|
침습성칸디다증, 식도칸디다증, 예방 임상시험을 비롯한 46건의 임상시험에서 성인 및 소아환자 3,227명과 자원자 520명을 대상으로 이 약의 전반적인 안전성을 평가하였다. 피험자들은 단회 또는 반복하여 이 약을 투여 받았고 용량 범위는 소아환자의 경우 0.75mg/kg ∼ 10mg/kg, 성인환자의 경우 1일 12.5mg ∼ 150mg 또는 그 이상이었다.
매우 다양한 건강상태 하에서 임상시험이 진행되었기 때문에, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접 비교할 수 없고 실제 치료현장에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수도 있다. 임상시험으로부터 얻은 이상반응에 대한 정보는 약물 사용과 관계가 있는 것으로 보이는 이상반응을 파악하고 그 발생률을 어림잡기 위한 근거를 제시해준다.
1) 성인 대상 임상시험
이 약의 모든 임상시험에서, 2497/2748명(91%)의 성인 환자들이 치료 후 1건 이상의 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)을 경험하였다.
① 칸디다혈증 및 기타 칸디다속에 의한 진균감염 관련
칸디다혈증 및 기타 칸디다속에 의한 진균감염의 치료를 위한 무작위, 이중맹검시험에서, 이 약 100mg/day를 투여받은 환자 중 183/200명(91.5%), 이 약 150mg/day를 투여받은 환자 중 187/202명(92.6%), caspofungin(70mg 초회량 투여 후 1일 50mg)을 투여받은 환자 중 171/193명(88.6%)이 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)을 발현하였다. 환자들 중 5% 이상의 빈도로 발생하고, 이 약 투여군에서 보다 빈번하게 발생한 선별된 이상반응 (Selected Treatment Emergent Adverse Reactions)은 다음과 같다.
| 이상반응*† |
Mycamine 100mg/day n (%) |
Mycamine 150mg/day n (%) |
Caspofungin‡ n (%) |
| 환자 수 |
200 |
202 |
193 |
| 위장장애 |
81 (41) |
89 (44) |
76 (39) |
| 설사 |
15 (8) |
26 (13) |
14 (7) |
| 오심 |
19 (10) |
15 (7) |
20 (10) |
| 구토 |
18 (9) |
15 (7) |
16 (8) |
| 대사 및 영양 이상 |
77 (39) |
83 (41) |
73 (38) |
| 저혈당 |
12 (6) |
14 (7) |
9 (5) |
| 고나트륨혈증 |
8 (4) |
13 (6) |
8 (4) |
| 고칼륨혈증 |
10 (5) |
8 (4) |
5 (3) |
| 일반적 이상 및 적용부위 상태 |
59 (30) |
56 (28) |
51 (26) |
| 발열 |
14 (7) |
22 (11) |
15 (8) |
| 실험실적 검사 |
36 (18) |
49 (24) |
37 (19) |
| 혈중 알칼리인산분해효소 증가 |
11 (6) |
16 (8) |
8 (4) |
| 심장 이상 |
35 (18) |
48 (24) |
36 (19) |
| 심방세동 |
5 (3) |
10 (5) |
0 |
환자 : 무작위 배정을 받아 임상시험약을 적어도 1번 이상 투여 받은 모든 환자
* : IV치료기간 + 3일
† : 한 가지 기관별 분류 내에서, 환자들은 1건 이상의 이상반응을 경험할 수 있다.
‡ : 1일째 70mg 초회량 투여 후 1일 50mg 투여
두 번째로 칸디다혈증 및 기타 칸디다속에 의한 진균감염 치료를 위한 보조적인 무작위, 이중맹검 시험에서, 이 약(100mg/day)를 투여받은 환자 중 245/264명(92.8%), 암비솜(3mg/kg/day)를 투여받은 환자 중 250/265명(94.3%)이 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)을 발현하였다. 16세 이상의 이 약을 투여받은 환자들에서 주목할 만한 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)은 이 약 및 암비솜 투여군 각각에 대하여 다음과 같다: 오심 (10% vs. 8%); 설사 (11% vs. 11%); 구토 (13% vs. 9%); 간기능 이상 검사 (4% vs. 3%), 아스파테이트 아미노전이효소 증가 (3% vs. 2%), 혈중 알칼리인산분해효소 증가 (3% vs. 2%)
② 식도칸디다증 치료 관련
식도칸디다증의 치료를 위한 무작위, 이중맹검 시험에서, 이 약 150mg/day를 투여받은 환자 중 202/260명(77.7%), 정맥주사로 fluconazole 200mg/day를 투여받은 환자 중 186/258명(72.1%)이 이상반응을 경험하였다. 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)으로 치료를 중단한 환자는 이 약 투여군 및 fluconazole 투여군에서 각각 17명(6.5%), 12명(4.7%)이 보고되었다. 환자들 중 5% 이상의 빈도로 발생하고, 이 약 투여군에서 보다 빈번하게 발생한 선별된 이상반응 (Selected Treatment Emergent Adverse Reactions)은 다음과 같다.
| 이상반응*† |
Mycamine 150 mg/day n (%) |
Fluconazole 200 mg/day n (%) |
| 환자 수 |
260 |
258 |
| 위장장애 |
84 (32) |
93 (36) |
| 설사 |
27 (10) |
29 (11) |
| 오심 |
20 (8) |
23 (9) |
| 구토 |
17 (7) |
17 (7) |
| 일반적 이상 및 적용부위 상태 |
52 (20) |
45 (17) |
| 발열 |
34 (13) |
21 (8) |
| 신경계 이상 |
42 (16) |
40 (16) |
| 두통 |
22 (9) |
20 (8) |
| 혈관이상 |
54 (21) |
21 (8) |
| 정맥염 |
49 (19) |
13 (5) |
| 피부 및 피하조직 이상 |
36 (14) |
26 (10) |
| 발진 |
14 (5) |
6 (2) |
환자 : 무작위 배정을 받아 임상시험약을 적어도 1번 이상 투여 받은 모든 환자
* : 치료기간 + 3일
† : 한 가지 기관별 분류 내에서, 환자들은 1건 이상의 이상반응을 경험할 수 있다.
③ 조혈모세포 이식 환자에서 칸디다속에 의한 진균감염의 예방 관련
자가 또는 동종 조혈모세포이식이 예정된 882명의 환자에서 이중맹검시험이 시행되었다. 두 군 모두 투여기간 중앙값은 18일 (1-51일)이었다.
연구기간 동안 이 약을 투여 받은 성인 환자(382명)와 fluconazole을 투여 받은 성인 환자(409명) 모두에서 적어도 1번 이상의 이상반응이 관찰되었다.
이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)으로 치료를 중단한 환자는 이 약 투여군 및 fluconazole 투여군에서 각각 15명(3.9%), 32명(7.8%)이 보고되었다. 성인 환자들 중 15% 이상의 빈도로 발생하고, 이 약 투여군에서 보다 빈번하게 발생한 선별된 이상반응 (Selected Treatment Emergent Adverse Reactions)은 다음과 같다.
| 이상반응† |
Mycamine 50 mg/day n (%) |
Fluconazole 400 mg/day n (%) |
| 환자 수 |
382 |
409 |
| 위장장애 |
377 (99) |
404 (99) |
| 설사 |
294 (77) |
327 (80) |
| 오심 |
270 (71) |
290 (71) |
| 구토 |
252 (66) |
274 (67) |
| 복통 |
100 (26) |
93 (23) |
| 혈액 및 림프계 이상 |
368 (96) |
385 (94) |
| 호중구감소증 |
288 (75) |
297 (73) |
| 저혈소판증 |
286 (75) |
280 (69) |
| 피부 및 피하조직 이상 |
257 (67) |
275 (67) |
| 발진 |
95 (25) |
91 (22) |
| 신경계 이상 |
250 (65) |
254 (62) |
| 두통 |
169 (44) |
154 (38) |
| 정신 질환 |
233 (61) |
235 (58) |
| 불면증 |
142 (37) |
140 (34) |
| 불안 |
84 (22) |
87 (21) |
| 심장 이상 |
133 (35) |
138 (34) |
| 빈맥 |
99 (26) |
91 (22) |
환자 : 무작위 배정을 받아 임상시험약을 적어도 1번 이상 투여 받은 모든 환자
† : 한 가지 기관별 분류 내에서, 환자들은 1건 이상의 이상반응을 경험할 수 있다.
성인대상의 임상시험에서 5% 미만으로 보고된 기타 선별된 이상반응은 다음과 같다:
a. 혈액 및 림프계 이상 : 응고장애, 범혈구감소증, 혈전성혈소판감소성자반증
b. 심장 이상 : 심장정지(cardiac arrest), 심근경색증(myocardial infarction), 심낭삼출
c. 일반적 이상반응 및 적용부위 상태 : 주입 반응, 투여부위 혈전
d. 간담도 이상 : 간세포 손상, 간종대, 황달, 간부전
e. 면역계 이상 : 과민증, 아나필락시스반응
f. 신경계 이상 : 경련, 뇌질환, 두개내출혈
g. 정신 질환 : 섬망
h. 피부 및 피하조직 이상 : 두드러기
2) 소아 대상 임상시험
11건의 별개의 임상시험에서 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 생후 3일 ∼ 16세 환자 479명을 대상으로 이 약의 전반적인 안전성을 평가하였다. 평균 치료기간은 24.8일 이었다. 총 246명의 환자가 이 약 2mg/kg 이상의 용량을 1회 이상 투여 받았다.
479명의 소아환자 중, 264명(55%)이 남아였고, 319명(67%)은 백인이었으며, 연령분포는 다음과 같았다: 2세 미만 116명(24%), 2 ∼ 5세 108명(23%), 6 ∼ 11세 140명(29%), 12 ∼ 16세 115명(24%).
이 약에 대한 소아 대상 모든 임상시험 결과, 439/479명(92%)에서 적어도 1번 이상의 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)이 관찰되었다.
소아환자를 대상으로 한 2건의 임상시험은 무작위, 이중맹검, 활성대조군 시험이었다. 이 중 침습성 칸디다증 및 칸디다혈증 치료 시험은 112명의 소아환자를 대상으로 암비솜(3mg/kg/day)과 비교하여 이 약(체중 40kg 이하 환자의 경우 2mg/kg/day, 체중 40kg 초과 환자의 경우 100mg/day)의 유효성 및 안전성을 조사하였다. 이 약을 투여받은 환자 중 51/56명(91%), 암비솜을 투여 받은 환자 중 52/56명(93%)이 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)을 경험하였다. 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)으로 치료를 중단한 환자는 이 약 투여군 소아환자에서 2명(4%)이었던 반면, 암비솜 투여 군에서 9명(16%)이 보고되었다.
조혈모세포 이식 환자를 대상으로 한 예방시험은 fluconazole(체중 50kg 이하 환자의 경우 8mg/kg/day, 체중 50kg 초과 환자의 경우 400mg/day)과 비교하여 이 약(체중 50kg 이하 환자의 경우 1mg/kg/day, 체중 50kg 초과 환자의 경우 50mg/day)의 유효성을 조사하였다. 91명의 소아환자 전원에서 적어도 1번 이상의 이상반응(Treatment Emergent Adverse Reactions)이 관찰되었다. 이 중 이상반응으로 인해 3명(7%)의 소아환자들이 이 약의 투여를 중단하였던 반면, 1명(2%)의 환자가 fluconazole 투여를 중단하였다.
이 약의 소아 대상 모든 임상시험들과 위에서 기술한 2가지 비교 시험 (칸디다혈증 및 예방)에서 15% 이상의 빈도로 발생하고, 이 약 투여군에서 보다 빈번하게 발생한 선별된 이상반응 (Selected Treatment Emergent Adverse Reactions)은 다음과 같다.
| 이상반응† |
Mycamine 투여 환자 전체 n = 479 (%) |
칸디다혈증 및 식도칸디다증 |
예방치료 |
| Mycamine n = 56 n (%) |
AmBisome n = 56 n (%) |
Mycamine n = 43 n (%) |
Fluconazole n = 48 n (%) |
| 위장 장애 |
285 (60) |
22 (40) |
18 (32) |
43 (100) |
45 (94) |
| 구토 |
146 (31) |
10 (18) |
8 (14) |
28 (65) |
32 (67) |
| 설사 |
106 (22) |
4 (7) |
5 (9) |
22 (51) |
31 (65) |
| 오심 |
91 (19) |
4 (7) |
4 (7) |
30 (70) |
25 (52) |
| 복통 |
76 (16) |
2 (4) |
2 (4) |
15 (35) |
12 (25) |
| 복부팽만 |
29 (6) |
1 (2) |
1 (2) |
8 (19) |
6 (13) |
| 일반적 이상 및 적용부위 상태 |
256 (53) |
14 (25) |
14 (25) |
41 (95) |
46 (96) |
| 발열 |
103 (22) |
5 (9) |
9 (16) |
26 (61) |
31 (65) |
| 주입관련반응 |
24 (5) |
0 |
3 (5) |
7 (16) |
4 (8) |
| 피부 및 피하조직 이상 |
197 (41) |
11 (20) |
8 (14) |
33 (77) |
38 (79) |
| 소양증 |
54 (11) |
0 |
1 (2) |
14 (33) |
15 (31) |
| 발진 |
55 (12) |
1 (2) |
1 (2) |
13 (30) |
13 (27) |
| 두드러기 |
24 (5) |
0 |
1 (2) |
8 (19) |
4 (8) |
| 호흡기, 흉부 및 중격 이상 |
194 (41) |
9 (16) |
13 (23) |
30 (70) |
33 (69) |
| 비출혈 |
45 (9) |
0 |
0 |
4 (9) |
8 (17) |
| 혈액 및 림프계 이상 |
161 (34) |
17 (30) |
13 (23) |
40 (93) |
44 (92) |
| 저혈소판증 |
70 (15) |
5 (9) |
3 (5) |
31 (72) |
37 (77) |
| 호중구감소증 |
61 (13) |
3 (5) |
4 (7) |
33 (77) |
34 (71) |
| 빈혈 |
63 (13) |
10 (18) |
6 (11) |
22 (51) |
24 (50) |
| 열성호중구감소증 |
23 (5) |
0 |
0 |
7 (16) |
7 (15) |
| 실험실적 검사 |
191 (40) |
12 (21) |
8 (14) |
24 (56) |
25 (52) |
| 알라닌 아미노 전이효소 증가 |
45 (10) |
0 |
0 |
7 (16) |
1 (2) |
| 소변배출감소 |
18 (4) |
0 |
0 |
10 (23) |
8 (17) |
| 심장 이상 |
97 (20) |
7 (13) |
3 (5) |
10 (23) |
17 (35) |
| 빈맥 |
47 (10) |
2 (4) |
1 (2) |
7 (16) |
12 (25) |
| 신장 및 비뇨기 이상 |
78 (16) |
4 (7) |
4 (7) |
16 (37) |
15 (31) |
| 혈뇨 |
18 (4) |
0 |
0 |
10 (23) |
7 (15) |
| 정신 질환 |
80 (17) |
3 (5) |
1 (2) |
20 (47) |
9 (19) |
| 불안 |
35 (7) |
0 |
0 |
10 (23) |
3 (6) |
환자 : 무작위 배정을 받아 임상시험약을 적어도 1번 이상 투여 받은 모든 환자
† : 한 가지 기관별 분류 내에서, 환자들은 1건 이상의 이상반응을 경험할 수 있다.
소아 대상의 임상시험에서 15% 미만으로 보고된 기타 임상적으로 의미 있는 이상반응은 다음과 같다:
a. 간담도 이상 : 고빌리루빈혈증
b. 실험실적 검사 : 간 기능 검사 이상
c. 신장 및 비뇨기 이상 : 신부전
3) 시판 후 사용에서 아래와 같은 부작용이 보고되었다.
① 파종성 혈관 내 응고
② 다형성 홍반
③ 피부점막안증후군 (Stevens-Johnson syndrome)
④ 독성표피괴사용해증
4) 주입 반응 (Infusion Reactions)
① 발진, 소양증, 안면부종, 혈관확장의 히스타민 매개 증상일 가능성이 있는 증상이 보고되었다.
② 이 약 50∼150mg/day투여에서 정맥염, 혈전정맥염을 포함한 주사부위 반응이 나타났다. 위의 증상들은 말초정맥주사로 투여한 환자에서 빈번히 일어나는 경향을 보였다.
5) 쇼크, 호흡곤란, 전신홍조, 혈관부종, 두드러기 등을 포함한 아나필락시스반응 및/또는 아나필락시스양반응이 보고되었다. 이 약 치료동안 정기적으로 검사를 하는 등 관찰을 충분히 하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.
6) 이 약을 투여한 건강한 피험자와 환자에서 간 기능 검사치의 이상소견이 나타날 수 있다. 이 약과 여러 병용약물을 투여한 중증의 기저질환을 가진 몇몇의 환자에서 임상적 간 기능 이상소견이 나타났으며, 간 기능 장애, 간염, 간 부전 악화가 보고되었다. 이 약 치료동안 간 기능 이상 검사를 받은 환자에 대해서는 간 기능 악화요인이 모니터링 되어야 하며, 치료 상의 유익성이 위험성을 상회하는지 판단되어야 한다.
7) 이 약을 투여한 환자에서 BUN 및 creatinine의 상승과 중증신기능장애 혹은 급성신부전이 보고된 바 있다. 약과 관련되었을 가능성이 있는 신장이상반응은 이 약으로 치료한 환자 중 0.4%에서, Fluconazole로 치료한 환자 중 0.5%에서 발생했다. 이 약으로 치료하는 동안 신 기능 이상 검사를 받은 환자에 대해서는 신 기능 악화요인이 모니터링 되어야 한다.
8) 1명의 건강한 피험자에서 이 약(200mg)과 경구용 prednisolone(20mg)이 투여되는 동안 급성혈관내용혈과 헤모글로빈뇨증이 나타났다. 이 증상은 일시적인 것이었으며, 중증 빈혈로는 발전하지 않았다. 드물게 중증 용혈증과 용혈성 빈혈도 보고되었다. 이 약으로 치료하는 동안 중증 용혈증과 용혈성 빈혈 환자에 대해서는 악화요인이 모니터링 되어야 하고, 치료 상의 유익성이 위험성을 상회하는지 판단되어야 한다.
9) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 663명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 56.26%(373/663명, 756건)로 열 24.43%(162명), 설사 9.80%(65명), 상세불명의 점막염 6.79%(45명), 알라닌 아미노전이효소 증가, 오심이 각 6.49%(43명) 등의 순으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 유해사례 발현율은 4.37%(29/663명, 56건)로 알라닌 아미노전이효소 증가 2.71%(18명), 아스파테이트 아미노전이효소 증가 2.56%(17명), 빌리루빈혈증 1.06%(7명), 두통, 복통, 설사, 치질, 오심, 심방세동, 감마-지티 증가, 간효소 증가, 가려움증 및 질소혈증 각 0.15%(1명)이었다.
- 중대한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.60%(57/663명, 89건)로 알라닌 아미노전이효소 증가 2.56%(17명), 빌리루빈혈증, 아스파테이트 아미노전이효소 증가가 각 2.26%(15명), 호중구 감소 1.36%(9명), 혈소판 감소증 1.06%(7명) 등이 보고되었으며, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 유해사례 발현율은 1.36%(9/663명, 22건)로 알라닌 아미노전이효소 증가 1.21%(8명), 아스파테이트 아미노전이효소 증가 1.06%(7명), 빌리루빈혈증 0.60%(4명), 감마-지티 증가 0.15%(1명)이 보고되었다.
- 예상하지 못한 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 16.59%(110/663명, 143건)로 빌리루빈혈증 3.92%(26명), 인두염 3.17%(21명), 근육통 1.21%(8명), 가슴 통증 1.06%(7명), 비염 0.75%(5명) 등의 순으로 보고되었으며 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 유해사례 발현율은 1.36%(9/663명, 12건)로 빌리루빈혈증 1.06%(7명), 감마-지티 증가, 간효소 증가, 치질이 각 0.15%(1명)가 보고되었다.
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