1) 발프로산에 대한 다른 약물의 영향
(1) 항뇌전증약: 효소유도 효과를 가진 항뇌전증약(페니토인, 페노바르비탈, 카르바마제핀 포함)은 발프로산의 혈중농도를 감소(발프로산 대사체의 농도는 증가)시키므로 병용 투여 시 임상반응과 혈중농도에 따라 용량을 조절해야 한다. 이러한 효소유도 약물과의 병용투여는 간독성 그리고 고암모니아혈증의 위험성을 증가시킬 수 있다. 특히 이 약은 카르바마제핀과 병용 투여 시 카르바마제핀의 독성을 증가시켜서 임상 독성이 보고된 바 있다. 따라서 특히 병용투여 초기에 임상 모니터링이 권장되고 필요시 적절한 시기에 용량을 조절한다.
간효소 발현 정도에 영향을 주는 약물(특히 글루쿠론산전이효소(glucuronosyl transferase)를 상승 시키는 약물(예.리토나비어))은 발프로산의 청소율을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 페니토인, 카바마제핀과 페노바비탈 (또는 프리미돈)은 발프로산의 청소율을 2배 증가시킬 수 있다. 따라서, 단독 요법을 받는 환자는 항뇌전증약 복합요법을 받는 환자에 비해 일반적으로 더 긴 반감기와 높은 혈중농도를 가진다. 반대로 사이토크롬 P450 마이크로좀에 의해 매개되는 산화는 글루쿠로닌화(glucuronidation)와 β-산화에 비해 미미한 이차적 대사과정이므로 사이토크롬 P450 동종효소를 억제하는 약물(예, 항우울제)은 발프로산 청소율에 거의 영향을 미치지 못할 것으로 예상된다. 발프로산 청소율의 이러한 변화 때문에 효소를 유도하는 약물을 투여하거나 중단시 발프로산과 병용약물의 농도에 대한 모니터링을 증가해야 한다.
(2) 3세 미만의 소아는 간독성의 위험성이 있으므로 살리실산 유도체와의 병용 투여를 피해야 한다. (‘1. 경고’, ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’, 및 ‘5. 일반적 주의’항 및 ‘8. 소아에 대한 투여’항 참조) 발프로산과 다른 항뇌전증약의 병용요법은 특히 소아에서 간 손상의 위험을 증가시킨다. (‘1. 경고’, ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘5. 일반적 주의’항 참조)
칸나비디올 임상 시험 결과, 10~25mg/kg 용량의 칸나비디올과 발프로산을 병용 투여한 모든 연령대의 환자 약 20%에서 ALT가 정상 상한치의 3배 이상 증가된 것이 보고되었다. 칸나비디올을 포함한 잠재적인 간독성이 있는 항뇌전증약과 발프로산을 병용 투여하는 경우 적절한 간 모니터링을 실시해야 하며, 간 수치에 유의한 이상이 있는 경우 용량 감소 또는 중단을 고려해야 한다. (‘5. 일반적 주의’항 참조)
(3) 이 약과 항응고제(와파린) 또는 아스피린을 병용투여할 경우 출혈 경향이 증가할 수 있다. 아스피린은 또한 발프로산의 혈장단백 결합을 감소시킬 수 있다. 따라서 정기적으로 혈액응고상을 모니터링하는 것이 바람직하다. 발열 및 통증이 있는 경우, 특히 유아에는 이 약과 아스피린을 병용투여해선 안 된다.
(4) 펠바메이트: 펠바메이트와의 병용은 발프로산의 청소율을 22%에서 50%까지 감소시키며, 결과적으로 발프로산의 혈중농도를 증가시킨다. 따라서 발프로산 제제의 투여상황을 모니터링하여야 한다. 또한, 발프로산도 펠바메이트의 평균청소율을 16% 까지 감소시킬 수 있다.
(5) 카바페넴계 및 모노박탐계 항생제(메로페넴, 베타미프론, 실라스타틴, 파니페넴, 이미페넴(외삽법), 아즈트레오남(외삽법)) 또는 리팜피신을 투여중인 환자: 이 약의 혈중 농도를 저하시켜 뇌전증 발작이 재발할 수 있다. 카바페넴계항생제의 경우, 2일이내 60～100%까지 혈중농도를 감소시킨다. 만약 이러한 항생제들과 이 약의 병용투여 및 투여 중단 시에 임상적 모니터링, 이 약의 혈중농도 검사 및 필요하다면 발프로산의 용량 조절이 권장된다.
(6) 리팜피신: 리팜피신 1일 용량(600mg)을 5일 밤동안 투여한 36시간 후 발프로산 (7mg/kg) 단회 용량을 경구 투여한 시험에서 발프로산 청소율이 40% 증가했다. 리팜피신과 병용투여시 발프로산 용량조절이 필요할 것이다.
(7) 시메티딘, 플루옥세틴 또는 에리스로마이신과 병용 투여할 경우 발프로산 나트륨의 간대사를 감소시켜 발프로산의 혈중농도가 증가할 수 있다.
(8) 프로테아제 억제제: 로피나비르, 리토나비르와 같은 프로테아제 억제제는 병용 투여 시 발프로산의 혈중농도가 감소되었다.
(9) 콜레스티라민: 콜레스티라민과 병용 투여 시 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다.
(10) 메플로퀸: 메플로퀸은 발프로산의 대사를 증가시키며 경련 효과를 가지고 있으므로 병용 투여 시 뇌전증 발작이 일어날 수 있으므로 병용투여하지 않는다.
(11) 제산제: 발프로산 500mg과 일반적으로 투여되는 제산제(알루미늄•마그네슘•시메치콘 복합제, 삼규산마그네슘제와 탄산칼슘제)의 병용투여 시험 시 발프로산 흡수에 대해 아무 영향을 주지 않았다.
(12) 클로르프로마진: 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 정신분열증 환자에게 클로르프로마진 1일 100~300mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도가 15% 증가했다.
(13) 할로페리돌: 발프로산(200mg 1일 2회) 투여중인 정신분열증 환자에게 할로페리돌 1일 6～10mg을 투여한 시험에서 발프로산 trough 혈중농도의 유의적인 변화가 없었다.
(14) 시메티딘과 라니티딘: 시메티딘과 라니티딘은 발프로산의 청소율에 영향을 주지 않았다.
(15)에스트로겐 함유제제
에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다.
제한된 문헌 연구 결과에 따르면, 발프로산과 에스트로겐 함유제제를 동시에 투여받은 몇몇 환자들에게서 발프로산 청소율이 약 20% 증가하여, 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으킨 것으로 나타났다. 개인 간 변동성을 보였으며, 이 약동학적 상호작용으로 약동학-약력학 상호작용을 규정하기에는 자료가 부족하다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.
(16) 메토트렉세이트
일부 증례 보고에서 메토트렉세이트 투여 후 발작이 발생하면서 발프로산의 혈청 농도가 유의하게 감소했다. 처방의는 임상 반응(발작 조절 또는 기분 조절)을 모니터링하고 적절한 경우 발프로산 혈청 농도 모니터링을 고려해야 한다.
2) 다른 약물에 대한 발프로산의 영향
(1) 발프로산은 일부 P450 동종효소, 에폭사이드 수화효소와 글루쿠론산전이효소의 약한 저해제로 알려져 있다.
(2) 이 약은 신경이완제, 바르비탈계 약물, 벤조디아제핀계 약물(디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 등), MAO 억제약물 및 항정신병약, 항우울약의 혈중농도를 상승시켜 그 작용을 증강하므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 필요시 용량을 조절한다.
(3) 페노바르비탈: 이 약은 페노바르비탈의 혈중농도를 증가시키기 때문에(간대사를 억제함) 특히 소아에게서 진정작용이 나타날 수 있다. 또한 페노바르비탈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 따라서 병용 투여시에는 처음 15일 동안 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 만약 진정작용이 나타나면 즉시 페노바르비탈의 용량을 감소시키고 혈중농도를 체크한다. 발프로산은 청소율 감소의 원인이 될 수 있다는 증거가 있다. 이러한 현상은 심한 중추신경계 쇠약을 초래할 수 있다(페노바르비탈 1회 60mg 투여시 반감기 50% 증가, 혈장 청소율 30% 감소). 발프로산과 페노바르비탈의 병용이 바르비탈염 또는 발프로산 혈청치의 현저한 상승 없이 중추신경계 쇠약을 일으킨다는 보고도 있다. 바르비탈염 병용요법을 받고 있는 모든 환자는 신경계 독성에 대해 면밀히 모니터한다. 가능한 한 바르비탈산염 혈중 농도를 측정하여야 하며, 필요시에는 바르비탈산염 용량을 적절하게 감량한다.
(4) 프리미돈: 이 약은 프리미돈의 혈중 농도를 증가시켜 프리미돈의 부작용(예를 들어 진정작용)을 악화시키는데 이러한 작용은 장기간 투여 시에 없어진다. 또한 프리미돈에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중농도가 감소할 수 있다. 특히 병용 투여의 초기에는 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 진정 작용이 나타날 경우 용량을 감소하고 혈중 농도를 모니터링한다.
(5) 페니토인: 발프로산과 페니토인의 병용 투여 시 발작의 악화에 대해 보고되었다.대부분의 연구는 페니토인 총 혈중농도의 감소를 기술하고 있다. 그러나 페니토인 총 혈중농도의 증가도 보고되었다. 페니토인 총 혈중농도는 초기에 감소하고 이후에는 증가한다고도 보고되었다. 유리형 페니토인과 단백결합 페니토인의 혈중 농도비의 증가와 함께 페니토인 총 혈중농도는 감소한다고 보고되었다. 페니토인의 용량은 임상 측면의 요구에 따라 조절되어야 한다. 특히 유리형 페니토인의 증가로 과량 투여에 의한 증상이 나타날 수 있으므로(발프로산은 페니토인 대신 혈장단백과 결합하여 이 약물의 간대사를 감소시킨다.) 환자의 상태를 면밀히 관찰하고 페니토인의 혈중농도를 검사할 때 유리형의 농도도 체크해야 한다. 또한 페니토인에 의한 간 대사 증가로 인하여 발프로산의 혈중 농도가 감소할 수 있다. 따라서 임상적 모니터링, 혈중 검사 및 필요하다면 두 항뇌전증약의 용량을 조절한다.
(6) 아미트립틸린/노르트립틸린: 발프로산(500mg 1일 2회)을 투여중인 15명의 정상 지원자(남자 10명과 여자 5명)에게 아미트립틸린 50mg을 단 회 경구투여시 아미트립틸린의 혈중 청소율이 21% 감소했고 노르트립틸린의 순수 청소율이 34% 감소했다. 아미트립틸린 농도를 증가시킨 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여에 관한 시판 후 보고는 드물다. 발프로산과 아미트립틸린의 병용투여는 독성과 거의 관련이 없다. 아미트립틸린과 발프로산을 병용투여 받는 환자의 경우 아미트립틸린의 혈중농도 모니터링이 고려되어야 하며 발프로산 존재시 아미트립틸린/노르트립틸린의 용량을 낮추는 것이 고려되어야만 한다.
(7) 카바마제핀/카바마제핀-10,11-에폭사이드: 뇌전증 환자에게 발프로산과 카바마제핀을 병용투여시 카바마제핀의 혈청농도는 17% 감소했으나 카바마제핀-10,11-에폭사이드는 45% 증가했다.
(8) 클로나제팜: 결신형 발작력이 있는 환자에게 발프로산과 클로나제팜의 병용투여는 결신 상태를 유발할 수 있다.
(9) 디아제팜: 발프로산은 디아제팜의 혈장 알부민 결합 부위를 치환하고 이의 대사를 저해한다.
건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(1일 1500mg)을 병용투여시 디아제팜(10mg)의 유리 분획이 90%까지 증가했다. 발프로산 존재시 유리 디아제팜의 혈청 청소율과 분포용적이 각각 25%와 20% 감소했다. 발프로산 추가시 디아제팜의 제거 반감기는 변함없이 유지되었다.
(10) 에토석시미드: 발프로산은 에토석시미드의 대사를 저해한다. 건강한 지원자(n=6)에게 발프로산(800~1,600mg/일)과 에토석시미드 단회용량 500mg을 병용 투여 시 에토석시미드 단독투여에 비해 에토석시미드의 제거 반감기가 25% 증가하였고, 총청소율이 15% 감소하였다. 발프로산과 에토석시미드를 투여 받은 환자(특히 다른 항경련약과 함께)는 두 약물의 혈청농도 변화를 모니터링해야 한다.
(11) 쿠에티아핀: 발프로산과 쿠에티아핀의 병용은 호중구감소증/백혈구감소증의 위험을 증가시킬 수 있다.
(12) 올란자핀: 발프로산은 올란자핀의 혈중농도를 감소시킬 수 있다.
(13) 이미프라민 항우울약은 경련 발작을 유발할 수 있으므로 병용투여시 환자의 상태를 면밀히 관찰한 후 항뇌전증약의 용량을 조절할 필요가 있다.
(14) 경련 유발 약물 또는 뇌전증의 역치를 낮추는 약물과의 동시 투여는 신중하게 고려되어야 하며, 위험성의 심각성에따라 권장되지 않을 수 있다. 이러한 약물에는 대부분의 항우울제(이미프라민계 약물, 선택성 세로토닌 재흡수 억제제), 신경이완제(페노치아진 및 뷰티로페논), 메플로퀸, 부프로피온, 트라마돌 등이 있다.
(15) 라모트리진: 10명의 건강한 지원자에 대한 항정상태 시험에서 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 제거 반감기가 26시간에서 70시간으로(165% 증가) 증가했다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진의 용량을 감소시켜야 한다. 발프로산과 라모트리진을 병용투여시 발진, 심각한 피부반응(리엘증후군), 스티븐스-존스 증후군과 독성 표피 괴사의 위험이 증가될 수 있으므로 일반적으로 이 약과 라모트리진의 병용은 권장되지 않는다. 병용 투여가 필요하다면 면밀한 임상 모니터링이 요구된다. 발프로산과 병용투여시 라모트리진 용량에 대한 자세한 사항은 라모트리진 제품설명서를 참조한다.
(16) 루피나미드: 발프로산은 루피나미드의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. 이러한 증가는 발프로산의 농도에 의존한다. 이러한 효과는 어린이에게서 크게 나타나므로 특히 어린이에게서 주의해야만 한다.
(17) 토피라메이트와 아세타졸아미드: 발프로산과 토피라메이트 또는 아세타졸아미드의 병용 투여시 뇌병증을 수반하거나 수반하지 않는 고암모니아혈증이 나타났다. 따라서 두 약물을 병용투여 하는 환자에 대하여 고암모니아혈증 뇌병증의 징후를 주의 깊게 관찰하여야 한다. 치료 초기 및 징후가 나타날 경우에 더욱 면밀한 임상적 및 실험실적 모니터링이 요구된다(‘5. 일반적 주의’ 항참조). 토피라메이트 또는 아세타졸아미드와 발프로산의 병용투여는 이 약들에 대해 내약성이 있는 환자들의 체온저하와 또한 관련이 있다. 체온저하가 보고된 환자들의 혈중 암모니아 수치를 측정해야 한다.
(18) 프로포폴: 발프로산은 프로포폴의 혈중농도를 증가시킬 수 있다. 발프로산과 병용 투여 시 프로포폴의 용량 감소를 고려해야 한다.
(19) 지도부딘: 이 약은 혈중 지도부딘의 농도를 증가시켜 지도부딘의 독성을 증가시킬 수 있다. HIV 혈청반응검사 양성인 6명의 환자에게 발프로산(8시간마다 250mg 또는 500mg)을 투여 후 지도부딘(8시간마다 100mg)의 청소율이 38% 감소했고 지도부딘의 반감기에 대한 영향은 없었다.
(20) 니모디핀: 니모디핀과 병용 투여 시 발프로산에 의한 대사 감소로 인하여 니모디핀의 전신노출은 50%까지 증가할 수 있다.
(21) 코데인과 같은 다른 활성 물질의 대사와 단백결합도 영향 받을 수 있다.
(22) 비타민 K 의존성 인자에 대해 작용하는 항응고제와 병용 투여할 경우 프로트롬빈 농도에 대한 면밀한 조사가 실시되어야 한다.
(23) 이 약은 발프로산으로 대사되므로 발프로산의 과량 투여를 막기 위하여 동일한 대사 과정을 거치는 다른 약물(예: 디발프로산염, 발프로미드)과 병용투여하지 않도록 한다.
(24) 발프로산은 알코올의 중추신경계 억제작용을 증가시킬 수 있다.
(25) 알코올을 포함하여 간독성 가능성이 있는 약물과 병용 시 간 독성이 악화될 수 있다.
(26) 톨부타마이드: in vitro 실험결과, 발프로산을 투여받은 환자로부터 얻은 혈장 시료에 톨부타마이드를 가할 때 톨부타마이드의 비결합형 분획이 20%에서 50%로 증가했다. 이러한 치환의 임상적 연관성은 알려지지 않았다.
(27) 와파린: in vitro 실험에서 발프로산은 와파린의 비결합 분획을 32.6%까지 증가시켰으며 이의 치료적 연관성은 알려지지 않았다. 그러나 항응고제를 투여받은 환자에게 이 약을 시작 시 응고시험을 모니터링해야 한다.
(28) 아세트아미노펜: 3명의 뇌전증 환자에게 병용투여시 발프로산은 아세트아미노펜의 약동학적 파라미터에 대한 영향이 없었다.
(29) 클로자핀: 정신병 환자(n=11)에게 발프로산과 클로자핀의 병용투여시 아무 상호작용이 관찰되지 않았다.
(30) 로라제팜: 정상 남성 지원자(n=9)에게 발프로산(500mg 1일 2회)과 로라제팜(1mg 1일 2회)을 병용투여시 로라제팜의 혈장 청소율이 17% 감소했다.
(31) 리튬: 정상 성인 남자 지원자에게 발프로산(1회 500mg 1일 2회)과 탄산리튬(1회 300mg 1일 3회)을 병용 투여 시 리튬의 항정상태는 영향이 없었다. 리튬과 병용 투여 시 두 약물의 혈중 농도를 정기적으로 모니터링해야 한다. 이 약은 리튬의 혈청 농도에는 영향을 미치지 않는다.
(32) 경구 피임용 스테로이드: 2달간 발프로산(200mg 1일 2회)요법을 받는 6명의 여성에게 에치닐오에스트라디올(50㎍)/레보노르게스트렐(250㎍)을 단회 투여시 어떠한 약동학적 상호작용도 없었다.
(33) 발프로산과 카르니틴 농도를 감소시키는 피복실기를 가지는 약물(예: 세프디토렌피복실, 아데포비르디피복실, 피브메실리남 및 피밤피실린)의 병용 투여는 저카르니틴혈증의 발생을 유발할 수 있다(‘1. 경고’항 참조). 발프로산과 피복실기를 가지는 약물의 병용 투여는 권장되지 않는다. 병용투여가 불가피한 환자는 저카르니틴혈증의 징후 및 증상에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다. |
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