직염, 모낭염, 사이토메갈로바이러스 감염, 상처 및 피부감염, 신장농양, 모닐리아증, 편도염, 요로감염증, 단순포진, 대상포진 등)이 나타날 수 있다.
(11) 혈전성 미소혈관 장애 : 때때로 용혈성 요독증 증후군(HUS : 혈소판 감소, 미소혈관성 용혈성 빈혈, 신부전을 주증상으로 한다) 드물게 혈전성 혈소판 감소성 자반병(TTP)형 증상(혈소판 감소, 미소 혈관성 용혈성 빈혈, 신기능 장애, 정신신경증상을 주증상으로 한다) 등이 나타날 수 있으며 이러한 경우에는 감량 또는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
(12) 감각기관계 : 때때로 시각장애, 난청, 이명, 백내장, 결막염, 안통, 미각도착증, 전정질환이 나타날 수 있다.
(13) 호흡 기계 : 부비강염, 기관지염, 기침, 호흡곤란, 인두염, 폐렴, 비염, 상기도감염, 기관지경련이 나타날 수 있다.
(14) 근골격계 : 관절통, 경직, 골절, 윤활낭염, 하지통증, 드물게 근장애가 나타날 수 있다. 하지통증은 칼시뉴린 억제제 유도 통증 증후군(CIPS, Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome)의 한 증상으로 보고된 바 있다.
(15) 전신 : 권태감, 허약, 발열, 조홍, 인플루엔자양 증후군, 발한증가, 안면홍조, 상기, 수족의 작열감(보통 투여 첫 주 동안)이 나타날 수 있다.
(16) 생식기계 : 질분비물, 월경장애, 자궁출혈, 유방통(여성)이 나타날 수 있다.
(17) 대사 및 영양 : 당뇨병, 저혈당증, 중성지방ㆍ콜레스테롤 증가, 체액저류, 드물게 통풍이 나타날 수 있다.
(18) 내인성포도막증에 있어서 가역적인 월경곤란증/무월경, 체중증가, 경미한 빈혈 및 근경련, 출혈(눈 및 기타 부위)의 예가 보고된 바 있다.
(19) 종양과 림프증식성 질환
이 약 투여중인 환자에서 악성 종양과 림프증식성 질환의 예가 보고되었으나 이 증례들의 빈도와 분포는 종래의 면역억제제를 투여한 이식 환자에서 관찰된 것과 크게 차이가 나는 것으로 보이지 않는다.
(20) 간 이식 환자에게서 뇌질환, 시각 및 운동 기능 이상, 지각 능력 저하가 보고된 바 있다.(정확한 원인을 규명할 필요가 있다).
(21) 횡문근 융해증 : 근육통, 무력감, 크레아틴키나아제(CK) 상승, 혈중 및 뇨중 미오글로빈 상승을 특징으로 하는 횡문근 융해증이 나타날 수 있으므로 이와 같은 경우에는 감량 또는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.
5) 시판후 조사로부터 보고된 이상 반응
이 약은 용량 의존적, 가역적인 혈청 빌리루빈과 간효소의 상승을 유발한다. 계획된 자료 수집 체계를 통한 조사 및 자발적인 시판 후 조사에 의하면 이 약으로 치료된 환자에서 담즙정체, 황달, 간염 및 간부전을 포함하는 간손상 및 간독성이 보고되었다. 대부분의 보고가 유의한 동반 질환, 기저 질환 및 감염성 합병증, 간독성의 잠재성이 있는 병용 투여 약물을 포함하는 기타 혼동 요인이 있는 환자를 포함했다. 일부 경우에서, 주로 이식 환자에서, 치명적인 결과가 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사결과(캡슐제에 한함) : 국내에서 4년 동안 류마티스관절염·재생불량성빈혈·신증후군 환자 1,098명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과 새롭게 보고된 알려지지 않은 이상반응은 다음과 같다.
흑색변, 알부민뇨, 질출혈, 범혈구감소증, 과립구감소증, 무과립구증, 파종성혈관내응고(DIC)
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| 상호작용 |
1) 타크로리무스와 병용 투여하지 않는다(신독성을 증가시킬 우려가 있다).
2) 멜파란 : 이 약과 멜파란 고용량을 병용 투여시 림프세포증식, 특히 항림프구글로불린 증식의 위험이 있으며 신기능이 훼손될 수 있으므로 병용 투여하지 않는다.
3) 다음과 같이 신독성이 있는 약물과 병용투여시에는 신기능에 대한 세심한 모니터링(특히 혈중 크레아티닌)이 행해져야 한다. 만약 현저한 신기능장애가 일어난다면 병용투여된 약물의 용량을 감소시키거나, 대체치료법이 고려되어야 한다. :
아시클로비르, 아미노글리코시드(겐타마이신, 토브라마이신), 암포테리신 B, 시프로플록사신, 인도메타신, 콜키신, 설파메톡사졸, 트리메토프림, 반코마이신, 비스테로이드 소염진통제(디클로페낙, 나프록센, 설린닥), 히스타민 H2 수용체 길항제(시메티딘, 라니티딘 등), 메토트렉세이트 등
4) 푸로세미드나 만니톨과의 병용투여시에도 이 약의 신독성을 증가시킬 수 있으므로 주의한다.
5) 이 약과 비스테로이드 면역억제제와의 병용투여시 또는 증량시 가역적인 신기능 장애(사구체 독성) 를 유발시킬 수 있으므로 이때에는 반드시 세심하게 모니터링한다.
6) 이 약은 디곡신, 콜키신, HMG-CoA 환원제 억제제(스타틴류 : 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴), 프레드니솔론, 에토포사이드, 알리스키렌, 보센탄 또는 다비가트란의 소실율을 감소킬 수 있다.
(1) 디곡신을 복용하는 환자가 이 약으로 치료를 시작한 지 수 일 내에 심각한 디기탈리스 독성이 나타났으며, 특히 신기능부전 환자에서 근병증 및 신경병증과 같은 콜키신 독성을 더 증강시킬 수 있다는 보고가 있으므로 세심한 임상적 관찰을 통하여 디곡신 또는 콜키신의 독성을 파악하고 필요시 약물을 중단하거나 용량을 감소시켜야 한다.
(2) 이 약과 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토바스타틴, 그리고 드물게 플루바스타틴과 병용투여시 근육통, 근육약화, 근염, 때때로 횡문근변성을 포함한 근육독성을 촉진시킬 수 있으므로 이들 약물과의 병용투여시 스타틴류의 용량을 감소시켜야 하며, 병용투여로 인해 근육독성의 증상 및 징후를 보이는 환자 또는 횡문근변성으로 인하여 2차적으로 신부전을 포함한 심각한 신장손상을 일으킬 수 있는 환자에게는 투여를 보류하거나 중단하여야 한다.
디곡신, 콜키신 또는 HMG-CoA 환원제 억제제(스타틴류)를 이 약과 병용할 때에는 독성증상 발현 시 빨리 발견하고 이 약을 감량하거나 중지하기 위해 세심한 임상적 관찰이 요구된다.
7) 다양한 약물들이 이 약의 대사에 관여하는 효소들(특히, CYP3A4)을 억제하거나 유도함으로써 이 약의 혈장 또는 혈중농도를 상승시키거나 감소시키는 것으로 알려져 있다. 사이클로스포린 또한 CYP3A4와 다중 약물 유출 수송체 P-당단백질의 억제제이므로 이 효소 및/다른 수송체의 기질인 병용 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.
다음 약물과 병용투여를 피할 수 없을 경우에는 이 약의 혈중 농도를 규칙적으로 측정하여 이 약의 용량을 적절히 조절하는 것이 중요하다(특히 병용약물의 투여시작 시기나 중지시기).
(1) 이 약의 혈장 또는 혈중농도를 상승시키는 약물 :
케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸, 보리코나졸, 특정 마크로라이드계 항생물질(에리트로마이신, 조사마이신, 클래리트로마이신, 아지트로마이신 등), 독시사이클린, 경구피임제, 프로파페논, 특정 칼슘길항제(딜티아젬, 니카르디핀, 베라파밀 등), 플루복사민, 아세타졸아미드, 메토클로프라미드, 다나졸, 메틸프레드니솔론(고용량), 알로푸리놀, 아미오다론, 콜린산과 그 유도체, 프로테아제 억제제, 이매티닙, 콜키신, 네파조돈
(2) 이 약의 혈장 또는 혈중 농도를 감소시키는 약물 :
바르비탈계 약물, 이소니아지드, 메타미졸나트륨, 카르바마제핀, 옥스카바제핀, 페니토인, 메타미졸, 리팜피신, 나프실린, 시메티딘, 설파디미딘 정맥주사, 트리메토프림 정맥주사, 트로글리타존, 프로부콜, 옥트레오티드, 오르리스타트, 세인트존스위트(학명 : Hypericum perforatum)함유제제, 티클로피딘, 설핀피라존, 테르비나핀, 보센탄
8) 이 약과 니페디핀과의 병용투여는 이 약 단독투여 시와 비교하여 치육증식의 발현율이 높아질 수 있으므로 치육 증식을 보이는 환자에게는 병용투여하지 않는다.
9) 이 약은 프레드니솔론의 청소율을 감소시켜 쿠싱증후군, 내성감소를 일으킬 수 있으며, 반면 고용량의 메틸프레드니솔론은 이 약의 혈중 농도를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
10) 메토클로프라미드는 이 약의 흡수를 증가시키나 이 약의 마이크로 에멀젼화된 제제의 흡수에 영향을 미치는지는 밝혀지지 않았다.
11) 이 약을 투여 받는 환자는 고식이성 칼륨 섭취를 피하고 칼륨 함유 약물이나 칼륨 저류성 이뇨제를 병용 투여하지 않는다.
12) 이 약 투여 기간 중의 백신 투여는 효과가 감소될 수 있으므로 생균 백신은 사용하지 않는다.
13) 건선 환자의 경우, PUVA 또는 UVB 요법, 메토트렉세이트 또는 다른 면역 억제제, 콜타르 또는 방사선 치료와 이 약의 투여를 병행하지 않는다.
14) 고지방 식이 또는 자몽(grapefruit)주스를 함께 복용한 후, 생체이용률 증가가 보고되었다(경구제에 한함).
15) 이 약과 디클로페낙과의 병용투여는 가역적인 신기능장애의 가능성과 더불어 디클로페낙의 생체이용율을 현저히 증가시킨다. 디클로페낙의 생체이용율의 증가는 높은 초회 통과 효과의 감소에 의해 야기된다. 이 약과 디클로페낙을 병용투여시에는 병용투여하지 않는 환자에서의 용량보다 낮은 용량의 디클로페낙을 투여한다. 만약 낮은 초회통과효과를 가진 비스테로이드 소염진통제(아세틸살리실산)를 이 약과 병용하면, 생체이용율은 증가되지 않는다.
16) 이 약과 에베로리무스 또는 시롤리무스를 병용투여시 혈청 크레아티닌이 상승되며 이는 이 약의 용량을 감소시키면 회복이 가능하다. 이 약과의 병용투여로 에베로리무스 및 시롤리무스의 혈중 농도는 유의하게 증가한다.
17) 이식편 수혜자에서 피브린산유도체(베자피브레이트, 페노피브레이트 등)의 병용투여로 심각하지만 회복가능한 신기능 손상이 한건 보고되었다. 이러한 환자들에서는 신기능이 주의깊게 모니터링되어야 한다. 심각한 신기능의 손상이 있으면 병용투여는 중단해야 한다.
18) 강력한 초회통과효과를 갖는 비스테로이드 항염증약을 이 약과 병용투여시 투여량을 감소시켜야 한다.
19) 이 약의 생체이용율을 증가 또는 감소시키는 약물과 병용투여시 이식환자들에서 이 약의 혈중농도를 자주 측정(특히 약물병용을 시작하거나, 병용약물을 중단할 때)하고 필요시 이 약의 용량을 조정해야 한다. 이식 환자 이외의 환자에서 이 약이 사용될 때에는, 이러한 환자들에서 혈중 농도와 임상적 효과의 관련성이 잘 정립되어 있지 않으므로 이 약의 혈중농도 모니터링에 대한 필요성은 명확하지 않다. 이 약의 혈중농도를 증가시키는 것으로 알려진 약물을 병용투여하는 경우 신기능을 자주 검사하고 이 약과 관련된 이상 반응을 주의깊게 모니터링하는 것이 혈중농도를 측정하는 것보다 더 적절할 수 있다.
20) 이 약과 레르카니디핀을 병용 투여시 레르카니디핀의 AUC가 3배 증가하였으며 이 약의 AUC가 21 % 증가하였다. 따라서 두 약물의 병용투여 시 주의가 요구된다.
21) 칼륨저류성약물(칼륨 보존성이뇨제, 안지오텐신전환효소억제제, 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제) 및 칼륨함유약물과 병용투여시 혈청 칼륨 농도가 유의하게 증가할 수 있으므로 주의가 요구된다.
22) 이 약은 레파글리나이드의 혈장농도를 증가시킬 수 있고 이로 인해 저혈당의 위험을 증가시킬 수 있다.
23) 류마티스 관절염 환자에게 메토트렉세이트와 사이클로스포린을 병용할 때에는 신독성 상승작용의 위험이 있으므로 주의해야 한다.
24) 건강한 지원자에게 보센탄과 이 약을 병용투여하니 보센탄의 노출이 거의 2배가량 증가했고, 사이클로스포린의 노출은 35 % 감소했다.
25) 이 약과 알리스키렌의 병용투여 시, 알리스키렌의 Cmax가 약 2.5배 증가하고 AUC는 약 5배 증가하였다. 그러나 사이클로스포린의 약물동력학적 프로파일은 현저하게 변화하지 않았다.
26) 이 약과 다비가트란의 병용투여는 다비가트란의 혈장 농도를 증가시키며, 이는 사이클로스포린의 P-당단백질 억제 때문이다. 다비가트란은 좁은 치료역을 나타내며, 혈장 중 농도 증가는 출혈 위험성의 증가와 연관이 있을 수도 있다.
27) 암브리센탄과 이 약을 병용투여하니 암브리센탄의 노출이 거의 2배가량 증가한 반면, 사이클로스포린의 노출은 10 %정도 증가했다.
28) 높은 용량의 사이클로스포린을 투여받는 종양환자에게 안트라사이클린계 항생제(예, 독소루비신, 미토잔트론, 다우노루비신)를 정맥투여하니 안트라사이클린계 항생제의 노출이 현저히 증가했다.
29) 사이클로스포린은 미코페놀산(MPA)의 장간순환을 억제한다. 장기이식 환자에게 사이클로스포린과 미코페놀레이트 나트륨 또는 모페틸을 병용투여하면 다른 면역억제제에 비해 미코페놀산(MPA)의 평균 노출이 20~50% 감소하여 미코페놀레이트 나트륨 또는 모페틸의 효능이 감소할 수 있다. 이 정보는 이들 약물을 병용투여 할 때 고려되어야 한다. |
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