| 이상반응 |
1) 임상시험에서 나타난 약물이상반응
이 백신 또는 위약을 0(방문일), 2, 6개월에 투여한 7건의 임상 시험(위약 대조 6건)에서 이 백신은 위약(알루미늄 포함 또는 미포함)과 비교했을 때 안전성 양상이 유사하였다. 소수의 환자(0.2%)가 이상사례로 인해 시험을 중단하였다. 이들 임상시험 중 1건을 제외한 모든 임상 시험에서 안전성 평가는 이 백신 또는 위약의 주사 후 14일간 작성된 설문보조자료(백신접종보고카드)를 통해 이루어졌다. 이 임상시험들에서 이 백신 투여군은 10,088명(만 9~45세 여성: 6,995명, 만 9~26세 남성: 3,093명, 등록일 기준)이었고 위약 투여군은 7,995명이었다.
이 백신 투여군에서 발현율이 1.0% 이상이고 위약 투여군에 비해 높은 발현율을 나타낸 백신관련 이상사례는 표 1 및 2와 같다.
표 1. 백신관련 주사부위 반응 및 전신 이상사례: 만 9~45세 여성*
| 이상사례 (접종 후 1~5일간) |
이 백신 투여군 (N=6,995) % |
AAHS** 포함 위약군 (N=5,372) % |
식염수 위약군 (N=320) % |
| 주사부위 |
|
|
|
| 통증 |
81.5 |
70.6 |
48.6 |
| 종창 |
23.5 |
14.2 |
7.3 |
| 홍반 |
21.9 |
15.6 |
12.1 |
| 가려움증 |
2.7 |
2.3 |
0.6 |
| 혈종 |
2.9 |
2.8 |
1.6 |
| 이상사례 (접종 후 1~15일간) |
이 백신 투여군 (N=6,995) % |
위약군 (N=5,692) % |
| 전신 |
|
|
| 두통 |
20.5 |
20.3 |
| 발열 |
10.1 |
8.7 |
| 구역 |
3.7 |
3.4 |
| 어지러움 |
2.9 |
2.7 |
| 사지 통증 |
1.5 |
1.0 |
* 백신 투여군에서 1.0%이상이고 위약 투여군에 비해 높은 발현율을 나타낸 백신 관련 이상사례
** 수산화알루미늄비결정인산황산염(amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate)
주사부위 반응을 보고한 여성 피험자 중 94.2%가 경증 내지 중등도의 주사부위 이상사례를 보고하였다.
또한, 매우 드물게 기관지경련이 중대한 이상사례로 보고되었다.
표 2. 백신관련 주사부위 반응 및 전신 이상사례: 만 9~26세 남성*
| 이상사례 (접종 후 1~5일간) |
이 백신 투여군 (N=3,093) % |
AAHS** 포함 위약군 (N=2,029) % |
식염수 위약군 (N=274) % |
| 주사부위 |
|
|
|
| 통증 |
61.4 |
50.8 |
41.6 |
| 홍반 |
16.7 |
14.1 |
14.5 |
| 종창 |
13.9 |
9.6 |
8.2 |
| 혈종 |
1.0 |
0.3 |
3.3 |
| 이상사례 (접종 후 1~15일간) |
이 백신 투여군 (N=3,093) % |
위약군 (N=2,303) % |
| 전신 |
|
|
| 두통 |
7.5 |
6.7 |
| 발열 |
6.3 |
5.1 |
* 백신 투여군에서 1.0%이상이고 위약 투여군에 비해 높은 발현율을 나타낸 백신 관련 이상사례
** 수산화알루미늄비결정인산황산염(amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate)
주사부위 반응을 보고한 남성 피험자 중 96.4% 가 경증 내지 중등도의 주사부위 이상사례를 보고하였다.
위약대조 시험에서 이 백신을 B형 간염 재조합백신과 동시에 투여하였을 때 안전성을 평가한 결과 병용투여시의 이상사례 발현율은 이 백신을 단독 투여했을 때와 유사하였다.
2) 시판 후 이상사례
이 약 시판 후 다음과 같은 이상사례가 보고되었다. 이 이상사례는 불특정 다수에서 자발적으로 보고되었기 때문에 발생빈도 또는 이 백신 접종과의 상관관계는 판정하기 어렵다.
● 감염 및 체내침입: 연조직염
● 혈액·림프계: 특발성 혈소판감소성 자반병, 림프절병증
● 신경계: 급성 파종성 뇌척수염, 어지러움, Guillain-Barré 증후군, 두통, 의식소실 (강직성-간대성 움직임 및 기타 발작 유사 반응을 수반하는 의식소실을 포함)
● 위장관계: 구역, 구토
● 근골격계·결합조직: 관절통, 근육통
● 주사부위·전신: 무력증, 오한, 피로, 권태감
● 면역계: 아나필락시스 또는 아나필락시스양 반응을 포함하는 과민반응, 기관지경련, 두드러기
3) 전신적 자가면역 질환
임상시험에 참여했던 만 9~45세 여성 및 만 9~26세 남성을 추적조사하여, 발생한 새로운 의학 상태(new medical conditions)를 평가하였다. 백신과 위약을 투여받은 피험자군에서 각각 1명 이상 나타난 전신성 면역질환은 표 3 및 4와 같다.
표 3. 이 백신의 임상시험 등록 후 백신과의 인과관계와 상관없이 전신성 자가면역질환의 가능성을 시사하는 증상을 보고한 피험자 수의 요약: 만 9~45세 여성
| 잠재적 자가면역질환 |
백신투여군 (N = 12,613) |
위약* (N = 11,314) |
| n (%) |
n (%) |
| 관절통/관절염/관절질환** 자가면역성 갑상선염 만성소화장애 (coeliac disease) 인슐린 의존형 당뇨병 결절성 홍반 갑상선항진증*** 갑상선저하증† 염증성 장질환‡ 다발성 경화증 신장염¶ 시신경염 색소침착§ 건선# 레이노드 현상 류마티스성 관절염§§ 피부경화증/국소경피증 스티븐스존슨 증후군 전신 홍반 루푸스 포도막염 |
149 (1.2) 4 (0.0) 10 (0.1) 2 (0.0) 3 (0.0) 33 (0.3) 51 (0.4) 10 (0.1) 2 (0.0) 2 (0.0) 2 (0.0) 5 (0.0) 13 (0.1) 3 (0.0) 9 (0.1) 3 (0.0) 1 (0.0) 1 (0.0) 3 (0.0) |
129 (1.1) 1 (0.0) 6 (0.1) 2 (0.0) 4 (0.0) 28 (0.2) 63 (0.6) 10 (0.1) 5 (0.0) 5 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.0) 15 (0.1) 4 (0.0) 4 (0.0) 1 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.0) 1 (0.0) |
| 전체 |
307 (2.4) |
284 (2.5) |
* 위약 내 알루미늄 포함 여부와 관계없음
** 관절통/관절염/관절질환은 다음을 포함한다: 관절통, 관절염, 반응성 관절염, 관절질환
*** 갑상선항진증은 다음을 포함한다: 바세도병(Basedow's disease), 갑상선종, 중독성 결절성 갑상선종, 갑상선항진증
† 갑상선저하증은 다음을 포함한다: 갑상선저하증, 갑상선염
‡ 염증성장질환은 다음을 포함한다: 궤양성대장염, 크론씨병, 염증성장질환
¶ 신장염은 다음을 포함한다: 신장염, 국소사구체신염, 진행성사구체신염
§ 색소침착은 다음을 포함한다: 색소침착, 피부 색소탈색, 백반증
# 건선은 다음을 포함한다: 건선, 농포성 건선, 건선성 관절병증
§§ 류마티스성관절염은 소아의 류마티스성관절염을 포함한다.
N = 해당군 피험자 수
n = 새로운 의학 상태가 나타난 피험자 수
※ 한 피험자가 둘 이상의 새로운 의학상태를 나타낼 수 있는데, 이 경우 동일한 범주 안에서는 한번으로 집계되고 다른 범주에서는 다시 집계될 수 있음
표 4. 이 백신의 임상시험 등록 후 백신과의 인과관계와 상관없이 전신성 자가면역질환의 가능성을 시사하는 증상을 보고한 피험자 수의 요약: 만 9-26세 남성
| 잠재적 자가면역질환 |
백신투여군 (N = 3,093) |
AAHS 포함 위약군* 또는 식염수 위약군 (N = 2,303) |
| n (%) |
n (%) |
| 원형탈모 강직성 척수염 관절통/관절염/반응 관절염 자가면역 혈소판감소증 Type I 당뇨 갑상선항진증 갑상선저하증** 염증성 장질환*** 심근염 단백뇨 건선 백반 |
1 (0.0) 1 (0.0) 30 (1.0) 1 (0.0) 3 (0.1) 0 (0.0) 3 (0.1) 0 (0.0) 1 (0.0) 1 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.1) |
0 (0.0) 2 (0.1) 17 (0.7) 0 (0.0) 2 (0.1) 1 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.1) 1 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.1) 5 (0.2) |
| 전체 |
43 (1.4) |
32 (1.4) |
* 수산화알루미늄비결정인산황산염(amorphous aluminum hydroxyphosphate sulfate)
** 갑상선저하증은 다음을 포함한다: 갑상선저하증, 자가면역성 갑상선염
*** 염증성장질환은 다음을 포함한다: 궤양성대장염, 크론씨병
N = 해당군 피험자 수
n = 새로운 의학 상태가 나타난 피험자 수
※ 한 피험자가 둘 이상의 새로운 의학상태를 나타낼 수 있는데, 이 경우 동일한 범주 안에서는 한번으로 집계되고 다른 범주에서는 다시 집계될 수 있음
4) 2006년부터 2008년까지 미국에서 진행된 대규모 후향적 코호트 연구에서 이 백신을 1회 이상 투여 받은 189,629명의 여성을 대상으로 백신 접종 후 14일 및 60일 내에 월경장애(질출혈, 월경과다, 무월경, 월경통 포함), 질염, 가슴통증의 위험 때문에 응급실에 가거나 입원한 경우를 분석하였다. 백신 투여 후 0일에서 14일 및 60일 내의 각 이상사례 위험성을 백신 투여 후 91일에서 180일 동안의 자가 비교 기간과 비교할 때 통계적으로 유의하게 증가하지 않았다(표 5).
| 표5. 추적기간에 따른 생식기능 장애(여성) 발현율 및 상대위험도 |
| 이상사례명* |
1-14일 |
1-60일 |
자가 비교 기간 |
상대위험도 (95% 신뢰구간) |
| n (건수) |
Rate** |
n (건수) |
Rate** |
n (건수) |
Rate** |
접종 후 1-14일 |
접종 후 1-60일 |
| 생식기능 장애(여성) |
|
|
|
|
|
|
|
|
| 월경장애 (질출혈, 월경과다, 무월경, 월경통 포함) |
22 |
1.65 |
121 |
2.12 |
102 |
1.79 |
0.92 (0.58, 1.47) |
1.19 (0.91, 1.55) |
| 질염 (골반내 장기의 염증 성 질환 포함) |
7 |
0.53 |
46 |
0.81 |
41 |
0.72 |
0.73 (0.33, 1.63) |
1.12 (0.74, 1.71) |
| 가슴통증 (nonmalignant breast conditions 포함) |
3 |
0.23 |
14 |
0.25 |
22 |
0.39 |
0.64 (0.19, 2.16) |
0.64 (0.33, 1.24) |
| * Protocol 031 안전성 연구 분석 분류명 및 "Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP)" 코드명 ** 1000명-년당 발현율 |
5) 국내 시판 후 조사결과
(1) 국내에서 6년 동안 3,478명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과
① 이상사례 발현율은 11.82%(411명/3,478명, 734건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 9.34%(325명/3,478명, 615건)로, 주사부위 통증 8.11%(282명/3,478명, 469건), 주사부위 가려움증 0.75%(26명/3,478명, 31건), 주사부위 종창 0.46%(16명/3,478명, 19건), 주사부위 홍반 0.40%(14명/3,478명, 20건), 발열 0.37%(13명/3,478명, 16건), 어지러움 0.20%(7명/3,478명, 9건), 사지통증 0.14%(5명/3,478명, 6건), 구역 0.14%(5명/3,478명, 5건), 주사부위 출혈 0.12%(4명/3,478명, 7건), 상기도감염, 근육통, 두드러기 각 0.09%(3명/3,478명, 3건), 피로 0.06%(2명/3,478명, 4건), 주사부위 열감, 인두염, 구토, 두통, 가려움증 각 0.06%(2명/3,478명, 2건), 졸림 0.03%(1명/3,478명, 3건), 주사부위 경화 0.03%(1명/3,478명, 2건), 주사부위 불편감, 통증, 무력증, 질염, 과민반응 각 0.03%(1명/3,478명, 1건)이었다. 중대한 이상사례 발현율은 0.03%(1명/3,478명, 1건)로, 급성 신우신염 0.03%(1명/3,478명, 1건)이 보고되었다. 이 중 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
② 예상하지 못한 이상사례 발현율은 1.70%(59명/3,478명, 77건)로, 상기도감염 0.29%(10명/3,478명, 10건), 질염 0.20%(7명/3,478명, 7건), 복통 0.14%(5명/3,478명, 5건), 비인두염 0.12%(4명/3,478명, 4건), 인두염, 칸디다성외음질염, 설사, 장염 각 0.09%(3명/3,478명, 3건), 방광염, 소화불량, 가려움증, 여드름, 주사부위 열감, 알레르기비염, 알레르기성 결막염 각 0.06%(2명/3,478명, 2건), 졸림 0.03%(1명/3,478명, 3건), 주사부위 경화 0.03%(1명/3,478명, 2건), 자궁경부염, 급성 신우신염, 비염, 기관지염, 하복부통증, 아토피피부염, 접촉성피부염, 주사부위 불편감, 통증, 가슴통증, 기침, 입인두통증, 월경통, 불규칙월경, 자궁출혈, 질출혈, 타박상, 인대염좌, 빈혈, 경부통증 각 0.03%(1명/3,478명, 1건)로 보고되었다. 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.35%(12명/3,478명, 17건)로, 상기도감염 0.09%(3명/3,478명, 3건), 인두염, 가려움증, 주사부위 열감 0.06%(2명/3,478명, 2건), 졸림 0.03%(1명/3,478명, 3건), 주사부위 경화 0.03%(1명/3,478명, 2건), 질염, 주사부위 불편감, 통증 각 0.03%(1명/3,478명, 1건)이었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 0.03%(1명/3,478명, 1건)로, 급성 신우신염 0.03%(1명/3,478명, 1건)이었다. 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
③ 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 추가로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
● 피부와 부속기관 장애 : 물집발진, 생식기소양증
● 중추 및 말초신경계 장애 : 감각이상, 근육경직, 마비, 운동감소증, 목경직
● 일반적 심혈관 질환 : 일시적 쇼크
● 호흡기계 질환 : 인두염
● 생식기능 장애(여성) : 월경장애, 질출혈, 월경과다, 질염, 무월경, 월경통, 가슴통증
● 전신적 질환 : 말초부종
● 투여부위 장애 : 주사부위덩어리, 주사부위출혈
(2) 국내에서 추가로 4년 동안 661명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과
① 이상사례 발현율은 15.13%(100명/661명, 167건)이었고, 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 9.83%(65명/661명, 116건)이며, 주사부위 통증 6.2%(41명/661명, 57건), 주사부위 반응 1.36%(9명/661명, 10건), 주사부위 가려움증, 어지러움이 각각 0.91%(6명/661명, 6건), 주사부위 홍반 0.45%(3명/661명, 3건), 근육통 0.30%(2명/661명, 3건), 주사부위 열감, 발열, 주사부위 멍, 두통이 각각 0.3%(2명/661명, 2건), 주사부위 불편감, 소화불량이 각각 0.15%(1명/661명, 2건), 피로, 통증, 오한, 주사부위 운동장애, 주사부위 종창, 주사부위 물집, 주사부위 농포, 복통, 설사, 구역, 구토, 사지통증, 전신 가려움증, 가려움증, 두드러기, 콧물, 비충혈, 기침, 젖은기침이 각각 0.15%(1명/661명, 1건)가 보고되었다. 중대한 이상사례 및 중대한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
② 예상하지 못한 이상사례 발현율은 1.51%(10명/661명, 15건)이었고, 콧물, 주사부위 멍이 각각 0.3%(2명/661명, 2건), 비충혈 0.15%(1명/661명, 2건), 위장염, 주사부위 농포, 중이염, 치주염, 주사부위 물집, 젖은기침, 재채기, 입술수포, 샅부위통증이 각각 0.15%(1명/661명, 1건)이 보고되었다. 이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.61%(4명/661명, 7건)이었고, 주사부위 멍 0.3%(2명/661명, 2건), 주사부위의 농포, 주사부위 물집, 콧물, 비충혈, 젖은기침이 각각 0.15%(1명/661명, 1건)이 보고되었다. 중대하고 예상하지 못한 이상사례 및 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응은 확인되지 않았다.
③ 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계를 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
● 근골격계 : 근위약
● 신경계 : 경련
● 전신 및 투여 부위 이상 : 주사부위멍듦, 창백
|
전문/일반
